JPS6089488A - 新規アミノ酸誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なアミノ酸諌導体およびその製法（二関す
る。

本発明の新規化合物は、下記の一般式ｆＩｌｆ二相当す
る。

Ｒ’　−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯＡ’ ｃ県）　ｎ　（Ｉ） ＣＯ−Ｎ　−ｔｃｎ、）ｔ−ＯＰＯ（ＯＨ）　２．１、 ’１−４アルコキシを表わし、 Ｒは水素またはメチルを表わし、 Ｒ′は水素、Ｃｌ−４アルコキシカルボニルまたはＣ１
−４アルコキシもしくはニトロで置換ゐ赤鼻されてもよ
いフェニル−Ｃアルコキシカルボ−３ ニルを表わし、 ｎは１または２であり、そして ｔは２または３である。

上記化合物の塩及び光学活性異性体も本発明の範囲Ｃ二
包含される、 本発明の新規化合物の成るものは有用な薬剤としての性
質を有し、他のものは有用な生理学的または薬剤の性質
を有する化合物の製造（二おける中間体として使用でき
る。

生物学的活性（二関して、本発明の新規化合物の中で著
しく有利なものは下記式のガンマ−Ｌ−グルタミルコラ
ミンホスフェートである。

Ｈ２Ｎ−Ｃ）Ｉ−ＣＯＯＨ 四 鉗２ ｃｏ−ＮＨ−ａｈ−島−０ＰＯ（ＣＩｎ２この化合物は
ＡＧＡＳ″　（生物気圏−発生−適応系統Ａｅｒｏｂｉ
ｏｓｐｂｅｒｉｃａｌ　−Ｇｅｎｅｔｉｃａｌ　−４ｄ
ａｐｔａｔｉ　−ｏｎａｌ−８ｙｓｔｅｍ）　の損傷（
−直接的または間接的（二関係した病理学的変化（二対
して広範な治療及び予防効果を有する。

ＡＧＡＳ　の概念を説明するため（二、この系を構成す
る最も笹要な組織と器官を列挙する。

（ａ）　生体と生物生活圏としての大気との境界を形成
する生物学的界面（皮膚その他の皮膚様構造。

角膜及び結膜１口腔及び咽頭腔、気道並び（二肺）：（
ｂ）　骨格系統並び（二体肢（背骨及び海綿鎖骨２球関
節、滑脱、骨格筋組織）： （ｃｌ　地上（ｔｅｒｒｅｓｔｒｉａｌ　）イオン平衡
の調節（二関係する器官（上皮を通る輸送系統、腸絨及
び腎小管）； （ｄ）　固形食物の分解（−必要な檀生歯（歯床を伴な
い、歯根によって固定されている）； （ｅｌ　地上聴覚、嗅覚及び音形成器官。

本発明によって製造した化合物は上記系統の器官並びζ
二その組織に対して生物学的な好ましい治療作用を発揮
する。

その上、さら（二ＡＧＡＳ系（＝関して本発明の化合物
は次の効果をも発揮する： 放射線保護作用、創傷の癒合の促進作用、全身メンセン
カイマ（ｍｅｎｓｅｎｃｈｙｍａ）活性化作用、粘膜及
び皮膚の感染及び汚染の高まる危険（二対する保護（湿
った粘膜のリゾチーム製造、呼吸管の有毛上皮の発育９
等）、皮膚のウィルス性及び細菌性感染ｆ二対する保護
の向上。

地上生命の著しく高まったストレス作用Ｃ例、気象的及
び激しい日周変化、損傷の高まる危険）に対して、この
化合物は徳性皮質性ステロイド群（二より誘起される末
梢組織の損傷Ｃ例、結合組織骨基質等の換価）を同時（
＝防止することによって適応症候群を安定化する傾向が
ある。

免疫動的平衡の発達（自己及び非自己細胞の認識の向上
）。

本発明の化合物は、一部は直接的（＝、また一部はより
極性のビタミンＡ代謝産物の製造によるビタミンＡ代謝
作用の抑制を通して、その活性を発揮する。この活性は
、腎小管の２５−ヒドロキシコレカルシフェロール−１
−α−ヒトｏキシラーゼ（２５−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｃｈ
ｏｌｅｃａｌｃｉｆｅｒｏｌ　−１−α−ｈｙｄｒｏｘ
ｙｌａｓｅ　）　酵素に対して上皮小体ホルモンが引き
起すものと類似している。上記の事実は本発明の化合物
の広範かつ多様な生化学的、薬理学的及び治療学的活性
ン説明する。

