CN112390754B - 一种恩诺沙星盐水合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种恩诺沙星盐水合物及其制备方法和应用，属于药物化学技术领域。该水合物的不对称结构单元是由一个恩诺沙星阳离子、一个苹果酸阴离子及三个水分子组成，空间群为单斜P21/c晶系，晶体学数据为：键长
Figure DDA0002782752630000011
键角α＝90°，β＝98.967(2)°，γ＝90°，Z＝4，V＝2617.45(10)。其是通过将恩诺沙星和苹果酸混合并加入混合溶剂加热搅拌至完全溶解，静置析出白色条状晶体制得。本发明制得的恩诺沙星盐水合物具有准确的晶体结构，结晶度高，操作简单，重现性好，水溶性高；制备方法简单，易于工业化生产。

Description

一种恩诺沙星盐水合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种恩诺沙星盐水合物及其制备方法和应用。
背景技术
恩诺沙星为合成的第三代氟喹诺酮类抗菌药物，具有抗菌谱广、杀菌活性强、体内分布广泛、与其他抗菌药物无交叉耐药性、对多种革兰氏阴性菌和阳性菌均敏感等特点。恩诺沙星由于其低溶解度和高渗透性，被生物药剂学分类系统归为BCS II类药物，此类药物溶解度是限制药物生物利用度的重要因素。
目前，提高药物溶解度的方法有很多，比如制成可溶性粉、微粉化、环糊精包合物、固体分散体、微囊制剂、共晶和成盐等，其中药物成盐是最常用的方法。因此，目前市场上常用的恩诺沙星制剂主要有盐酸恩诺沙星、恩诺沙星可溶性粉、恩诺沙星固体分散体和微囊制剂等。以上恩诺沙星制剂的水溶性较低，影响了其在体内的生物利用度。另外，以上这些制剂的制备过程操作复杂，成本高。因此从产业化生产的角度出发，找到一种操作更简单，成本更低的制备方法尤为重要。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种水溶性高、结晶度高的恩诺沙星盐水合物。
为解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
一种恩诺沙星盐水合物，该水合物的不对称结构单元是由一个恩诺沙星阳离子、一个苹果酸阴离子及三个水分子组成，苹果酸羧酸基团上的质子转移到哌嗪环的氮上形成恩诺沙星阳离子，恩诺沙星阳离子和苹果酸阴离子依靠两个水分子以N+-H…O、O-H…O、O-H…O氢键相连，苹果酸的另一个羧基与另一个水分子形成O-H…O氢键；其空间群为单斜P21/c晶系，晶体学数据为：键长
Figure GDA0003870644570000021
键角α＝90°，β＝98.967(2)°，γ＝90°，Z＝4，V＝2617.45(10)。
其中，所述恩诺沙星盐水合物的X射线粉末衍射图谱在2θ值为9.170±0.2°、10.307±0.2°、11.715±0.2°、16.751±0.2°、18.755±0.2°、21.029±0.2°、23.628±0.2°、25.144±0.2°、28.285±0.2°处具有特征峰。
其中，所述恩诺沙星盐水合物的红外光谱图在3455.1、3431.7、2637.5、2508.1、1709.9、1669.1、1631.1cm-1处有特征吸收峰。
其中，所述恩诺沙星盐水合物的熔点在215.37±2℃。
其中，所述恩诺沙星盐水合物的结构如下式所示：
Figure GDA0003870644570000022
本发明的目的之二在于提供一种如上所述的恩诺沙星盐水合物的制备方法，其包括以下步骤：
S1、将恩诺沙星和苹果酸按0.8～2:1的摩尔比混合后倒入锥形瓶中，向其中加入混合溶剂，40℃～60℃下加热搅拌至完全溶解；
S2、用玻璃塞封口，瓶口放入滤纸以留下间隙，0℃～37℃下静置挥发1～3天后析出白色条状晶体，得所述恩诺沙星盐水合物。
