RU2228183C2 - Средство для трансмембранной доставки катионов двухвалентных металлов, обеспечивающее их включение во внутриклеточный синтез - Google Patents
Средство для трансмембранной доставки катионов двухвалентных металлов, обеспечивающее их включение во внутриклеточный синтез Download PDFInfo
- Publication number
- RU2228183C2 RU2228183C2 RU2002119032/15A RU2002119032A RU2228183C2 RU 2228183 C2 RU2228183 C2 RU 2228183C2 RU 2002119032/15 A RU2002119032/15 A RU 2002119032/15A RU 2002119032 A RU2002119032 A RU 2002119032A RU 2228183 C2 RU2228183 C2 RU 2228183C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ooc
- coo
- cooh
- amino acids
- acid
- Prior art date
Links
Abstract
Изобретение относится к области фармации и касается средств, нормализующих функции обмена веществ, компенсирующих недостаток Mg, Са и Zn в организме, купирующих развитие воспалительных псориазных и остеопорозных проявлений за счет трансмембранной доставки катионов двухвалентных металлов, и включения их во внутриклеточный синтез. Сущность изобретения состоит в том, что предложенное средство представляет собой соединение в виде линейных или лестничных димеров, тримеров или металлополимеров кислот цикла Кребса и/или аминокислот и/или их солей. Технический результат – расширение арсенала средств, обеспечивающих нормализацию обменных процессов, связанных с такими микроэлементами, как Mg, Ca и Zn. 3 з.п. ф-лы, 1 ил., 6 табл.
Description
Изобретение относится к области медицины и касается средств, нормализующих функции обмена веществ, компенсирующих недостаток Mg, Ca и Zn в организме, купирующих развитие неврологических, псориазных и остеопорозных проявлений за счет трансмембранной доставки катионов двухвалентных металлов и включения их во внутриклеточный синтез.
Известно, что катионы двухвалентных металлов играют важную роль в метаболизме. Цинк, медь, марганец несут значительную коферментную функцию. Например, цинк является коферментом более чем для 80 ферментных систем. Кальций служит строительным материалом для костей и зубов, участвует в регуляции ритма сердца, свертываемости крови, сокращении мышц. Магний активизирует основные энзимы, служит проводником нервных импульсов, участвует в метаболизме протеинов и нуклеиновых кислот, помогает транспортировать натрий и калий через клеточные мембраны.
При заболеваниях различной патофизиологической природы будут нарушены те или иные процессы внутриклеточного синтеза, для нормализации которых необходимо поступление соответствующих катионов металлов. В связи с этим поиск средств, обеспечивающих их улучшенную доставку, является актуальной проблемой медицины.
Наиболее распространенными источниками двухвалентных металлов являются их оксиды или соли, как неорганические, например сульфаты, так и органические, например аспарагинаты. Однако большинство из них имеет низкую биодоступность.
В патенте США №3527798 от 08.09.1970 г "Активная цис-форма сукцинатов кальция и способ ее получения" авторами описано соединение, которое изображено в виде структуры:
где n=2-5.
Однако при проведении доклинических испытаний с использованием предложенного сукцината эффект оказался слабым, так как соединение неустойчиво, быстро разлагается, легко теряет цис-присоединенные радикалы сукцината и обращается в биологически неэффективную обычную форму, имеющую структуру:
Кроме того, описанное соединение обладает рядом других недостатков:
- не обеспечивает транспорт микроэлементов во внутриклеточное пространство;
- отсутствует эффект профилактики и лечения псориаза;
- отсутствует эффект профилактики и лечения остеопороза;
- слабо выражено торможение неврологических реакций.
Известно средство коррекции метаболических процессов в клетке, представляющее собой аппликатор из воска с суспендированными металлами переменной валентности в ионизированном состоянии (заявка RU 94009653 А1, опубл. 27.07.1996).
Однако данное средство имеет ограниченную область использования.
Известны хелатные комплексы аминокислот с металлами, которые обеспечивают транспорт минералов в клетку (US 6407138 А, 18.06.2002).
Данные комплексы недостаточно устойчивы.