（ａ）　薬理学的及び生化学的効果 ラットの軟骨、並び（二鶏胚子の水晶体や肝及び肺組織
中へのラベルした硫酸塩の混入を促進する作用；ラット
の軟骨中へのラベルしたリンの混入を促進する作用：コ
ンドロイチン６’ｔ（Ｒの合成を促進する作用：′創傷
の癒合を有利（＝する作用（ラットや犬にコルチソンを
投与して誘起した創傷癒合の低下に対しても効果がある
）：肥満細胞の顆粒減少を増大させる作用：ラット及び
鶏の実験的ビタミン不足または過多症の場合のビタミン
Ａ強化作用：ラットのストレス潰瘍の軽減作用、リゾチ
ーム製造を増大させる作用；痕跡性元素（ケイ素。

銅、亜鉛、マンガン、フッ素）の交替に影響する作用：
上皮生成を促進する作用：アルカリ性リンる作用：投与
量一応答曲線の非常に平坦な走行及び高い投与量での前
兆徴候の変化；ゴルジ体を活性化する作用：杯状細胞の
生成を促進する作用：血清ビタミンＡの濃度を増大させ
る作用。

ｆｂ）　臨床治療（二おける使用 乾性角結膜炎；ショーグレン症候群；乾性鼻喉頭咽頭炎
：臭痴症；慢性気管支炎；シノプロンキティス（ｓｙｎ
ｏｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ　）　：すい臓線維症；小児期
のフ二一モパシイ−（ｐｈｅｕｍｏｐａｔｈｙ　）傾向
：歯周症；ウィルス性及び細菌性の感染に対する皮膚及
び粘膜の累因増大：コルチソン拮抗作用：粘膜の手術創
傷及び損傷；大腸びらん；掻痒症群；味覚及び嗅覚障害
。

（ａ）　薬理学的及び生化学的効果 一過性血糖低下作用；リン醒塩尿を減少させ、血清リン
酸塩量な増大させる作用；放射線保霞作用：不活性動物
での迷路試験で標的到達を促進する作用；実験的なフッ
累沈看症及びカドミウム中毒を軽減する作用；実験的な
エジプト豆中毒症を軽減する作用；腎の環式アデノシン
−リン酸排出を増大させる作用；肝チロシン了ミノトラ
ンスフェラーゼの酵素活性を増大させる作用。

ｆｂｌ　臨床治療（＝おける使用 あまり重くない照射傷害；白斑；筋無力症；稍神冒揚効
果；退行老化状態及び記憶機能をよくする作用；ケロイ
ド素因；強直形成を椎症−減損（二由来する運動器官の
病気：硬化基底（ｓｃｌｅｒｏｔｉｃｆｕｎｄｕｓ）；
　Ｗ４でんぷん症；斑状硬皮症；線維のう飽性乳腺症。

本発明の化合ｅＩｌ二よる治療の継続期間は広い範囲内
で異なる。化学的（二純粋な活性物質を５μ２の経口投
与量で１日Ｃ二３回服用させたところ、患者のある者は
２週間後にもう症状がなくなり（例、乾件鼻喉頭咽頭炎
）、別のある病気の治療（二は工ないし２ケ月を必要と
しＣ例、歯周症、ショーグレン症候群）、さら（＝別の
病気の場合には３ないし６ケ月の治療期間が必要である
Ｃ例、強直形成を椎症）。

本発明の化合物は人畜の治療（二使用するための化粧ま
たは薬品組成物に転換することができる。

この組成物は、活性成分として本発明の化合物だけを含
有していてもよぐ、また他の生物学的活性物質をいっし
ょに含有していてもよい。本発明の活性架剤は体重ＩＫ
ｇ＋二つき５０ないし５００ナノグラムの投与量で１日
３回服用させるのが好ましｐ）− １錠は、生物学的Ｃ二不活性な担体（例、ラクトース、
スターチ）及び通常の助剤物質Ｃ例、ポリピ・ニルピロ
リドン、ゼラチン、タルク、ステアリン酸マグネシウム
、超微粉シリカ等の造粒剤及び滑剤）と混和した状態で
本発明の活性成分を２ないし２０μ２、好ましくは約１
０μ２含有する。

