Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych aminokwasów o wzorze ogólnym 1, w którym B1 oznacza grupe o wzorze —SO2OH, —OSOzOH, —OPOi(OH)a lub -^S-^S—R3, w któryni R3 oznacza reszte otrzymana po odla¬ czeniu grupy B1 z ogólnego wzoru 1, a R oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R1 oznacza grupe alkanoilowa o 1—4 ato¬ mach wegla lub benzoilowa, R2 oznacza atom wo¬ doru, grupe karboksylowa, alkoksykarbonylowa o 1—4 atomach wegla albo kambonyloamidowa, n oznacza liczibe 1, 2 lub 3, m oznacza liczbe 1, t oznacza liczbe 1 lub 2 lub ich soli albo optycznie czynnych amtypod.Czesc tych zwiazków ma wartosciowe wlasciwo¬ sci farmakologiczne, inne ze zwiazków o wzorze ogólnym 1 stanowia substancje posrednie do wy¬ twarzania srodków o wartosciowych wlasciwos¬ ciach biologicznych lub farmakologicznych. Wszyst¬ kie te zwiazki sa nowe. Zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku (acylopochodne) posiada¬ ja takie same wlasciwosci jak szczególnie korzy¬ stny zwiazek ze wzgledu na jego dzialanie biolo¬ giczne to jest Y-L-Glutamylotauryna. Wykazuje ona szerokie spektrum dzialania leczniczego i profilak¬ tycznego w zmianach chorobowych spowodowa¬ nych bezposrednio lub posrednio uszkodzeniami „AGAS" (aerobiosferyczny genetyczny uklad adap¬ tacyjny).W celu wyjasnienia hasla „AGAS" ponizej wy¬ liczono wazniejsze tkanki i narzady tworzace u- klad „AGAS": wszysitkie biologiczne powierzchnie graniczne stykajace sie z powietrzem atmosferycz¬ nym jako biosfera (skórna i tworzace skóry, ro¬ gówka i spojówki, wnetrze jamy ustnej i gardzie¬ li, drogi oddechowe i pluca), szkielet i konczyny (kosci rurkowe i gabczaste, przeguby kuliste, mem- branyrynowialne, miesnie szkieletowe), narzady biorace udzial w gospodarce jonami (transepiitelicz- ny uklad transportu: kosmki jelitowe i kanaliki nerkowe), uzebienie do rozdrabniana pokarmów (mocowane w zejbodolach korzeniami), narzady slu¬ chu, wechu i glosu.Zwiazki wytworzone sposobem wediuig wynalaz¬ ku wywieraja wiec na wyliczone narzady ewentu¬ alnie tkanki ukladu „AGAS" korzystne dzialanie biologiczne, ewentualnie terapeutyczne.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku oddzialuja dalej na nastepujace funkcje zwiazane z ukladem „AGAS" ochrona przeciwpro- mienna, dzialanie aktywizujace ogólnie mezenchy- me, ochrona przed stale narastajacym niebezpie¬ czenstwem infekcji i zabrudzenia skóry i sluzów¬ ki (wytwarzanie lizozymerów wilgotnej sluzówki, as aktywizacja nablonka blyszczacego w drogach od¬ dechowych itd.), wzmocnienie ochrony przeciw in¬ fekcjom wirusowym i grzybicom.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku dzialaja przeciwko stale i w wysokim stopniu 30 narastajacym stresom zycia na ladzie (mp. wply- 10 15 eo 1081813 108181 4 wy meteorologiczne, duze rózmice temperatur mie¬ dzy noca i dniem, zwiekszone niebezpieczenstwo skaleczen), poniewaz stabilizuje zespól adaptacyjny i równoczesnie óeBrania przed uszkodzeniami tkan¬ ki glucocorticoidae (np. uszkodzeniami tkanki lacz- 5 nej, uszkodzeniami podstawowej substancji kost¬ nej itd.). Rozwój homoestazy immunologicznej (wzniozone mozfliwosci okreslenia w ciele które ko¬ mórki sa wlasciwe, a które nie).Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku wywieraja czesciowo bezposrednio, czesciowo przez odchyilenie witaminy A wplyw na metabo¬ lizm przez wytwarzanie z witaminy A metabolitów o silnie podamym charakterze. Dzialanie to jest porównywacie z dzialaniem parathormonu na en¬ zym 2^-nydroksy-cholekalcyferolOHl-a-hydroksylazy kanalików nerlkowych. To wyjasnienie czyni zro¬ zumialym szerokie farmakologiczne, biochemiczne i terapeutyczne dzialanie zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku.Kierunki tego dzialania sa nastepujace: Dzialanie charakteru witaminy A: dzialanie far¬ makologiczne i biochemiczne — znaczone siarcza¬ ny wbudowywuja sie w zwiekszonym rozmiarze do chrzastek szczurów, ewentualnie soczewki ocznej i tkanki watroby i jezyka embrionów kurzych, znaczony radioaktywnie fosfor wbudowywuje sie w zwiekszonej skali w chrzastki szczurów, wyste¬ puje wzmozone dzialanie syntezy siarczanów chon- droityny, korzystne dzialanie na leczenie ran ewen¬ tualnie na pogorszone leczenie ran przez doswiad¬ czalne podawanie kortyzonu u psów i szczurów, wzmozenie dzialania witaminy A w hipo- i