CN107840804A - 获得二价金属和二羧酸的络合酸式盐的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备具有以下通式的二价金属二羧酸的络合酸式盐的方法：Ме(АсН)2·nH2OМе–二价金属的原子，Ас–二羧酸的阴离子，H–氢，n＝0–8，所述方法通过在水性环境中中和来进行，其特征在于将具有通式MeO的氧化物用作中和化合物，其中Me–二价金属的原子。

Description

获得二价金属和二羧酸的络合酸式盐的方法
技术领域
该技术方案为化学生产领域，更具体地，工业盐(即二价金属和二羧酸的络合盐)生产的领域。
背景技术
在医学、美容学、兽医学以及食品中使用具有通式Me(AcН)2·nH2O，(I)(其中Ме–二价阳离子，Ас–二羧酸的阴离子，Н–氢，n≥0)的二价金属和二羧酸的络合盐。在医学(包括兽医)中，这样的化合物用于提供对于多种病况的预防和治疗而言必需的二价金属阳离子的有效跨膜递送[1]。
目前，已知多种用于制备这样的盐的方法；然而，所有这些方法均具有实验室技术的特点。获得高纯度的这样的络合盐是困难且昂贵的，因为通常在合成期间形成所有种类的化合物–从中性盐(生物学无效)至具有不同组分的络合盐；后者的生物效果未被研究，并且不允许将它们用于食品、制药和兽医工业。
另外，干燥方法使得这样的盐的制备变得更加困难。大部分已知的技术方案不制备具有允许在干燥后转化为无水状态的结构的盐。这可能是由于在合成期间水分子之一在盐结构中变成“配位的”，并随后决定水合度。
二价阳离子(Cd、Ca、Mg、Ni、Zn、Cu、Fe等)与琥珀酸、天冬氨酸和延胡索酸的络合化合物通过相应的酸(熔化的、水溶液或悬浮液形式)或其钠(钾)盐与相应的阳离子的盐(碳酸盐、氯化物、硝酸盐等)、氧化物、氢氧化物和络合化合物(包括水合螯合物(aquachelate))进行合成[2-6]。
已知方案之一[7]提出通过氢化相应的马来酸和延胡索酸的盐来获得琥珀酸的盐；然而，该方法不制备不饱和酸的盐，并且不能够合成络合酸式盐。这样合成的产物为具有AcMe结构的中性盐，其中Ac为琥珀酸阴离子，Me为二价金属。
二羧酸的盐的已知合成方法[8,9]是相当奇特的，并且是在严格条件下进行的：在50-500atm下将醇(例如丁醇)、金属氢氧化物和水的混合物加热至250-400℃[8]，或者在300-450℃下一氧化碳处理乙酸盐和金属碳酸盐混合物[9]。
上述的合成类型制备的络合化合物的混合物不仅M与L的比率不同，而且它们的结构也不同。我们已进行研究证明了该事实：根据合成条件以及阳离子和阴离子的化学性质，Ac:Me比率范围变化很大(1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、2:1、2:3)。具有不同的Ac:Me比率的络合物的稳定常数及其在水中的溶解度有时显著不同；这使得在水性环境中获得均匀组成的化合物更加困难。例如，二价阳离子琥珀酸盐(中性盐MeSuc)的水溶解度显著低于比率Me:Suc<1的络合化合物。另外，例如，对于络合物СaSucn(其中n＝2-5)，其水溶解度取决于n，并且当n～3时达到最大值。延胡索酸盐存在相反的关系：MeFum的溶解度高于比率Me:Fum<1的络合物。
如果为了获得结构为Mе(АсН)2的络合盐，将初始组分(“碱性的”和“酸性的”)以1:2的比率加入至水性环境(如诸如在[7]中所进行)，则除了Mе(АсН)2以外，反应的产物还会包含诸如MеАс和Mе(АсН)3的化合物；例如，以下反应会是这种情况：