この非常（１低い投与量を考えると、錠剤中（＝この活
性物質を均一に分散させるため（二、溶液状の活　′性
成分を造粒前の錠剤塊と混和し、混線機を使用して均質
な混合物を調製するのが好ましい。必要な有効投与適量
が非常（１低いため（二、数兆個の錠剤を製造する場合
でも、本発明の活性成分を大きな実験室的規模の装置く
二よって満足しうる価格で製造することができる。この
活性成分は安定なので、錠剤は長期間保存できる。デポ
−錠剤またはスパンスールド（ｓｐａｎｓｕｌｅｄ　）
カプセルの場合の活性成分含有漏：は１０ないし３０μ
ｉである。

任意（−生物学的（二不活性な水溶性希釈剤と混和した
状態でパウダーアンプル中に本発明の活性成分を含有し
ている注射用製剤は、１アンプル当り５ないし１０μｔ
の活性成分を含徊しているのが好ましい。非経口的通用
は筋肉注射、皮下注射または静脈内注射によるのがよい
。所定線度の本発明の活性成分は組織や管壁を刺激しな
いので、点滴の形態でも適用できる。

生薬は、この目的（−使用できるカカオ・バク−または
合成能ロウ（例、イムノ・ウゼン・マス。

ＧＦＲ）を使用して２ないし２０μｍ、好ましくは約１
０μ２の活性成分含有量で調製できる。

通常の親水性または疎水性状こう基材（例、コレステロ
ール、パラフィン、グリセリン、ラノリン、亜麻仁油１
等）で調製した皮膚病用または化粧用の軟こうは、活性
成分含有量が０．１ないし］、０μｆ／ｌでよい。

エーロゾル製剤は活性成分を０．１ないし１．０μｆ／
ｌ濃度で含有しているのがよい。舌下錠は活性成分含有
量が１錠当り約１ｏｐｔで、分解時間は０５ないし１時
間である。

持続効果を有する高分子量のポリマーも調製でき、たと
えば活性成分含量が１ないし５μｍ／１の懸濁液の形態
とすることができる。同様に、このポリマーまたは本発
明の化合物の塩と高分子量有機塩基１例、プロタミン、
ヒストン）との混合物から持続効果を有する注射用製剤
を調製できる。

この組成物は１アンプル当り１０ないし２０μｍの量の
活性成分を含有している。

皮膚病用及び化粧用パウダーは活性成分含有量が０．１
ないし１μ２／２でよく、通常の担体（例、クルジ）を
含有している。

眼科用に適用される点眼液並び０涙と混和性もしくは不
混和性の軟こうは活性成分含量が０．１ないし１．０μ
グ／Ｖである。

小児科用に対しては最も好ましい投与適量は、体重ＩＫ
４につき活性成分０．３μ２の割合である。

殺菌組成物はいずれも滅菌１１′−１過（＝よって調製
するのが好ましい。

本発明の化合物を含有する上記製剤の併用剤は目的とす
る予防、治療または化粧効果を増大し、強化し、または
改良する。主として次の併用補充成分が使用されよう。

ビタミンＡ、ビタミンＣ。

ビタミンＥ、ビタミンに、痕跡性元素、コルチソンとそ
の誘導体、プロゲステロン、甲状腺ホルモン、ラジウム
類似及び免疫抑制作用の生成物、精神薬剤（特に精神安
定剤及びチモレブティックス。

ｔｈｙｍｏｌｅｐｔｉｃｓ　）　、有機ケイ素化合物、
老人学的製剤、経口抗糖尿病剤、消炎剤、抗ヒスタミン
剤等。併用製剤中の各成分のｉｔは一般（＝これを単独
で使用するときの通常の治療適量と大体同じである。

本発明の化合物は、さらに治療及び栄養プレミックスの
添加剤としても使用できる。このような組成物Ｃ二使用
すると、この化合物は体重増加量を増大させ、また請求
量を低下させ及び ／またはビタミンＡの吸収と代謝を向上させる。