Наиболее близким является средство для эффективного переноса металлов через клеточные мембраны, представляющее собой аквахелат в виде сложного соединения биогенного металла, в том числе двухвалентного, и одного или нескольких биологически активных лигандов, а также одной или нескольких координационных молекул воды. В качестве таких лигандов могут быть аминокислоты, пептиды, органические кислоты, например фумаровая или янтарная (патент RU 2115657 С1, опубл. 20.07.1998). В основном данное средство предлагается для использования в процессах ферментации, хотя оно и может быть полезно в терапевтических или профилактических целях.
Известное средство не обладает достаточной устойчивостью и высоким трансмембранным потенциалом.
Задачей настоящего изобретения является расширение арсенала средств на основе соединений, представляющих собой высокоэффективные компоненты лекарственных препаратов или биологически активных добавок к пище, действие которых направлено на расширение специфического биологического спектра действия, направленного на купирование развития неврологических, псориазных и остеопорозных патологических нарушений, нарушения сна, депрессии, повышение энергетического статуса организма, и которые также обладают антиоксидантными и адаптогенными свойствами, нормализуют состояние эндокринной системы.
Поставленная задача достигается тем, что вместо аллоцированных в молекулу кислот создаются линейные или лестничные димеры, тримеры и металлополимеры кислот цикла Кребса и/или аминокислот, их производных и солей. Данные соединения могут быть выбраны из группы, включающей: соединения формулы (1)
(R1)n-Me-(R2)m,
где Me - металл из группы двухвалентных металлов Са, Mg и Zn,
R1 и R2 - одинаковые или различные, представляющие собой остаток кислоты из цикла Кребса, аминокислоты или их литиевая, калиевая или натриевая соль, n=1-20, m=1-50;
соединения формулы (2)
(R3)к-Me1-(R1)n-Me2-(R2)m,
где Me1 и Ме2 - металл из группы двухвалентных металлов Са, Mg и Zn,
R1, R2, R3 - одинаковые или различные, представляющие собой остаток кислоты из цикла Кребса, аминокислоты или их литиевой, калиевой или натриевой соли, или остаток R’a R’’в, где R’ и R’’ - одинаковые или различные, представляющие собой остаток кислоты из цикла Кребса или аминокислоты, при а+в=2-20,
к=1-20, n=1-20, m=1-50.
Предлагаемые соли двухвалентных металлов получали гидрированием ангидридов исходных кислот или самих исходных кислот на палладий-углеродных катализаторах, содержащих эти двухвалентные металлы, при давлении 12-35 ати, с осаждением полученного продукта в водно-органическую среду или в органические растворители с последующей отгонкой растворителя. Соединения, содержащие более одного линейного звена кислоты, поликонденсировали на стадии осаждения в растворитель.
Эти соединения обладают частичной или существенной растворимостью в воде, устойчивостью в водных растворах и высоким трансмембранным потенциалом, что позволяет им проникать в цитозоль клетки, обеспечивая внутриклеточный транспорт двухвалентных металлов. Помимо этого, предлагаемые соединения являются производными основных метаболитов организма, активно вступающими в реакции синтеза и энергетического обмена на внутриклеточном уровне. Эти свойства позволяют решить сразу две задачи:
- доставить двухвалентные металлы внутрь клетки,
- обеспечить их участие в специфическом биоорганическом синтезе.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1.