进一步地，所述混合溶剂为水、乙醇和二氯甲烷的混合溶液。
更进一步地，所述水、乙醇和二氯甲烷的混合体积比为1～2:1.6～4:0.6～1.6。
进一步地，当恩诺沙星和苹果酸的使用量低于1g时，混合溶剂的使用量为16-30ml；当恩诺沙星和苹果酸的使用量高于1g时，混合溶剂的使用量为30ml以上。
本发明的目的之三在于提供如上所述的恩诺沙星盐水合物在制备治疗或预防畜禽细菌性疾病和支原体感染疾病的药物中的应用。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
本发明所提供的恩诺沙星盐水合物具有准确的晶体结构且结晶度高，晶型结构稳定，水溶性高、有利于提高生物利用度，操作简单、重现性好，将本发明的恩诺沙星盐水合物应用于制备治疗或预防畜禽细菌性疾病和支原体感染疾病的药物中，能够有效提高药物的生物利用度，治疗效果好。所用的溶剂为水、乙醇和二氯甲烷，廉价易得，采用的方法为室温溶剂挥发法，工艺简单、易于操作，易于工业化生产。
附图说明
图1为本发明所述的恩诺沙星盐水合物晶体结构单元示意图；
图2为本发明所述的恩诺沙星盐水合物晶体结构堆积图；
图3为本发明所述的恩诺沙星盐水合物和恩诺沙星的PXRD衍射对比图；
图4为本发明所述的恩诺沙星盐水合物和恩诺沙星的DSC对比图；
图5为本发明所述的恩诺沙星盐水合物和恩诺沙星的FT-IR对比图；
图6为本发明所述的恩诺沙星盐水合物在高温高湿强光条件下储存10天后的PXRD衍射谱图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细说明。
一种恩诺沙星盐水合物，其结构如下式所示：
Figure GDA0003870644570000041
其制备方法包括以下步骤：
S1、将恩诺沙星和苹果酸按0.8～2:1的摩尔比混合后倒入锥形瓶中，向其中加入混合溶剂，40℃～60℃下加热搅拌至完全溶解；其中，混合溶剂为水、乙醇和二氯甲烷的混合溶液；水、乙醇和二氯甲烷的混合体积比为1～2:1.6～4:0.6～1.6；当恩诺沙星和苹果酸的使用量低于1g时，混合溶剂的使用量为16-30ml；当恩诺沙星和苹果酸的使用量高于1g时，混合溶剂的使用量为30ml以上。
S2、用玻璃塞封口，瓶口放入滤纸以留下间隙，0℃～37℃下静置挥发1～3天后析出白色条状晶体，得所述恩诺沙星盐水合物。
以下实施例中所用的仪器及相关参数如下：晶体结构由Rigaku OxfordDiffraction超新星衍射仪铜靶
Figure GDA0003870644570000042
测定；粉末衍射是由Rigaku-UltimaIV射线粉末衍射仪测定，测试范围为5℃-80℃(
Figure GDA0003870644570000043
V＝40KV,and I＝40A)；红外光谱采用德国布鲁克公司的Vertex 70FT-IR红外光谱仪测定，测试范围为4000cm-1-400cm-1；DSC采用TA Q200测定，温度范围为25℃-280℃，氮气保护，升温速率为20℃/min。
实施例1：
一种恩诺沙星盐水合物的制备方法，其包括以下步骤：
S1、称恩诺沙星(460mg,1.28mmol)和苹果酸(170mg,1.28mmol)混合后，搅拌均匀倒入锥形瓶中，向其中加入5ml水、8ml乙醇和3ml二氯甲烷的混合溶液，50℃加热搅拌至完全溶解。
S2、用玻璃塞封口，瓶口放入滤纸留下空隙，0℃～37℃静置挥发1-3天后析出白色条状晶体，过滤后即得恩诺沙星盐水合物，收率为60％。
对本实施例所制得的恩诺沙星盐水合物进行表征，结果如下：
如图1和图2所示，所得的恩诺沙星盐水合物的不对称结构单元是由一个恩诺沙星阳离子、一个苹果酸阴离子及三个水分子组成，苹果酸羧酸基团上的质子转移到哌嗪环的氮上形成恩诺沙星阳离子，恩诺沙星阳离子和苹果酸阴离子依靠两个水分子以N+-H…O、O-H…O、O-H…O氢键相连，苹果酸的另一个羧基与另一个水分子形成O-H…O氢键。恩诺沙星盐水合物为单斜晶系，空间群为P21/c，其晶体学数据为：键长