由于反应(I)，在目标化合物Mе[Suc]2的结晶期间，存在难溶性中性盐MeSuc的共沉淀(其实际上不被动物代谢)；等量的更可溶的Mе[Suc]3会大部分在溶液中。反应(II)中延胡索酸盐Mе[Fum]2的重组产生的沉淀除了目标化合物外，还含有一些延胡索酸，而部分等量的更可溶的MеFum会在溶液中(MеFum比Н2Fum和Mе[Fum]2更可溶)。这些反应中目标产物和废品的可靠区分是非常耗时且昂贵的，或者是不可能的。
通常，当比率Mе:Ас<1的化合物是反应的目标物时，将“碱性的”组分或其溶液加入至“酸性的”组分的溶液中(如果顺序颠倒，则一定优先形成低溶解度的MeAc络合物(其即使与过量的“酸性的”组分也基本没有相互作用))。然而，即使使用“通常的”方法(在大部分上述情况中提出的，包括[10]中最相似的方法)进行合成，反应区中试剂的浓度和比率也不断变化。这也不利于具有规定比率Me:Ac的单独络合物的制备；反应的产物为络合物的混合物，并且其比率不能可靠地重复。这使得不能够使用这些方法进行目标产物(二价金属和羧酸的络合盐)的工业生产。
另外，已知在水溶液中，具有可变电荷的阳离子总是形成具有作为配体的一个或多个水分子(取决于给定阳离子的配位数)的水合络合物[Mе(H2O)n]2+。如果“碱性的”组分先在水中溶解(悬浮)，由于水分子成键或阳离子水合，这些水合络合物形成。当使用初始组分引入反应的其他方法时，由于内部取代，它们还可由其他配位的化合物形成。
这就是为什么络合盐MеnАсm·xH2O不仅含有与阴离子连接的结晶水，还含有以特定方式位于阳离子周围的稳定的配位水。其中，键的性质由合成的条件(温度、组分加入的速度和顺序、结晶条件、孵育时间和干燥条件等)决定。
为了使目标络合物中的杂质(由于水解、重组或内部取代出现的杂质)含量最小化，提出非水性环境中(例如，在无水乙醇和氯仿中)的合成方法[5,6,11]。这样的方法作为准备性的(preparatory)是可接受的，然而，对于规模生产，有机溶剂的使用使技术(溶剂的再生)复杂化，并且降低了产量(初始组分在有机溶剂中的低溶解度)，从而使得目标产物更加昂贵。此外，基于食品安全要求，在终产物中剩余醇(除了乙醇)和氯仿的存在是不允许的，并且将其从终产物中完全消除相当困难。所有这些使得不能使用这些已知技术用于工业生产。
在RU专利02115657[12]中，作者提出水合螯合物的合成和使用：“包含生物源金属和至少一种有机配体...金属选自...金属组“f”、“d”、“p”，优选Cs、Mg、Ca、In、Se、Te、Fe(II)、Fe(III)、Co(II)、Co(III)、Mn(II)、Cu、Ni、Zn。配体选自氨基酸...羧酸...”。
获得“水合螯合物”的已知方法([12])基本上是金属盐和配体的水溶液的相互作用，“为了调节配体和金属之间的化学计量，小心检查其量...金属与配体的比率设为1:0.5；1:1；1:1.5；1.2...“水合螯合物”形成后，可将部分或全部的水从溶液中移除...直至水合螯合物为干燥粉末的形式...可将水合螯合物脱水以移除所有不稳定水，并且不稳定水复原(reconstituted)”。
上述方法([12])的主要限制为不能得到具有预定比率的金属和配体的单独络合组合物(在上文详细讨论)；所述方法仅能够得到络合物的混合物。
第49-8849号日本专利(1965)及其类似专利[10]记载了如下获得琥珀酸钙络合物Са(Suc)n(其中n＝2-5)：将碳酸钙和琥珀酸以1:2-5(取决于目标络合物中Ca:Suc的比率)的摩尔比率在5x量的水(相对于琥珀酸)中溶解，于室温下孵育24小时，然后过滤。将所得溶液在搅拌下缓慢加热至100℃，并将所有的水缓慢蒸发。蒸发开始后3小时，晶体开始形成；6小时后蒸发完成。
上述方法[10]的限制为：
