CN114195662B - 一种高含量依地酸钙钠的合成方法 - Google Patents

一种高含量依地酸钙钠的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种高含量依地酸钙钠的制备方法。本发明所述制备方法通过控制合成过程中原料的添加顺序、原料的用量、反应的温度、合成液的pH值，同时，引入额外的稳定化处理步骤，制得了主成分含量高、杂质低、稳定性好、质量均匀的药用辅料级依地酸钙钠。本发明的制备方法步骤简单、成本低廉，产品质量高，适合于产业上大规模应用。

Description

一种高含量依地酸钙钠的合成方法
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体地，本发明涉及一种高含量依地酸钙钠的合成方法。
背景技术
依地酸钙钠又名乙二胺四乙酸钙二钠水合物，分子式为C10H12CaN2Na2O8·xH2O，分子量为374.27(无水物)，为白色结晶性或颗粒性粉末。依地酸钙钠在临床上主要用于治疗无机铅中毒，对铜、锌、铁、锰、镉、钒等重金属亦有一定的促排作用。现有报道中主要以乙二胺四乙酸二钠/乙二胺四乙酸四钠和碳酸钙或氢氧化钙为原料进行合成，通过溶析结晶的方式得到固体，再经干燥制得成品。比如CN201210398429.1和CN201710877525.7分别采用滴加析晶溶液和加入一种低沸点低分子醇的方式使晶体析出。但是该方法生产的颗粒水分不均匀、稳定性较差。CN201010215861.3提供了一种依地酸钙钠无菌原料药生产工艺，即在无菌条件下进行喷雾干燥得到成品，该方法侧重利用喷雾干燥工序达到药液的除菌目的，由于工艺限制只能加入准确定量的依地酸二钠和碳酸钙，在反应结束后直接进行喷雾干燥，在反应不完全或者发生副反应的情况下会导致成品的主含量下降、杂质增加。
因此，亟需寻找能够制备高品质、高含量、稳定性好的依地酸钙钠的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高含量依地酸钙钠的制备方法，其能够制得含量高、杂质低、稳定性好、质量均匀的药用辅料级依地酸钙钠。
本发明所述依地酸钙钠的制备方法包括以下步骤：
1、取材、配液：选取乙二胺四乙酸(EDTA)、氢氧化钠、钙粉为原料；以去离子水为溶剂，先配制3～15wt％的氢氧化钠溶液；
2、第一步合成：将上述氢氧化钠溶液于50～80℃下保温，向其中缓慢加入乙二胺四乙酸并不断搅拌，乙二胺四乙酸添加量为氢氧化钠摩尔量的1/2.0～1/2.5，调节pH至4.0～4.7，取出总体积3％～10％的合成液备用；
3、第二步合成：向上述溶液中加入钙粉，调节pH至10～12，继续反应一段时间后静置、过滤；
4、反调pH：用步骤2中取出的备用合成液调节最终合成液pH至6.5～8.0；
5、浓缩：将合成液浓缩至20～30°Bé(95～100℃)；
6、溶析结晶：加入醇，搅拌后静置结晶，然后过滤得到晶体；
7、稳定化处理：将步骤6得到的晶体悬浮于二氧六环/水的混合溶剂，搅拌一段时间，然后过滤得到晶体；
8、干燥、研磨：将步骤7得到的晶体充分干燥，研磨并收集成品。
优选的，本发明所述钙粉选自氢氧化钙或氧化钙中的一种或两种。
优选的，步骤1中氢氧化钠溶液的浓度可以为4～10wt％，进一步优选为5～7wt％或者5～6wt％。合适的氢氧化钠浓度有助于步骤2中通过pH值确定乙二胺四乙酸的合适添加量。
优选的，步骤2中保温的温度为55～70℃，优选60～65℃。步骤2中乙二胺四乙酸添加量为氢氧化钠摩尔量的1/2.0～1/2.2，更优选1/2.0～1/2.1，进一步优选1/2.0～1/2.05。步骤2中调节合成液的pH至4.2～4.6，优选4.3-4.5。当pH小于4.0时，说明乙二胺四乙酸与氢氧化钠反应的程度不足；当pH大于4.7时，说明乙二胺四乙酸与氢氧化钠反应的程度过多，可能导致成品中乙二胺四乙酸二钠的含量上升。此外，取出备用的合成液占合成液总体积的4％～8％，优选5％-6％。
优选的，步骤3中调节合成液的pH至10.5～11.5，进一步优选为11～11.5。
优选的，步骤4中调节最终合成液的pH至7～8，进一步优选为7～7.5，更优选为7～7.1。
优选的，步骤5中将合成液浓缩至22～28°Bé(95～100℃)，优选24～26°Bé(95～100℃)。
优选的，步骤6中所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种。所述醇的用量以能够将产品完全析出为准，在一个实施方案中，醇的用量为步骤1去离子水体积的0.5～3倍，优选0.6～2倍，更优选0.8～1倍。
在一个另外的实施方案中，本发明所述制备方法还包括将步骤6的滤液处理以回收醇的步骤。
优选的，步骤7中二氧六环/水的混合溶剂为二氧六环与水的体积比为4～10：1，优选5-8：1，更优选6-7：1的混合溶剂。处理时间为8-48h，优选12-36h。
在一个另外的实施方案中，本发明所述制备方法还包括将步骤7的滤液处理以回收二氧六环的步骤。
优选的，步骤8中干燥的温度以能够去余游离水但不去除结晶水为宜。优选的，干燥的温度为105～120℃，进一步优选110～115℃。
在本发明的另一方面，本发明还提供了根据本发明的方法制备的依地酸钙钠。