この化合物は痕跡性元素の吸収をよくし、またその血液
水準を高める。飼料添加剤として使用する場合、これは
体Ｎ　Ｉ　Ｋｒ当り１００ないし３００ナノグラム、好
ましくは約２００ナノグラムの日毎経口曾で動物（二服
用させることができる。これは、動物飼料と混合した場
合、一般に飼料Ｉ　Ｋｙ当り１ないし２μＶの濃度（す
なわち、工ないし２ｍｙ／トンまたは０．００１ないし
０．００２ｐｐｍ）を二相光する。必要な練度が非常Ｃ
二低いことを考慮して、本発明の化合物はビタミンプレ
ミックスとか他の有用な飼料添加剤を含有するマイクロ
カプセルとか舐 か（二混和することもでき、また飲用水または〜める塩
の添加剤として投与することもできる。本発明の化合物
はまた人の治療Ｃ二適用するのと同様な　′形態で獣医
学用（二使用することもできる（上皮形成、創傷癒合、
骨折等）。

一般式（１）の化合物の共通の構造上の特徴は、α−置
換ジカルボン酸部位を含有し、そのω−カルボキシル基
が、アルキル側鎖の中に他の置換基に加えてω位置の強
酸性基を含有している第÷級または第二級アミン基にア
ミド結合を介して結合していることである。

Ｒ′−ＮＨ−ｃＨ−ｃｏＡｔ 〔式中、Ａ’、Ｒ，Ｒ’、ｎおよびｔは上記と同義であ
る〕 の化合物をリン酸またはそのｄ導体と反応させ、所望な
ら得られた生成物のα−アミノ基上および／またはα−
カルボキシ上の保饅基を離脱し、そして要すれば得られ
た化合物を塩にかえたり塩から遊離したりすることから
なる方法Ｃ二より製造できる。

本発明を以下の実施例によってさら（二詳しく説明する
。ただし、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１ カルボベンジルオキシ−γ−（α−ベンジル）−Ｌ−グ
ルタミルーコラミンをグルタミン酸γ−アミドの調製に
一般（二適用できる方法Ｃ二よって調製する（Ａｃｔａ
　Ｃｈｉｍ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、Ｈｕｎｇ、６４　。

２８５／１９７０）。得られた物質４．１４Ｆを５０ｍ
Ａの無水ピリジンにとかし、９１のジフェニルホスホリ
ルクロリドを加える。この混合物を０℃に１２時間保持
し、その後８０ｍ１ｌのクロロホルムで希釈する２析出
した物質をｆ別し、雇塩酸。

次いで水で洗浄し、最後の固体水酸化カリウムの入った
デシケータ−で乾燥する。得られた物質を臭化水素の３
，３Ｍ氷酢酸溶液１５　ｒｒｄｌ　にとかす。この溶液
を１５分間放筒口た後、３５℃で真空蒸発する。残渣を
固体水酸化カリウム上で乾燥する。

乾いた物質を３０ｍ１ＪのＩＮ水酸化す）　ＩＪウム溶
液にとかし、室温で１時間放置した後、酢酸でｐＨ４（
＝酸性化し、副生成物（フェノールとベンジンアルコー
ル）を除去するために３　Ｘ　３０　ｍｌｌのエーテル
で抽出する。水性相をＤｏｗｅｘ　５０イオン交換体（
Ｈ＋プサイル）の入ったカラムに通し、カラムを水で俗
離する。溶出液を真空蒸発し、残渣をアセトンと水の２
：１混合物から再結晶する。０．８２のγ−Ｌ−グルク
ミルーコラミンホスフエートが得られる。

医１勇ヱ ４、６８　ｍｌＪ　（５０ミリモル）のオキシ塩化リン
を冷却及び攪拌下で１．８ｍｄの水に滴下添加する（Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ、Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ　６　、７６
　／　１９５８　）。

この混合物を攪拌し、］、９Ｆ（１０ミリモル）のγ−
Ｌ−グルタミルコラミンを少しづつ添加する。

混合物を６０℃で２時間Ｊλ拌し、その後放冷する。

この混合物を攪拌して０．７２　ｍｌｊの水を滴下添加
し、室温（二２時間放置した後、１０−の９６％６％エ
フノル０７７Ｌｌのエテールを滴下添加する。反応混合
物を４℃で１晩放置し、５ｍｌの９６％エタノールを加
える、析出した物質をｒ別し、エクノ゛−ルとエーテル
で洗浄し、水性エタノールから再結晶させる。１．７５
５’のγ−Ｌ−グルクミルーコラミンポスフエートが得
られる。