Figure GDA0003870644570000051
键角α＝90°，β＝98.967(2)°，γ＝90°，Z＝4，V＝2617.45(10)。
如图3所示，本实施例所制得的恩诺沙星盐水合物(EFC-MA-3H2O)的X射线粉末衍射图谱在2θ值为9.170±0.2°、10.307±0.2°、11.715±0.2°、16.751±0.2°、18.755±0.2°、21.029±0.2°、23.628±0.2°、25.144±0.2°、28.285±0.2°处具有特征峰，与原料药恩诺沙星(EFC)的特征峰7.004±0.2、8.520±0.2、9.549±0.2、12.473±0.2、14.314±0.2、15.776±0.2、17.184±0.2、19.242±0.2、21.462±0.2、23.249±0.2±0.2、25.740±0.2、27.365±0.2对比有明显的差别，说明本发明所制得的化合物生成了新相。
如图4所示，恩诺沙星盐水合物的熔点为215.37±2℃，70℃～110℃的峰为失去结晶水的吸热峰。
如图5所示，恩诺沙星盐水合物的红外光谱图在3455.1、3431.7、2637.5、2508.1、1709.9、1669.1、1631.1cm-1处有特征吸收峰。其中，恩诺沙星羧酸中的羰基C＝O的振动频率为1736.4cm-1；由于形成氢键，恩诺沙星盐水合物的羧基振动频率从1736.4cm-1到1709.9cm-1；此外，3455.1cm-1和3431.6cm-1为H2O分子中O-H键的伸缩振动频率。
实施例2：
一种恩诺沙星盐水合物的制备方法，其包括以下步骤：
S1、称恩诺沙星(690mg,1.92mmol)和苹果酸(170mg,1.28mmol)混合后，搅拌均匀倒入锥形瓶中，向其中加入6ml水、12ml乙醇和4ml二氯甲烷的混合溶液，40℃加热搅拌至完全溶解。
S2、用玻璃塞封口，瓶口放入滤纸留下空隙，0℃～37℃静置挥发1-3天后析出白色条状晶体，过滤后即得恩诺沙星盐水合物，收率为66％。
实施例3：
一种恩诺沙星盐水合物的制备方法，其包括以下步骤：
S1、称恩诺沙星460mg,1.28mmol)和苹果酸(170mg,1.28mmol)混合后，搅拌均匀倒入锥形瓶中，向其中加入4ml水、10ml乙醇和3ml二氯甲烷的混合溶液，60℃加热搅拌至完全溶解。
S2、用玻璃塞封口，瓶口放入滤纸留下空隙，0℃～37℃静置挥发1-3天后析出白色条状晶体，过滤后即得恩诺沙星盐水合物，收率为63％。
实施例4：
一种恩诺沙星盐水合物的制备方法，其包括以下步骤：
S1、称恩诺沙星460mg,1.28mmol)和苹果酸(170mg,1.28mmol)混合后，倒入研钵中搅拌均匀，向其中加入4ml水、10ml乙醇和3ml二氯甲烷的混合溶液，研磨10分钟，重复滴加溶剂及研磨步骤5次。
S2、将充分研磨的样品0℃～37℃静置24小时后析出白色条状晶体，即得恩诺沙星盐水合物，收率为50％。
由实施例3和实施例4对比可知，本发明的加热溶解相对于研磨溶解，能够有效提高恩诺沙星盐水合物的收率。
一、恩诺沙星盐水合物的溶解度测试
取过量的恩诺沙星盐水合物置于5ml试管中，加入2.5ml超纯水，涡旋半分钟后放到25±5℃的恒温振荡器中震荡24h后用0.22um滤膜过滤，适当稀释后用安捷伦1260Infinity II高效液相色谱测试；以原料药恩诺沙星作对照品，对照品和样品分别做三个平行，测定溶解度并取平均值，结果如表1所示。
表1恩诺沙星盐水合物和原料药恩诺沙星的溶解度对比
Figure GDA0003870644570000071