1.过程的长度：24-小时孵育，然后漫长的、缓慢的蒸发。为了得到129g的产物，<1L的反应物蒸发了6小时；并且未讨论沉淀物的组成和品质。
2.在蒸发期间形成的沉淀物的不均匀组成：蒸发开始时形成的沉淀物含有较不溶的络合物(基于NMR和IR光谱)。例如，在Са(Suc)3络合物的合成期间，其他较不溶的络合物会先结晶，然后沉淀–СаSuc、Са(Suc)2、Са(Suc)4、Са(Suc)5；在Са(Suc)2的合成期间–СаSuc、Са(Suc)4和Са(Suc)5也会结晶和沉淀。
3.在过滤前处理期间，试剂之一可与机械添加剂(mechanical additives)一起被部分移除。因此，即使试剂初始比率的微小改变也会导致产物较不均匀的组成(上文2中所述)。
发明内容
本发明的目的是得到络合盐的合成的更有效的方法的技术方案，所述络合盐的通式为：Me(AcН)2·nH2O，(I)，其中Ме–二价阳离子，Ac–二羧酸的阴离子，H–氢，n≥0。需要合成具有确定组成的络合物，因为具有相同组成但具有不同Me:Ac比率的络合物有不同的物理、化学和生物学性质，并且具有相同组成但不同水合度的络合盐有不同的药物代谢动力学和不同的与其他药物和食物的组分相互作用的能力。
以使得在反应体积中维持反应物的所有组分间的恒定比率(与初始相等)的方式进行合成解决了提出的问题。
为此，在反应即刻前，将溶解在水中的二价金属的氧化物用作“碱性”剂。所述反应在将反应器中整个体积进行混合的方式的搅拌下进行；流速的控制提供流体的湍流运动。
在实践中，为获得比率Mе:Ас＝1:2的盐，将组分不以1:2的化学计量比率加入，而是以МеО:АсН2＝1:2.005-2.10的摩尔比率加入。比率降低至低于2.01导致中性盐的形成；比率增加至高于2.1导致在其结构中具有多于2个二羧酸阴离子的盐的形成。
锌、镁和钙的氧化物最经常用作金属氧化物试剂；琥珀酸、延胡索酸、L-天冬氨酸、L,D-天冬氨酸作为二羧酸试剂。
提出的方法能够制备具有给定组成的二价金属和二羧酸的络合酸式盐，主产物占至少95重量％。产物可在干燥期间完全脱水，或者具有预定量的水。
由本文提出的方法获得的盐自身没有生物学活性；它们的组合使其可能对动物中多种主要代谢过程的活化和调节非常有用。基于提出的发明，当与其他化合物组合时，络合盐的生物学活性变得非常高，并且不可被具有已鉴定生物学活性的其他已知物质替代。具有不能通过其他方法获得的显著的协同效果。
以下实施例中提供的符号的说明：
具体实施方式
实施例1.比较例
于室温(24-25℃)下，将118g的琥珀酸和25g的碳酸钙在600ml水中溶解(盐浓度-17.6重量％)。将溶液倒在滤纸上，于室温下孵育24小时。然后将溶液缓慢(15-20min)加热至100℃，并于该温度下蒸发6小时。
将所得沉淀物干燥至恒重。收率(127.5g)–为理论的100％。
Ca含量(络合滴定)对应于比率Са:Suc＝1:4；这是由于初始组分以该同一比率装入，且将所有水从反应物中移除。然而，基于NMR分析(标记的碳和氢)，结果为络合琥珀酸钙盐的混合物，其中约84％为四琥珀酸钙，并且剩余16％为较少酸的琥珀酸钙(СаSuc、CaSuc2、CaSuc3)以及比率Са:Suc＝1:5和更高的络合钙盐的混合物。
实施例2.酸式琥珀酸镁的合成
2SucH2+MgO+3H2O→Mg(SucH)2·4H2O
将3.7L水装入反应器中，并加热至80-85℃。在搅拌下将琥珀酸(5.4kg，5％化学计量过量)于水中悬浮。在该温度下，可得到3.2-3.4kg的饱和水溶液形式的琥珀酸(浓度41.2-44.5重量％)。