本发明的依地酸钙钠成品具有含量高，水分均匀、稳定性好的优点。
优选的，所述依地酸钙钠中，按无水物计算，乙二胺四乙酸钙二钠含量在98％以上，优选在99％以上。水分含量为5～15％，优选为8～13％，更优选为11-12％。
有益效果：
本发明涉及一种高含量依地酸钙钠的制备方法。本发明的方法通过对合成过程中原料添加顺序、原料用量、反应温度、合成液pH值的控制，特别是引入额外的稳定化处理步骤，制得了主成分含量高、杂质低、稳定性好、质量均匀的药用辅料级依地酸钙钠。与未经稳定化处理的依地酸钙钠相比，本发明的依地酸钙钠成品具有显著更高的依地酸钙钠含量、更均一的水分含量，特别是具有显著改善的稳定性。推测是在稳定化处理的过程中，进一步去除了产品中的杂质，同时水合物的晶型趋向于更加稳定、一致的形态。
本发明的制备方法步骤简单、成本低廉，产品质量高，适合于产业上大规模应用。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明的保护范围。
下面实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。
实施例1：
搅拌下将2kg氢氧化钠溶于35kg去离子水中，得到浓度为5.4wt％的氢氧化钠溶液，置于60℃水浴保温；向其中缓慢加入乙二胺四乙酸并不断搅拌，乙二胺四乙酸添加量为7.3kg，调节pH至4.5，取出2L合成液备用。向上述溶液中加入氢氧化钙，调节pH至11，继续反应30min后静置、过滤。用取出的备用合成液调节最终合成液pH至7.1，再次搅拌30min。将合成液浓缩至26°Bé(100℃)，然后加入30L无水乙醇，搅拌后静置结晶。将析出的晶体分散、并悬浮于二氧六环/水(体积比6：1)混合溶剂中，室温下搅拌24h。过滤、110℃下干燥，研磨过80目筛后收集成品，以无水物乙二胺四乙酸钙二钠计算收率约为94％。
实施例2：
搅拌下将2kg氢氧化钠溶于35kg去离子水中，得到浓度为5.4wt％的氢氧化钠溶液，置于60℃水浴保温；向其中缓慢加入乙二胺四乙酸并不断搅拌，乙二胺四乙酸添加量为7.4kg，调节pH至4.3，取出1.9L合成液备用。向上述溶液中加入氢氧化钙，调节pH至11，继续反应30min后静置、过滤。用取出的备用合成液调节最终合成液pH至7.1，再次搅拌30min。将合成液浓缩至26°Bé(100℃)，然后加入30L无水乙醇，搅拌后静置结晶。将析出的晶体分散、并悬浮于二氧六环/水(体积比6：1)混合溶剂中，室温下搅拌24h。过滤、110℃下干燥，研磨过80目筛后收集成品，以无水物乙二胺四乙酸钙二钠计算收率约为95％。
实施例3：
搅拌下将2kg氢氧化钠溶于35kg去离子水中，得到浓度为5.4wt％的氢氧化钠溶液，置于60℃水浴保温；向其中缓慢加入乙二胺四乙酸并不断搅拌，乙二胺四乙酸添加量为7.3kg，调节pH至4.5，取出2L合成液备用。向上述溶液中加入氧化钙，调节pH至11，继续反应30min后静置、过滤。用取出的备用合成液调节最终合成液pH至7.1，再次搅拌30min。将合成液浓缩至26°Bé(100℃)，然后加入30L无水乙醇，搅拌后静置结晶。将析出的晶体分散、并悬浮于二氧六环/水(体积比6：1)混合溶剂中，室温下搅拌24h。过滤、110℃下干燥，研磨过80目筛后收集成品，以无水物乙二胺四乙酸钙二钠计算收率约为93％。
实施例4：
搅拌下将2kg氢氧化钠溶于35kg去离子水中，得到浓度为5.4wt％的氢氧化钠溶液，置于60℃水浴保温；向其中缓慢加入乙二胺四乙酸并不断搅拌，乙二胺四乙酸添加量为7.2kg，调节pH至4.7，取出2.1L合成液备用。向上述溶液中加入氧化钙，调节pH至11，继续反应30min后静置、过滤。用取出的备用合成液调节最终合成液pH至7.1，再次搅拌30min。将合成液浓缩至26°Bé(100℃)，然后加入30L无水乙醇，搅拌后静置结晶。将析出的晶体分散、并悬浮于二氧六环/水(体积比6：1)混合溶剂中，室温下搅拌24h。过滤、110℃下干燥，研磨过80目筛后收集成品，以无水物乙二胺四乙酸钙二钠计算收率约为93％。
对比例1：
搅拌下将2kg氢氧化钠溶于35kg去离子水中，得到浓度为5.4wt％的氢氧化钠溶液，置于60℃水浴保温；向其中缓慢加入乙二胺四乙酸并不断搅拌，乙二胺四乙酸添加量为7.3kg，调节pH至4.5，取出2L合成液备用。向上述溶液中加入氢氧化钙，调节pH至11，继续反应30min后静置、过滤。用取出的备用合成液调节最终合成液pH至7.1，再次搅拌30min。将合成液浓缩至26°Bé(100℃)，然后加入30L无水乙醇，搅拌后静置结晶。过滤、110℃下干燥，研磨过80目筛后收集成品，以乙二胺四乙酸钙二钠计收率约为95％。
将实施例1-4、对比例1各三批次成品采用《中国药典》(2020年版第四部)中依地酸钙钠标准进行检测，特别关注水分、含量(按无水物计算)、依地酸二钠指标，结果如下：
表1：成品指标
Figure BDA0003437654690000061
采用《中国药典》(2020年版)中稳定性实验的方法，将实施例1和对比例1各三批次成品在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的恒温、恒湿容器中避光保存6个月。分别于0、1、2、3、6个月取样测定依地酸钙钠的含量，结果如下表2所示。