由表1可知，与原料药恩诺沙星相比较，恩诺沙星盐水合物的溶解度增加了115倍，可见通过本发明所制得的恩诺沙星盐水合物大大提升了恩诺沙星的溶解度。
二、恩诺沙星盐水合物的稳定性试验
1、高温试验：按实施例1制备三批供试品，将其置密封洁净容器中，在60℃条件下放置10天，于第0、5、10天取样检测。
2、高湿试验：按实施例1制备三批供试品，将其置密封洁净容器中，在25℃、相对湿度(90±5)％放置10天，于第0、5、10天取样检测。
3、强光照射试验：按实施例1制备三批供试品(置于棕色瓶)，将其置有日光灯的光照箱内，于强度4500±500lx条件下放置10天，于第0、5、10天取样检测。
记录各组实验的实验结果，结果见表2。
表2恩诺沙星盐水合物的稳定性试验结果
Figure GDA0003870644570000081
由表2可知，在高温、高湿或强光条件下储存10天的供试品与储存第0天的供试品相比较，恩诺沙星盐水合物的外观色泽并未发生变化，含量亦无明显变化(含量变化<5％)。
取在高温条件下储存10天后的恩诺沙星盐水合物约3g加入到2.5ml水中，37℃保温搅拌24h过滤，将过滤后得到的晶体样品进行PXRD衍射分析，结果如图6所示。
由图3和图6对比可知，本发明恩诺沙星盐水合物在高温、高湿或强光条件下储存10天后晶型并没有改变，由此可见，本发明所制得恩诺沙星盐水合物的晶型结构较稳定，适合长期储存，水溶性高，将其应用于制备治疗或预防畜禽细菌性疾病和支原体感染疾病的药物中能够有效药物的生物利用度。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。

Claims (7)

1.一种恩诺沙星盐水合物，其特征在于：该水合物的不对称结构单元是由一个恩诺沙星阳离子、一个苹果酸阴离子及三个水分子组成，空间群为单斜P21/c晶系，晶体学数据为：键长a=9.4993(2)Å, b=36.6115(6)Å, c=7.6192(2)Å,键角α=90°，β=98.967(2)°，γ=90°，Z=4，V=2617.45(10)；其X射线粉末衍射图谱在2θ值为9.170±0.2° 、10.307±0.2°、11.715±0.2°、16.751±0.2°、18.755±0.2°、21.029±0.2°、23.628±0.2°、25.144±0.2°、28.285±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的恩诺沙星盐水合物，其特征在于：其红外光谱图在3455.1、3431.7、2637.5、2508.1、1709.9、1669.1、1631.1cm-1处有特征吸收峰。
3.根据权利要求1所述的恩诺沙星盐水合物，其特征在于：所述恩诺沙星盐水合物的熔点在215.37±2℃。
4.一种如权利要求1所述的恩诺沙星盐水合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1、将恩诺沙星和苹果酸按0.8~2:1的摩尔比混合，加入混合溶剂，40℃~60℃下加热搅拌至完全溶解；所述混合溶剂为水、乙醇和二氯甲烷的混合溶液；
S2、0℃~37℃下静置挥发1~3天析出白色条状晶体，得恩诺沙星盐水合物。
5.根据权利要求4所述的恩诺沙星盐水合物的制备方法，其特征在于：所述水、乙醇和二氯甲烷的混合体积比为1~2:1.6~4:0.6~1.6。
6.根据权利要求4所述的恩诺沙星盐水合物的制备方法，其特征在于：当恩诺沙星和苹果酸的使用量低于1g时，混合溶剂的使用量为16-30ml；当恩诺沙星和苹果酸的使用量高于1g时，混合溶剂的使用量为30ml以上。
7.如权利要求1所述的恩诺沙星盐水合物在制备治疗或预防畜禽细菌性疾病和支原体感染疾病的药物中的应用。
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