Соединения на основе кислот цикла Кребса и/или их натриевых, калиевых или литиевых солей, обладающие транспортирующими свойствами, корректоры эндокринной и нервной систем, обладающие противопсориазными и противоостеопорозными свойствами, антиоксиданты и адаптогены формулы:
Сукцинаты кислые:
НООС-Н2С-Н2С-СОО-Са-ООС-СН2-СН2-СООН
НООС-Н2С-H2C-COO-Mg-OOC-CH2-CH2-СООН
НООС-Н2С-H2C-COO-Zn-OOC-CH2-CH2-СООН
НООС-Н2С-Н2С-СОО-Са-ООС-СН2-СН2-COONa
КООС-Н2С-H2C-COO-Mg-OOC-CH2-CH2-COOK
LiООС-Н2С-Н2С-СОО-Zn-OOC-CH2-CH2-COONa
Фумараты кислые:
НООС-НС=НС-СОО-Са-ООС-СН=СН-СООН
HOOC-HC=НC-COO-Mg-OOC-CH=CH-COOH
HOOC-HC=HC-COO-Zn-OOC-CH=CH-COOH
NaOOC-HC=HC-COO-Mg-OOC-CH=CH-COOK
LiOOC-HC=HC-COO-Mg-OOC-CH=CH-COOK
HOOC-HC=HC-COO-Zn-OOC-CH=CH-COONa
Цитраты кислые:
HOOC-H2C-СОН(COOH)-H2C-СОО-Са-ООС-СН2-СОН(СООН)
-СН2-COOH
НООС-Н2С-СОН(COOH)-H2C-COO-Mg-OOC-CH2-СОН(СООН)
-СН2-COOH
НООС-Н2С-СОН(COOH)-Н2С-COO-Zn-OOC-CH2-СОН(СООН)
-СН2-COOH
КООС-Н2С-СОН(COOH)-H2C-СОО-Са-ООС-СН2-СОН(СООН)
-CH2-COONa
LiOOC-H2C-COH(COOH)-H2C-COO-Zn-OOC-CH2-СОН(СООН)-СН2
-COOH
Изоцитраты кислые:
НООС-Н2С-СН(СООН)-ОН2С-СОО-Са-ООС-СН2-СН(СООН)-СОН2
-COOH
НООС-Н2С-СН(СООН)-OH2C-COO-Mg-OOC-CH2-СН(СООН)-СОН2
-COOH
НООС-Н2С-СН(СООН)-ОН2С-COO-Zn-OOC-CH2-СН(СООН)-СОН2
-COOH
NaOOC-H2C-CH(COOH)-OH2C-COO-Mg-OOC-CH2-СН(СООН)-СОН2
-COOK
α-кетоглутараты кислые:
НООС-Н2С-H2C-ОС-СОО-Са-ООС-СН2-СН2-СО-COOH
НООС-Н2С-H2C-ОС-COO-Mg-OOC-CH2-СН2-СО-COOH
НООС-Н2С-H2C-ОС-COO-Zn-OOC-CH2-СН2-СО-COOH
LiOOC-H2C-H2C-ОС-СОО-Mg-OOC-CH2-СН2-СО-COONa
НООС-Н2С-H2C-ОС-СОО-Zn-OOC-CH2-СН2-СО-COOK
L-малаты кислые:
НООС-НСОН-Н2С-СОО-Са-ООС-СН2-НСОН-СООН
НООС-НСОН-H2C-COO-Mg-OOC-CH2-НСОН-СООН
НООС-НСОН-H2C-COO-Zn-OOC-CH2-НСОН-СООН
КООС-НСОН-Н2С-СОО-Са-ООС-СН2-НСОН-СООН
NaOOC-HCOH-H2C-COO-Zn-OOC-СН2-НСОН-СООН
Оксалоацетаты кислые:
НООС-СО-H2C-COO-Ca-OOC-CH2-СО-СООН
НООС-СО-Н2С-СОО-Mg-ООС-СН2-СО-СООН
НООС-СО-Н2С-СОО-Zn-OOC-CH2-СО-СООН
НООС-СО-Н2С-СОО-Zn-OOC-CH2-СО-COOLi
Пример 2.
Соединения на основе аминокислот и/или их натриевых, калиевых или литиевых солей, обладающие транспортирующими свойствами, корректоры эндокринной и нервной систем, обладающие противопсориазными и противоостеопорозными свойствами, антиоксиданты и адаптогены. Соединения на основе:
L-аланинов:
СН3-СН(NН2)-СОО-Са-ООС-CH(NH2)-СН3
CH3-CH(NH2)-COO-Mg-OOC-CH(NH2)-СН3
CH3-CH(NH2)-COO-Zn-OOC-CH(NH2)-СН3
L-глицинов:
CH2(NH2)-COO-Ca-OOC-CH2(NH2)
CH2(NH2)-COO-Mg-OOC-CH2(NH2)
CH2(NH2)-COO-Zn-OOC-CH2(NH2)
L-серинов:
HO-CH(NH2)-COO-Ca-OOC-CH(NH2)-OH
HO-CH(NH2)-COO-Mg-OOC-CH(NH2)-OH
HO-CH(NH2)-COO-Zn-OOC-CH(NH2)-OH
KO-CH(NH2)-COO-Ca-OOC-CH(NH2)-OK
LiO-CH(NH2)-COO-Ca-OOC-CH(NH2)-OH
NaO-CH(NH2)-COO-Mg-OOC-CH(NH2)-OH
L-цистеинов:
HS-CH2-CH(NH2)-COO-Ca-OOC-CH(NH2)-CH2-SH
HS-CH2-CH(NH2)-COO-Mg-OOC-CH(NH2)-CH2-SH
HS-CH2-CH(NH2)-COO-Zn-OOC-CH(NH2)-CH2-SH
L-тирозинов:
HO-Ph-CH2-CH(NH2)-OOC-Ca-COO-Ph-CH2-CH(NH2)-OH
HO-Ph-CH2-CH(NH2)-OOC-Mg-COO-Ph-CH2-CH(NH2)-OH
HO-Ph-CH2-CH(NH2)-OOC-Zn-COO-Ph-CH2-CH(NH2)-OH
HO-Ph-CH2-CH(NH2)-OOC-Ca-COO-Ph-CH2-CH(NH2)-ONa
L-аспарагиновой кислоты:
HOOC-CH2-CH(NH2)-COO-Ca-OOC-CH2-CH(NH2)-COOH
HOOC-CH2-CH(NH2)-COO-Mg-OOC-CH2-CH(NH2)-COOH
HOOC-CH2-CH(NH2)-COO-Zn-OOC-CH2-CH(NH2)-COOH
KOOC-CH2-CH(NH2)-COO-Ca-OOC-CH2-CH(NH2)-COOLi
NaOOC-CH2-CH(NH2)-COO-Ca-OOC-CH2-CH(NH2)-COONa
LiOOC-CH2-CH(NH2)-COO-Ca-OOC-CH2-CH(NH2)-COOLi
L-глутаминовой кислоты:
HOOC-CH2-CH2-CH(NH2)-COO-Ca-OOC-CH(NH2)-CH2-CH2-COOH
HOOC-CH2-CH2-CH(NH2)-COO-Mg-OOC-CH(NH2)-CH2-CH2-COOH
HOOC-CH2-CH2-CH(NH2)-COO-Zn-OOC-CH(NH2)-CH2-CH2-COOH
NaOOC-CH2-CH2-CH(NH2)-COO-Ca-OOC-CH(NH2)-CH2-CH2-COOLi
KOOC-CH2-CH2-CH(NH2)-COO-Mg-OOC-CH(NH2)-CH2-CH2-COOH
NaOOC-CH2-CH2-CH(NH2)-COO-Zn-OOC-CH(NH2)-CH2-CH2-COOK
L-лизинов:
CH2(NH2)-CH2-CH2-CH2-CH(NH2)-COO-Ca-OOC-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-
CH2(NH2)
CH2(NH2)-CH2-CH2-CH2-CH(NH2)-COO-Mg-OOC-CH(NH2)-CH2-CH2-
CH2-CH2(NH2)
CH2(NH2)-CH2-CH2-CH2-CH(NH2)-COO-Zn-OOC-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-
CH2(NH2)
Пример 3.
Соединения на основе кислот цикла Кребса и/или аминокислот и/или их натриевых, калиевых или литиевых солей, обладающие транспортирующими свойствами, корректоры эндокринной и нервной систем, обладающие противопсориазными и противоостеопорозными свойствами, антиоксиданты и адаптогены формулы:
НООС-Н2С-H2C-COO-Mg-OOC-CH(NH2)-CH2-CH2-COOH
НООС-СН2-СН(NH2)-COO-Mg-OOC-CH=CH-COOLi
HO-Ph-CH2-СН(NH2)-OOC-Zn-OOC-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-CH2(NH2)
СН3-СН(NH2)-COO-Ca-OOC-CH=CH-COONa
Пример 4.
Соединения на основе кислот цикла Кребса и/или аминокислот и/или их натриевых, калиевых или литиевых солей, обладающие транспортирующими свойствами, корректоры эндокринной и нервной систем, обладающие противопсориазными, противоостеопорозными и противовоспалительными свойствами, антиоксиданты и адаптогены формулы:
СН3-С(О)-O-Ph-COO-Ca-OOC-CH=CH-COONa
СН3-С(О)-O-Ph-COO-Mg-OOC-CH2-CH2-COOH
СН3-С(О)-O-Ph-COO-Zn-OOC-CH(NH2)-СН2-СН2-СООК
Пример 5.