特許出願人　キノインΦジョージセル・ニーシュ・ヴエ
ジエーセテイ・テルメーケクｅ ジャーラ・エルチー 代理人　弁理士松井政広（他２名） 第１頁の続き 優先権主張　６１９７岬３月２６日［相］ハンガリー（
ＨＵ）［相］Ｃ＠発　明　者　アールバード・フル力　
ハンガリー国。

３ ｏ発　明　者　フエレンツ・シエベシ　ハンガリー国。

ユテイエーン　７２ ｏ発　明　者　ヨーラン・へルチェル　ハンガＩＪ　ｌ
：ｉ。

３５／アー ＠発明者　エルジエーベト・ベン　バンカ’Ｊ　−国。

デイフイ　１７ Ｉ−１５５８ １０７４ブダペスト、チェンジエリ・ウッツア１１０３
ブダペスト、ジエルジエリ・ウララフ１０ｇ４ブダペス
ト、マールトン・ウッツア１１２２ブダペスト、セーカ
ーチュ・ウッツア手続補正書 昭和５９年７月１６日 特許庁長官志賀　学　殿 １、事件の表示 昭和５９年特　許　願第１２６５５１号２、発明の名称
　新規アミノ酸誘導体の製法３　補正をする者 事件との関係　特許出願人 一セティ・テルメーケク・ジャーラ・エルチー４、代理
人 ６　補正により増加する発明の数なし ７、補正の対象 １、特許請求の範囲を次のように訂正する。

「１．一般式ＣＩ） 仄 〔式中Ａ′はヒドロキシ、Ｃｌ−４アルコキシまたはメ
トキシもしくはニトロで置換されてもよいフェニル−Ｃ
１−４アルコキシを表わし、 Ｒは水素またはメチルを表わし、 Ｒ′は水素、Ｃ１−４アルコキシカルボニルまたは一４
アルコキシもしくはニトロで置換されても小いフェニル
−Ｃ１−３アルコキシカルボニルを表わし、　・ ｎは１または２であり、そして ｔは２または３である〕 ゛ヒ金物またはその塩を製造する方法であって、一般式
（ｍ） 〔式中、Ａ’、Ｒ，Ｒ’、ｎおよびｔは上記と同義であ
る〕 の化合物をリン酸またはその誘導体と反応させ、所望か
ら得られた生成物のα−アミノ基上および／またはα−
カルボキシ上の保護基を離脱し、そして要すれば得られ
た化合物を塩にかえたり塩から遊離したりすることから
なる方法。」２、明細書の発明の詳細な説明の欄を次の
ように訂正する。

明細書第４頁の化学式を次のように訂正する。

「

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 】、一般式ｆＩＩ Ｒ′−団−ＣＨ−ＣＯＡ’ （ＣＩ（りｎｍ ＣＯＮ　（ＣＨｚ）　（０ＰＯ（ＣＨ）　２〔式中Ａ′
   はヒドロキシ９．Ｃｌ−４アルコキシまたはメトキシも
   しくはニトロで置換されてもよいフェニル−０１−４ア
   ルコキシを表ワシ、 Ｒは水素またはメチルを表わし、 Ｒ’は水素、Ｃ１−４アルコキシカルボニルまタハＣ１
   −４アルコキシもしくはニトロで置換されてもヨレフェ
   ニル−Ｃ１−３アルコキシカルボニルヲ表わし、 ｎは１または２であり、そして Ｌは２または３である〕 の化合物またはその塩を製造する方法であって、一般式
   （２） ％式％ ［［］ 〔式中、Ａ’、Ｒ，Ｒ’、ｎおよびｔは上記と同義であ
   る〕 の化合物をリン酸またはその誘導体と反応させ、所望か
   ら得られた生成物のα−アミノ基上および／またはα−
   カルボキシ上の保護基を離脱し、そして要すれば得られ
   た化合物を塩にかえたり塩から遊離したりすることから
   なる方法。