CN111393454A - 米哚妥林的新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化合物合成技术领域,具体说是米哚妥林的新晶型及其制备方法,新晶型包括APTI‑I(米哚妥林的N‑甲基吡咯烷酮(NMP)溶剂合物),APTI‑II,APTI‑III(米哚妥林的N,N‑二甲基甲酰胺(DMF)溶剂合物),APTI‑I和APTI‑III可以用于米哚妥林的放大生产,APTI‑II的制备操作简单,成本低,熔点显著低于文献报道晶型II,为制剂开发提供了新的选择。
Description
技术领域
本发明属于化合物合成技术领域,具体说是米哚妥林的新晶型及其制备方法。
背景技术
米哚妥林(Midostaurin,商品名Rydapt)是FDA2017年4月28日批准的来自诺华制药的一款与化疗疗法联合用于新确诊的FLT3阳性的急性骨髓性白血病(AML)新药。这是第一款与化疗联用治疗急性骨髓性白血病的靶向疗法,也是25年来白血病治疗的首个重大突破。
US8198435报道了米哚妥林的晶型II和无定型晶型;US9150589报道了晶型III,晶型IV;WO2018165071报道了米哚妥林的水合物晶型VI以及多种溶剂合物晶型,其中晶型II存在熔点高的问题,不利于制剂使用,晶型III、IV制备困难,制备过程使用超临界CO2作为溶剂,存在着设备要求高,制备工艺复杂成本高的问题。
发明内容
为了克服现有的米哚妥林的晶型所存在的上述不足,本发明提供三种米哚妥林的新晶型,均经过PXRD、HNMR、DSC、IR检测确认,其中,APTI-I和APTI-III可以用于米哚妥林的放大生产,APTI-II的制备操作简单,成本低,熔点显著低于文献报道晶型II,为制剂开发提供了新的选择。
本发明提供的第一种新晶型APTI-I,其X射线粉末衍射在衍射角2θ为:5.9o±0.2o,7.0o±0.2o,8.5o±0.2o,10.2o±0.2o,11.5o±0.2o,12.3o±0.2o,12.8o±0.2o,13.7o±0.2o,14.8o±0.2o,15.8o±0.2o,117.8o±0.2o,18.3o±0.2o,19.3o±0.2o,20.2o±0.2o的一处或多处特征峰。
经核磁确认新晶型APTI-I为米哚妥林在NMP/水溶剂体系中可以获得米哚妥林的NMP溶剂合物。摩尔比为1:1,PXRD显示此结构和专利公开报道的均不同。
米哚妥林的新晶型APTI-I制备方法:
将Midostaurin固体用3-20体积NMP(N-甲基吡咯烷酮)溶解,在5-50℃下,向体系中滴加3-20体积水至有固体析出;或者把3-20体积水滴入米哚妥林的NMP溶液中至有固体析出,搅拌1-2小时,过滤,得到米哚妥林的NMP溶剂合物(APTI-I)。
本发明提供的新晶型APTI-I及制备方法相对于现有技术取得了以下有益效果:
(1)提供了一种制备米哚妥林的NMP溶剂合物晶型的制备方法;
(2)该方法操作简便,易于放大。
本发明提供的第二种新晶型APTI-II,使用Cu-Kα辐射,其PXRD射线粉末衍射在衍射角2θ为4.6±0.2°、5.9±0.2°、6.9±0.2°、9.2±0.2°、9.7±0.2°、10.9±0.2°、、12.7±0.2°、13.1±0.2°、14.0±0.2°、14.8±0.2°、15.4±0.2°、17.2±0.2°、17.8±0.2°、18.4±0.2°、21.5±0.2°的一处或多处特征峰。
米哚妥林晶型APTI-II制备方法:
方法1:以米哚妥林APTI-I为原料
将Midostaurin的NMP溶剂合物(APTI-I)固体用3-20体积甲醇/水混合溶剂或乙醇/水混合溶剂(体积比是1:0.5-1:2.0)控温0-50℃搅拌1-2小时,过滤,干燥得到MidostaurinAPTI-II。
方法2:以无定型Midostaurin为原料
将Midostaurin的无定型固体用3-20体积乙醇/水混合溶剂(体积比是1:0.5-1:2.0)控温0-50℃搅拌1-2小时,过滤,干燥得到Midostaurin APTI-II。
PXRD显示两种方法得到的结构和专利公开报道的均不同。
本发明新晶型APTI-II及制备方法相对于现有技术取得了以下有益效果:
(1)提供了一种制备Midostaurin新晶型的制备方法;
(2)该方法操作简便,易于放大;
(3)该晶型稳定性好:APTI-II在加速破坏实验45℃ 7天晶型没有变化,高温60℃ 4小时晶型没有变化,25℃,90%RH 高湿条件下48小时晶型没有变化,显示该晶型具有良好的稳定性,为制剂开发提供了新的选择。
本发明提供的第二种新晶型APTI-III,使用Cu-Kα辐射,所述晶型APTI-III的X射线粉末衍射在衍射角2θ为6.6±0.2o,9.3±0.2o,10.9±0.2o,11.4±0.2o,12.1±0.2o,13.2±0.2o,14.2±0.2o,14.6±0.2o,17.0±0.2o,17.7±0.2o,19.1±0.2o的一处或多处特征峰。
经核磁确认结构为Midostaurin和DMF的溶剂合物,摩尔比为1:0.8-1:0.9,PXRD显示此结构和专利公开报道的均不同。
Midostaurin新晶型APTI-III制备方法:
将Midostaurin用2-10体积DMF溶解后,滴入3-20体积乙醇/正庚烷的混合溶剂中(乙醇/正庚烷体积比例是1:0.5-1:2.0),控温0-50℃搅拌1-2小时,过滤,得到Midostaurin的DMF溶剂合物(APTI-III)。此产物经核磁确认结构为Midostaurin和DMF的溶剂合物,摩尔比为1:0.8-1:0.9,PXRD显示此结构和专利公开报道的均不同。
该方法操作简便,易于放大。
一种药物组合物,包含有米哚妥林的新晶型APTI-I、新晶型APTI-II、新晶型APTI-III中的一种或两种或三种。
更优选地,所述药物组合物包含有米哚妥林的新晶型APTI-II。
通过实施上述技术方案,本发明的有益效果如下:
本发明报道了米哚妥林的三种新晶型:APTI-I(米哚妥林的N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶剂合物),APTI-II,APTI-III(米哚妥林的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶剂合物),APTI-I和APTI-III可以用于米哚妥林的放大生产,APTI-II的制备操作简单,成本低,熔点显著低于文献报道晶型II,为制剂开发提供了新的选择。
附图说明
图1为晶型APTI-I的典型实例的PXRD图谱;
图2为晶型APTI-I的DSC图谱;
图3为晶型APTI-I的HNMR图谱;
图4为晶型APTI-I的IR图谱;
图5为晶型APTI-II的典型实例的PXRD图谱;
图6为晶型APTI-II的DSC图谱;
图7为晶型APTI-II的HNMR图谱;
图8为晶型APTI-II的IR图谱;
图9为晶型APTI-III的典型实例的PXRD图谱;
图10为晶型APTI-III的DSC图谱;
图11为晶型APTI-III的HNMR图谱;
图12为晶型APTI-III的IR图谱;
图13为晶型APTI-II的稳定性实验PXRD图谱。
具体实施方式
结合以下具体实施,对本发明作进一步的详细说明,本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下,本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括本发明中,并且以所附的权利要求书保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等,除以下专门提及的内容外,均为本领域的普遍知识和公知常识,本发明没有特别限制内容。
实施例1:制备米哚妥林的晶型APTI-I
取米哚妥林固体1.0g于15~25oC溶解于10ml的NMP中,控温15~25oC向溶液中滴加10ml水,滴毕,15~25oC搅拌2小时,过滤,滤饼干燥至KF<1%,得到米哚妥林NMP溶剂合物APTI-I1.0g。
实施例2:制备米哚妥林的晶型APTI-I
取米哚妥林固体1.0g于15~25oC溶解于5ml的NMP中,控温15~25oC向溶液中滴加10ml水,滴毕,15~25oC搅拌2小时,过滤,滤饼干燥至KF<1%,得到米哚妥林NMP溶剂合物APTI-I1.0g。