Соединения на основе кислот цикла Кребса и/или их натриевых, калиевых или литиевых солей, обладающие транспортирующими свойствами, корректоры эндокринной и нервной систем, обладающие противопсориазными и противоостеопорозными свойствами, антиоксиданты и адаптогены формулы:
(ЯК)2-Са-(ЯК)2
(ЯK)2-Mg-(ЯK)2
(ЯК)2-Zn-(ЯК)2
(ЯК)18-Са-(ЯК)50
Nа(ЯК)2-Са-(ЯК)25
Li(ЯK)9-Mg-(ЯK)41Li
K(ЯК)12-Zn-(ЯК)29
где ЯК-радикал янтарной кислоты,
(ФК)2-Са-(ФК)4
(ФК)2-Мg-(ФК)4
К(ФК)2-Zn-(ФК)4
(ФK)12-Mg-(ФK)46
(ФК)2-Са-(ФК)4Li
Na (ФК)6-Mg-(ФK)8Nа
где ФК - радикал фумаровой кислоты,
(ЛК)2-Са-(ЛК)2
(ЛК)2-Мg-(ЛК)2
(ЛК)2-Zn-(ЛК)2
(ЛК)12-Са-(ЛК)50
(ЛК)8-Zn-(ЛК)12
Na(ЛK)20-Mg-(AK)29
где ЛК - радикал лимонной кислоты,
(ИЛК)2-Са-(ИЛК)2
(ИЛK)2-Mg-(ИЛK)12
(ИЛК)5-Zn-(ИЛК)22
Na(ИЛК)2-Mg-(ИЛK)22
Li(ИЛК)2-Са-(ИЛК)2Li
K(ИЛК)16-Mg-(ИЛК)50
где ИЛК - радикал изолимонной кислоты,
(КГК)2-Са-(КГК)2
(KГK)2-Mg-(KГK)15
Li(KГK)9-Zn-(KГK)22
Nа(КГК)6-Са-(КГК)8К
где КГК - радикал кетоглутаровой кислоты,
(ЯК)5(МК)2-Са-(МК)3(ЯК)7
(ЯК)5(МК)2-Са-(МК)3(ФК)16(ЯК),
где МК - радикал малоновой кислоты.
Пример 6.
Соединения на основе аминокислот и/или их натриевых, калиевых или литиевых солей, обладающие транспортирующими свойствами, корректоры эндокринной и нервной систем, обладающие противопсориазными и противоостеопорозными свойствами, антиоксиданты и адаптогены формулы:
(Ак)n-Са-(Ак)m
(AK)n-Mg-(Aк)m
(Ак)n-Zn-(Ак)m
где (Ак)n и (Ак)m - фрагменты белков с длиной цепи до 20 и 50 звеньев соответственно.
Пример 7.
Соединения на основе кислот цикла Кребса и/или аминокислот и/или их натриевых, калиевых или литиевых солей, обладающие транспортирующими свойствами, корректоры эндокринной и нервной систем, обладающие противопсориазными и противоостеопорозными свойствами, антиоксиданты и адаптогены формулы:
(ЯК)2(Ак)n-Zn-(Ак)m
(ФК)(Ак)n-Са-(Ак)m(ФК)Nа
Пример 8.
Соединения на основе кислот цикла Кребса и/или аминокислот и/или их натриевых, калиевых или литиевых солей, обладающие транспортирующими свойствами, корректоры эндокринной и нервной систем, обладающие противоостеопорозными, противопсориазными и противовоспалительными свойствами, антиоксиданты и адаптогены формулы:
(Ац)(ФК)12-Мg-(ФК)46(Ац)
(ЯК)2(Ак)n-Zn-(Ак)m(Ац)
К(ЯК)2(Ак)n-Zn-(Ак)m(Ац),
где Ац - радикал ацетилсалицилловой кислоты.
Пример 9.
Соединения на основе кислот цикла Кребса и/или аминокислот и/или их натриевых, калиевых или литиевых солей, обладающие транспортирующими свойствами, корректоры эндокринной и нервной систем, обладающие противопсориазными и противоостеопорозными свойствами, антиоксиданты и адаптогены формулы:
K(ФK)12-Ca-(Aк)7-Mg-(ФK)46
(AK)18-Ca-(Aк)7-Mg-(ЯK)26Na
Li(Aк)18-Zn-(ЛK)7-Mg-(ЯK)22Na
Пример 10.