表2：加速实验
Figure BDA0003437654690000071
上述结果表明，在依地酸钙钠的制备过程中，采用本发明的方法可以提高依地酸钙钠主成分含量，减少杂质特别是依地酸二钠的含量，能够使得水分均匀，含量检测结果均匀性好。同时，与未经稳定化处理时相比，本发明的方法还可提高成品的稳定性。
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims (18)

1.一种依地酸钙钠的制备方法，其包括以下步骤：
（1）取材、配液：选取乙二胺四乙酸（EDTA）、氢氧化钠、钙粉为原料；以去离子水为溶剂，先配制3~15wt%的氢氧化钠溶液；
（2）第一步合成：将上述氢氧化钠溶液于50~80℃下保温，向其中缓慢加入乙二胺四乙酸并不断搅拌，乙二胺四乙酸添加量为氢氧化钠摩尔量的1/2.0~1/2.5，调节pH至4.0~4.7，取出总体积3%~10%的合成液备用；
（3）第二步合成：向上述溶液中加入钙粉，调节pH至10~12，继续反应一段时间后静置、过滤；
（4）反调pH：用步骤（2）中取出的备用合成液调节最终合成液pH至6.5~8.0；
（5）浓缩：将合成液浓缩至95~100℃下20~30°Bé；
（6）溶析结晶：加入醇，搅拌后静置结晶，然后过滤得到晶体；
（7）稳定化处理：将步骤（6）得到的晶体悬浮于二氧六环/水的混合溶剂，搅拌一段时间，然后过滤得到晶体；
（8）干燥、研磨：将步骤（7）得到的晶体充分干燥，研磨并收集成品；
其中，所述钙粉选自氢氧化钙或氧化钙中的一种或两种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中氢氧化钠溶液的浓度为4~10wt%。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中氢氧化钠溶液的浓度为5~7wt%。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中氢氧化钠溶液的浓度为5~6wt%。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中乙二胺四乙酸添加量为氢氧化钠摩尔量的1/2.0~1/2.2；步骤（2）中调节合成液的pH至4.2~4.6。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中乙二胺四乙酸添加量为氢氧化钠摩尔量的1/2.0~1/2.1；步骤（2）中调节合成液的pH至4.3-4.5。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中乙二胺四乙酸添加量为氢氧化钠摩尔量的1/2.0~1/2.05。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中调节合成液的pH至10.5~11.5；步骤（4）中调节最终合成液的pH至7~8。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中调节合成液的pH至11~11.5；步骤（4）中调节最终合成液的pH至7~7.5。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中调节最终合成液的pH至7~7.1。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（5）中将合成液浓缩至95~100℃下22~28°Bé。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（5）中将合成液浓缩至95~100℃下24~26°Bé。
13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（6）中所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种；醇的用量为步骤1去离子水体积的0.5~3倍。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，醇的用量为步骤（1）去离子水体积的0.6~2倍。
15.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，醇的用量为步骤（1）去离子水体积的0.8~1倍。
16.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（7）中二氧六环/水的混合溶剂为二氧六环与水的体积比为4~10：1的混合溶剂。
17.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（7）中二氧六环/水的混合溶剂为二氧六环与水的体积比为5-8：1的混合溶剂。
18.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（7）中二氧六环/水的混合溶剂为二氧六环与水的体积比为6-7：1的混合溶剂。
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