孵育30-40min以稳定混合物，然后在不断搅拌下将925g的氧化镁(95％纯度)分批加入。于80-85℃下继续搅拌直至得到络合盐的溶液–酸式琥珀酸镁(浓度～71重量％)。之后将反应物缓慢(每分钟小于0.5℃)冷却至70-80℃–在该温度下开始由饱和溶液的盐结晶，以及初始组分的用量。
于60-80℃下在厢式干燥器中干燥能够得到脱水盐；在暖空气流(30-40℃)下干燥生成四水合物为终产物。
当用暖空气(低于50℃)干燥时，所得盐为主成分的98.8重量％的四水结晶水合物(络合滴定)。镁含量为7.27重量％(原子吸收光谱法)。
实施例3.酸式琥珀酸钙的合成
将7.7L水加热至90-95℃。搅拌下，将2.04kg琥珀酸(3％化学计量过量)在水中溶解，并将577g氧化钙(96-97％纯度)缓慢加入反应区，各批在前一批已溶解后加入。将所得的盐溶液(浓度为约22重量％)冷却至79-80℃，在该温度下沉淀物开始结晶。之后如实施例2中进行处理。
这能够得到脱水盐(于105-110℃下干燥)和一水合物(在暖空气或30-40℃和15-20mm Hg的真空下干燥)。主化合物(琥珀酸钙)的含量为至少97％(在所述实施例中99.7％-100％)，中性盐(СаSuc·H2O)的含量不高于3重量％(在所述实施例中未发现中性盐)。
实施例4.酸式延胡索酸锌的合成
2FumH2+ZnO→Zn(FumH)20.5H2O+0.5H2O
在搅拌下将299.8 g延胡索酸(1％化学计量过量)于9.62 L水中溶解，并加热至～95℃。将108 g氧化锌缓慢加入延胡索酸的溶液(浓度至少3重量％)中，不断搅拌直至溶液形成。然后将溶液缓慢(0.8-1.0℃)冷却直至开始结晶(84-86℃)。之后，在80℃下进行盐的合成，通过过滤器分离形成的沉淀；延胡索酸阴离子(或锌的阳离子)的浓度通过维持其在反应体积中恒定量进行控制(与实施例2类似)。
真空干燥(45-50℃,15-20 mm Hg)后，得到纯度高达98.5％的盐Zn(FumH)2·0.5H2O。Zn含量–21.16％(X射线荧光分析)。
实施例5.酸式天冬氨酸镁的合成
2AspH2+MgO+3H2O→Mg(AspH)2·4H2O
将8.6L水加热至90-95℃，并加入1.3kg(0.4-0.5％化学计量过量)的天冬氨酸，搅拌并得到天冬氨酸在其饱和溶液(浓度5-7％)中的悬浮液(740-750g)。持续搅拌下将198.5g氧化镁(纯度为至少97-99％)分批加入至上述溶液中。混合后，得到天冬氨酸镁的溶液(浓度16-18重量％)，并将其冷却直至结晶开始(65-70℃)。之后参见实施例2。
干燥(80℃，厢式干燥器)后得到至少99.5重量％纯度的4x水结晶水合物形式的天冬氨酸镁。
实施例6.酸式琥珀酸钙二水合物的合成
2SucH2+СаO+H2O→Са(SucH)2·2H2O
将640L水装入反应器中，并加热至70-75°С。将480kg的100％琥珀酸(摩尔比率AA:CaO＝2.1:1)分批加入，同时继续将反应物加热至80–85°С，直至酸完全溶解。
将氢氧化钙的水悬浮液(其通过在工作(优选上釉的)容器中在385L水中消解(slake)108.5kg氧化钙获得)以小流、缓慢且均匀地加入，同时搅拌。
在搅拌下，将反应物于85–90°С下在反应器中孵育1小时，直至反应完全。
当孵育完成时，关闭加热，并在不断搅拌下，将反应物分两步冷却：首先冷却至65-75°С(自冷却)，然后通过将冷水倒入反应器夹套中冷却至16–18°С。酸式琥珀酸钙以2x水结晶水合物的形式结晶。
结晶完成后，将冷却的悬浮液经数个步骤、以约130-160L的批次过滤。将所有得到的湿沉淀物另外通过离心从溶液分离，直至剩余水为5-7重量％。然后将沉淀物干燥。