Соединения на основе кислот цикла Кребса и/или аминокислот и/или их натриевых, калиевых или литиевых солей, обладающие транспортирующими свойствами, корректоры эндокринной и нервной систем, обладающие противопсориазными, противоостеопорозными и противовоспалительными свойствами, антиоксиданты и адаптогены формулы:
(Ац)(Ак)18-Са-(Ак)7-Мg-(ЯК)26Nа
Li(Aк)18-Zn-(ЛK)7-Mg-(ЯK)22(Aц)
где Ац - радикал ацетилсалицилловой кислоты
Пример 11.
Изобретение может быть проиллюстрировано также следующими экспериментальными данными.
Все перечисленные соединения синтезировали в небольших количествах с применением радиоактивных изотопов двухвалентных металлов. Полученные образцы скармливались взрослым животным (нелинейным мышам одного возраста и среднего веса). Животных наблюдали в течение 20 дней, при этом все выделения животных собирались индивидуально и замерялась их суммарная активность. После проведения наблюдений животных забивали и проводили раздельный контроль по тканям и костям на остаточную радиоактивность. Для разных образцов остаточное содержание радиоактивных металлов в тканях составляла 62-83 мас.%. При этом от 70 до 95 мас.% кальция и 25-45 мас.% магния находилось в костной ткани животных, 95-100 мас.% цинка находилось в мягких тканях (таблица 1).
При псориазе изменяется не только клеточный состав и толщина эпидермиса, но и тип коллагеновых волокон. Для хронического псориазного процесса характерны: клеточная инфильтрация, внутри- и внеклеточный отек, 6-10-кратная гипертрофия эпидермиса с деструкцией кератинового слоя и, как следствие, появлением коллагеновых волокон, являющихся интегральным показателем псориаза и характерным явлением для старческого возраста. Для исследования для каждой группы соединений, описанных в примерах 1-10, было предоставлено 14 образцов кожи хвоста крыс разных возрастов:
1) образцы с 1-5 - крысы старые, подвергшиеся в течение месяца обработке солями по примерам;
2) образцы с 6-10 - старые крысы из контрольной группы;
3) образцы 11-14 - молодые крысы из контрольной группы. Все образцы прошли обработку по стандартной методике, включающей этапы щелочной обработки, нейтрализации, экстракции и очистки коллагена. Выделенный коллаген был растворен в 0.5 М уксусной кислоте. Методом дифференциальной сканирующей микрокалориметрии были проведены исследования процесса плавления коллагеновых фибрилл. Измерения проводились на дифференциальном сканирующем микрокалориметре DASM-4A (НПО "Биоприбор") при скорости нагревания 1 град/мин и избыточном давлении 2 атм. Обработка экспериментальных данных проводилась при помощи программы "Origin".
Был определен диапазон температур, в котором происходит плавление коллагена (параметр T1/2 - ширина пика фазового перехода на половине высоты характеризует кооперативность фазового перехода и тесно связан с количеством внутримолекулярных связей в коллагеновых фибриллах). Данные представлены в табл.6.
Весовые характеристики бедренной кости в группе зрелых (6-7 месяцев
Анализ данных, представленных в таблице, позволяет сделать вывод о том, что в группе старых крыс (возраста 15 месяцев) воздействие предложенных солей привело к изменению внутримолекулярного состояния коллагеновых фибрилл в сторону показателей, характерных для коллагена, выделенного из кожи молодых животных.
Эти данные показывают возможность применения данных соединений в качестве противоостеопорозных, противопсориазных средств. Предлагаемые соединения испытывали на крысах при хроническом стрессе и при испытаниях в “открытом поле”. Психомоторное поведение протоколировали и оценивали по шкале Моррисона-Подольского как появление следующих патологических двигательных актов: 1. Клонические судороги, 2. Агрессивное поведение, 3. Тремор, 4. Стереотипные движения, 5. Нарушение координации, 6. Каталепсия-подобную активность, 7. Дискенезии типа "мокрой собаки", 8. Голосовые реакции, 9. Гиперактивность, а также нормальное поведение (сон, исследовательскую активность, груминг, умывание, чесание). Поведение наблюдали в течение 20 мин, за каждую минуту оценивали (+ или -) перечисленные симптомы. В контрольной группе животные проявляли действия 2-5, что характерно для поведения лабораторной крысы в “открытом поле”. В экспериментальной группе животные демонстрировали исследовательскую активность, а в ряде случаев даже груминг, что свидетельствует о высокой адаптогенности предложенных солей.
Таким образом, показано достоверное снижение активности неврологических реакций у крыс.