实施例3:制备米哚妥林的晶型APTI-II
取米哚妥林APTI-I 1.0g,加入15ml的甲醇/水混合溶剂(v/v=1:1),于15~25oC打浆5小时,过滤,T<40oC干燥至KF<1%得到米哚妥林APTI-II 0.9g。
实施例4:制备米哚妥林的晶型APTI-II
取米哚妥林APTI-I或者无定型固体1.0g,加入15ml的乙醇/水混合溶剂(v/v=1:1),于15~25oC打浆15小时,过滤,T<40oC干燥至KF<1%得到米哚妥林APTI-II 0.9g。
对实施例3和4所得米哚妥林的晶型APTI-II的初步稳定性研究:
取APTI-II的样品进行加速破坏实验,实验条件分别为:45℃保温7天,60℃保温4小时,25℃,90%RH 高湿条件下保持48小时,样品均进行PXRD检测,显示PXRD无明显变化,该晶型具有良好的稳定性。
实施例5:制备米哚妥林的晶型APTI-III
取米哚妥林1.0g,加入DMF 2ml,搅拌溶解后,于15~25oC滴入乙醇/正庚烷混合溶剂10ml (v/v=1:1)中,析出固体,搅拌2小时,过滤,干燥,得到米哚妥林APTI-III 0.7g。
Claims (10)
1.米哚妥林的新晶型APTI-I,其特征在于,其X射线粉末衍射在衍射角2θ为:5.9o±0.2o,7.0o±0.2o,8.5o±0.2o,10.2o±0.2o,11.5o±0.2o,12.3o±0.2o,12.8o±0.2o,13.7o±0.2o,14.8o±0.2o,15.8o±0.2o,117.8o±0.2o,18.3o±0.2o,19.3o±0.2o,20.2o±0.2o的一处或多处特征峰。
2.根据权利要求1所述的米哚妥林的新晶型APTI-I,其特征在于,所述的新晶型APTI-I为米哚妥林在NMP/水溶剂体系中形成的NMP溶剂合物。
3.如权利要求2所述的米哚妥林的新晶型APTI-I的制备方法:将米哚妥林固体用3-20体积NMP溶解,在5-50℃下,向体系中滴加3-20体积水至有固体析出;或者把3-20体积水滴入米哚妥林的NMP溶液中至有固体析出,搅拌1-2小时,过滤,得到米哚妥林的APTI-I型。
4.米哚妥林的新晶型APTI-II,其特征在于,其PXRD射线粉末衍射在衍射角2θ为4.6±0.2°、5.9±0.2°、6.9±0.2°、9.2±0.2°、9.7±0.2°、10.9±0.2°、、12.7±0.2°、13.1±0.2°、14.0±0.2°、14.8±0.2°、15.4±0.2°、17.2±0.2°、17.8±0.2°、18.4±0.2°、21.5±0.2°的一处或多处特征峰。
5.如权利要求4所述的米哚妥林的新晶型APTI-II的制备方法,其特征在于,将米哚妥林的NMP溶剂合物固体用3-20体积甲醇/水混合溶剂或乙醇/水混合溶剂控温0-50℃搅拌1-2小时,过滤,干燥得到米哚妥林新晶型APTI-II。
6.如权利要求4所述的米哚妥林的新晶型APTI-II的制备方法,其特征在于,将米哚妥林的无定型固体用3-20体积乙醇/水混合溶剂控温0-50℃搅拌1-2小时,过滤,干燥得到Midostaurin APTI-II。
7.米哚妥林的新晶型APTI-III,其特征在于,其X射线粉末衍射在衍射角2θ为6.6±0.2o,9.3±0.2o,10.9±0.2o,11.4±0.2o,12.1±0.2o,13.2±0.2o,14.2±0.2o,14.6±0.2o,17.0±0.2o,17.7±0.2o,19.1±0.2o的一处或多处特征峰。
8.根据权利要求1所述的米哚妥林的新晶型APTI-III,其特征在于,所述的新晶型APTI-III为米哚妥林和DMF的溶剂合物。
9.如权利要求8所述的米哚妥林的新晶型APTI-III的制备方法,其特征在于,将米哚妥林用2-10体积DMF溶解后,滴入3-20体积乙醇/正庚烷的混合溶剂中,控温0-50℃搅拌1-2小时,过滤,得到米哚妥林的新晶型APTI-III。
10.一种药物组合物,包含有米哚妥林的新晶型APTI-I、新晶型APTI-II、新晶型APTI-III中的一种或两种或三种。
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