在40–50°С下于干燥烘箱中进行湿沉淀物盐的干燥，以获得2x水结晶水合物形式的酸式琥珀酸钙。
由一轮合成得到的干燥产物(酸式琥珀酸钙2x水合物)的总量为485–506kg。
实施例7.延胡索酸锌，酸式一水合物
2FumH2+ZnO→Zn(FumH)2·H2O
将13L水装入反应器中，并在不断加热和搅拌下，将11.9kg延胡索酸悬浮其中。将悬浮液加热至60-65°С，并分批加入氧化锌(这该步骤前即可于单独容器中制备的悬浮液，4.17kg氧化锌和10L水)。然后在搅拌下将反应物孵育2小时(有部分蒸发)，同时继续加热至80–90°С。
孵育完成后，关闭加热，并在搅拌下将反应物冷却至60-65°С。然后将反应物装入结晶罐，并冷却至16–18°С。
将形成的悬浮液分批过滤，将沉淀物挤压出(wringed out)，得到具有不多于30-35％水分重量的18–20kg沉淀物。将湿沉淀物在暖空气流(40–50°С)中干燥。得到14-15kg的干燥产物；主要组分占99.2％(锌含量20.86％)。
实施例8.测试二羧酸阴离子(制备的化合物的组分)在代谢过程中的掺入。
对于这些研究，将化合物如实施例2-7中所述进行合成，但是使用13С-标记的琥珀酸、天冬氨酸和延胡索酸。由呼出的13СО2形式的标记的13С原子确定代谢中的信号掺入。如下进行试验：用吸管将水溶液(等同于其含有1mg酸阴离子的量)向大鼠(8个个体的组，各大鼠重量225-250g)施用：琥珀酸、延胡索酸钠(延胡索酸在水中几乎不溶)、天冬氨酸、Са(SucH)2、Mg(SucH)2·4H2O、Mg(AspH)2·4H2O、Zn(FumH)2·0.5H2O、Zn(FumH)2·H2O。然后将动物快速放置于全密封室中。以与泵入室相同的量对来自室的空气进行取样。分析施用溶液12小时后收集的空气的СО2中的13С含量；忽略基线浓度，因为其未超过0.1％。之后，计算呼出空气中施用的13С的重量％。得到以下结果：琥珀酸–99.4％，延胡索酸钠–97.8％，天冬氨酸–59.4％，Са(SucH)2–49.7％，Mg(SucH)2·4H2O–47.7％，Mg(AspH)2·4H2O–47.4％，Zn(FumH)2·0.5H2O–43.5％，Zn(FumH)2·H2O–41.4％。如结果清楚地显示，所有测试化合物的阴离子均有效地包括在细胞代谢过程中。
文献：
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7.第24954号日本专利cl.16В621,pr.23.02.1962,1964年11月6日公开
8.第1129544号英国专利
9.第13012号日本专利
10.第49-8849号日本专利
11.J.Indian Chem.Soc.,1961,38,No.3,153-4
12.专利RU 02115657,1998年7月20日公开

Claims (4)

1.制备具有以下通式的二价金属二羧酸的络合酸式盐的方法：
Ме(АсН)2·nH2O
Ме–二价金属的原子，
Ас–二羧酸的阴离子，
H–氢，
n＝0–8，
所述方法通过在水性环境中中和来进行，其特征在于将具有通式MeO的氧化物用作中和化合物，其中Me–二价金属的原子。
2.权利要求1的方法，其特征在于二羧酸和二价金属的氧化物在水溶液中的摩尔浓度以2.005–2.1:1的比率提供。
3.权利要求1的方法，其特征在于将属于钙、镁、锌的组群的金属用作二价金属。
4.权利要求1的方法，其特征在于将属于L-天冬氨酸、L,D-天冬氨酸、琥珀酸和延胡索酸的组群的酸用作二羧酸。
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