Противовоспалительные свойства исследовали по снижению общего лейкоцитоза и содержанию С-реактивного белка в крови. Приведена динамика содержания лейкоцитов в периферической крови, взятой в области раны (оттекающая кровь) при развитии локального воспаления (нестерильная рана: разрез, затем зашили):
контроль - розовая линия - ряд 2
опыт (прием соединений по примерам 4, 8 и 10) - ряд 1 - синяя линия.
По оси абсцисс:
1. Контрольный уровень (средние по 6 крысам).
2, 3, 4 развитие воспаления (на 3, 5 и 10 дни).
Видно, что на фоне приема предложенных солей лейкоцитоз меньше и быстро сходит на нет. Без солей нарастание лейкоцитоза наблюдается до более высоких цифр и через 10 дней не возвращается к норме.
Примерно такая же динамика СОЭ (скорости оседания эритроцитов от 4 до 15 мм).
В норме С-реактивный белок просто отсутствует. При развитии локального воспаления в контроле он качественно идентифицируется на вторые сутки и перестает определяться на 6 сутки. В опыте С-реактивный белок определялся качественно к концу первых - началу вторых суток воспаления и переставал определяться на 3-4 сутки.
Полученные данные свидетельствуют о наличии противовоспалительной активности.
Соединения могут использоваться в виде любых приемлемых лекарственных форм, полученных общепринятыми в фармации способами.
Все приведенные соединения (синтезированные без участия радиоактивных материалов) прошли доклиническое тестирование на специфическую активность в соответствии с требованиями GLP и МЗ РФ. Особенно эффективными соединения оказались при остеопорозе, псориазе, у лиц с неврологической патологией и при воспалительных заболеваниях. Подтверждены отсутствие генотоксичности и пищевая безопасность. Побочные эффекты не выявлены.
Claims (4)
1. Средство для трансмембранной доставки катионов двухвалентных металлов, обеспечивающее их включение во внутриклеточный синтез, отличающееся тем, что оно представляет собой соединение в виде линейных или лестничных димеров, тримеров или металлополимеров кислот цикла Кребса, и/или аминокислот, и/или их солей, выбранное из группы, включающей:
соединения формулы (1)
(R1)n–Ме–(R2)m,
где Ме – металл из группы двухвалентных металлов Са, Mg и Zn;
R1 и R2 – одинаковые или различные, представляющие собой остаток кислоты из цикла Кребса, аминокислоты или их литиевая, калиевая или натриевая соль;
n=1-20, m=1-50,
соединения формулы (2)
(R3)к–Ме1–(R1)n–Me2–(R2)m,
где Ме1 и Ме2 – металл из группы двухвалентных металлов Са, Mg и Zn;
R1, R2, R3 – одинаковые или различные, представляющие собой остаток кислоты из цикла Кребса, аминокислоты или их литиевой, калиевой или натриевой соли, или остаток R’a R’’в, где R’ и R’’ – одинаковые или различные, представляющие собой остаток кислоты из цикла Кребса или аминокислоты, при а+в=2-20;
к=1-20, n=1-20, m=1-50.
2. Средство по п.1, отличающееся тем, что его используют при остеопорозе или псориазе.
3. Средство по п.1, отличающееся тем, что его используют в качестве адаптогена.
4. Средство по п.1, отличающееся тем, что его используют при воспалительных процессах.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2002119032/15A RU2228183C2 (ru) | 2002-07-18 | 2002-07-18 | Средство для трансмембранной доставки катионов двухвалентных металлов, обеспечивающее их включение во внутриклеточный синтез |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2002119032/15A RU2228183C2 (ru) | 2002-07-18 | 2002-07-18 | Средство для трансмембранной доставки катионов двухвалентных металлов, обеспечивающее их включение во внутриклеточный синтез |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2002119032A RU2002119032A (ru) | 2004-02-27 |
RU2228183C2 true RU2228183C2 (ru) | 2004-05-10 |
Family
ID=32678682
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2002119032/15A RU2228183C2 (ru) | 2002-07-18 | 2002-07-18 | Средство для трансмембранной доставки катионов двухвалентных металлов, обеспечивающее их включение во внутриклеточный синтез |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2228183C2 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2445956C1 (ru) * | 2010-10-13 | 2012-03-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский научный центр "Восстановительная травматология и ортопедия" имени академика Г.А. Илизарова" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ФГБУ "РНЦ "ВТО" им. акад. Г.А. Илизарова" Минздравсоцразвития России) | Способ получения хелатного аминоацильного комплекса кальция |
RU2638157C1 (ru) * | 2016-09-19 | 2017-12-12 | Евгений Ильич Маевский | Способ получения комплексных кислых солей двухвалентных металлов дикарбоновых кислот |
-
2002
- 2002-07-18 RU RU2002119032/15A patent/RU2228183C2/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Эйхгорн Г. Неорганическая биохимия, т.2, - М., 1978, с.656-661. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2445956C1 (ru) * | 2010-10-13 | 2012-03-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский научный центр "Восстановительная травматология и ортопедия" имени академика Г.А. Илизарова" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ФГБУ "РНЦ "ВТО" им. акад. Г.А. Илизарова" Минздравсоцразвития России) | Способ получения хелатного аминоацильного комплекса кальция |
RU2638157C1 (ru) * | 2016-09-19 | 2017-12-12 | Евгений Ильич Маевский | Способ получения комплексных кислых солей двухвалентных металлов дикарбоновых кислот |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2002119032A (ru) | 2004-02-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4975751B2 (ja) | ミネラル・コラーゲン・キレートおよびその製造方法と使用方法 | |
ES2259379T3 (es) | Inhibidores hidrazino carbociclicos de la amina oxidasas que contienen cobre. | |
JP3902406B2 (ja) | 老化防御効果を示すテトラペプチド、これを基にした薬理学的物質、及びその利用法 | |
JP3862295B2 (ja) | 抗肥満剤 | |
JP5459826B2 (ja) | 皮膚線維芽細胞におけるエラスチン産生促進剤及び血管内皮細胞の増殖促進剤 | |
CN110771741A (zh) | 组合物、制备方法及其在制备关节养护药品、保健品及食品中的应用 | |
JP2007161688A (ja) | 軟骨生成促進剤 | |
RU2228183C2 (ru) | Средство для трансмембранной доставки катионов двухвалентных металлов, обеспечивающее их включение во внутриклеточный синтез | |
Salim et al. | Effect of sources and levels of zinc on the tissue mineral concentration and carcass quality of broilers | |
Krause et al. | Plasma and brain amino acids in Walker 256 carcinosarcoma-bearing rats | |
RU2275924C2 (ru) | Способ получения комплекса биологически активных полипептидов для нормализации функций головного мозга и фармацевтическое средство на его основе | |
CA1330446C (en) | Phenolic thioalkylamides as inhibitors of 5-lipoxygenase | |
JPS6089488A (ja) | 新規アミノ酸誘導体の製法 | |
JP6143218B2 (ja) | 腱および靱帯機能改善剤ならびにこれを含む医薬組成物、食品および飼料 | |
MXPA96005979A (es) | Uso novedoso de peptidos de gluten como estimulantes de absorcion de minerales y como agentes preventivos de hiperlipidemia e hipercolesterolemia | |
JPH08103246A (ja) | ウニ由来カルシウムの製造方法ならびにこの製造方法に よって得られる易吸収性カルシウムを含有する組成物 | |
US20190382336A1 (en) | HYPDH Inhibitors and Methods of Use for the Treatment of Kidney Stones | |
JP2012518641A (ja) | 脂肪腫および脂肪肉腫を治療する方法 | |
US4112085A (en) | Metallic compositions | |
JPH0348625A (ja) | フィチン酸の安定化組成物及びこれを有効成分とする体臭、尿臭除去剤 | |
KR20090065575A (ko) | 항염증 작용을 하는 녹용내 글라이코사민-단백질 추출물 및그 분획물의 추출기법과 이를 이용한 약제 및 음료수 제조방법 | |
RU2723584C1 (ru) | Композиция на основе коллагена из соединительной ткани якутской лошади и глюконата кальция | |
EA008173B1 (ru) | Способ и соединения, стимулирующие процессы заживления и ослабления воспаления | |
RU2235550C2 (ru) | Лекарственное средство бионормализующего действия и способ его получения | |
WO2022092294A1 (ja) | サルコペニア関連疾患等の新規治療および予防 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
QB4A | Licence on use of patent |
Effective date: 20070621 |
|
PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20080205 |
|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20080719 |
|
NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20100310 |
|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110719 |