hiper- witaminozach wywolanych doswiadczalnie u szczu¬ rów i psów, dzialanie hamujace stres wywolany choroba wrzodowa, dzialanie ulatwiajace degranu- lacje nastocytów, dzialanie wzmagajace wytwarza¬ nie lizozymiu, dzialanie na gospodarke pierwiastka¬ mi Sladowymi (krzem, cynk, miedz, mangan, fluor), dzialania wzmagajace tworzenie nablonka, wzma¬ gajace aktywnosc fosfatazy zasadowej, na wywo¬ lane lokalnie dzialaniem witaminy A granulowa¬ nie, powodowanie bardzo plaskiego przebiegu krzy¬ wej dawika-dzdalanie, ewentualnie zmiana przepi¬ su przy duzych dawkach, dzialanie aktywizujace ma aparat Colgie^go, korzystne dzialanie na bu¬ dowe komórek kielichowatych, dzialanie wzmac¬ niajace stezenie witaminy A; dzialanie kliniczno- -terapeutyczne — keratocunJunctivds sioca, syn- chrom Sjórgen'a, rhino-laryngo-pharyingitis, sioca, ozaena, chroniczne bronchitis, sinobronchitds, mu- coviscidose, konstytucjonalne choroby jezyka u ma¬ lych dzieci, paradentoza, sklonnosc do zakazen siko¬ ry i sluzówki wirusami i grzybami, antagonistycz- ne dzialanie do kortyzonu, korzystne dzialanie na przebieg leczenia ran pooperacyjnych i sluzówki erosio colld, schorzenia rodzaju pruritius, obnize¬ nie wrazliwosci ruchowej i smakowej.Dzialanie bez charakteru witaminy A: dzialanie farmakologiczne i biochemiczne — dzialanie na poziom cukru we krwi w sensie przejsciowego ob¬ nizania, dzialania wzmagajace fosfiaturie, dzialanie obnizajace poziom fosforu w osoczu krwi, dziala¬ nie ochronne przed promieniowaniem, dzialanie skracajace czas osiagniecia celu w badaniach la¬ biryntowych ze zwierzetami, dzialanie zmniejsza¬ jace w wywolanych doswiadczalnie zatruciach fluo¬ rem i kadmem, dzialanie wzmagajace cykliczne opróznianie nerek z fosforanu adenozyny, dziala¬ nie wzmagajace aktywnosc Y^lutamylotranspepty- dazy (CGPT), dzialanie wzmacniajace aktywnosc tyrozynoaminotransferazy enzymów watroby, dzia¬ lanie lecznicze — slabe uszkodzenia popromienio- we, Virti'lgo, hipotonia miesni, dzialanie psycho- energetyzujace, korzystne dzialanie w stanach o- zdrowieniowych i gerontologicznych oraz na funk¬ cje mnestyczne, sklonnosci cheloidalne, Spondylosis ankylopoetica, choroby narzadów ruchu polegajace na oslabieniu zasilania, Fundus sklerotyczny, Amy- loidoza, Morphea, nastopathia fibrocystologiczna.Przy podawaniu zwiazku wytworzonego sposo¬ bem wedlug wynalazku czas traktowania jest nie¬ zwykle zróznicowany. Liczne choroby (np. Phino- -laryngonpharyngitis sioca) staja sie bezobjawowe juz po dwóch tygodniach doustnego podawania 3 razy dziennie po 5 \ig do symptomatycznej popra¬ wy w innych chorobach (np. paradentoza, syn- chrom Shorgen^) potrzeba jest do dwóch miesie¬ cy, a przy jeszcze innych chorobach (np. Spondy¬ losis aekyrlopoetica) leczenie musi trwac od trzech do szesciu miesiecy.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych aminokwasów o wzorze ogól¬ nym 1 ich soli i izomerów optycznie czynnych, przy czym znaczenie podstawników podano po¬ przednio, polegajacy na tym, ze grupe a-aminowa zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym R, R2, n, t i m maja wyzej podane znaczenie a B2 oznacza grupe o wzorze -hSOjOH, —OSO^OH, -hOPO(OH)i lub —S—S—R4, w którym R4 oznacza reszte otrzy¬ mana po odlaczeniu grupy B2 z ogólnego wzoru 2, acyluje sie albo benzoiluje i ewentualnie otrzyma¬ ny zwiazek przeksztalca sie w sól lub z soli wy¬ dziela wolny zwiazek i/lub powyzsze zwiazki wy¬ twarza sie w postaci optycznie czynnej przez sto¬ sowanie optycznie czynnych reagentów lub podda¬ nie otrzymanego racemicznego produktu rozdzia¬ lowi.Sposobem wedlug wynalazku korzystnie poddaje sie reakcji acetyllowania albo benzoilowania y-Lt- -glutamylotauryne.Sposobem wedlug wynalazku sole wytwarza sie na drodze reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 1 z wodorotlenkiem albo z weglanem metalu alkalicz¬ nego lub metalu ziem alkalicznych albo z orga¬ niczna zasada.Ze zwnazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku mozna wytwarzac w prosty sposób do¬ wolne preparaty farmaceutyczne, ochronne, kosme¬ tyczne ewentualnie weterynaryjne.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna stosowac równiez jako dodatek do mie¬ szanek zywieniowych i leczniczych. Oddzialujac czesciowo na przyrost wagi, czesciowo zmniejszaja zapotrzebowanie na witamine A, ewentualnie po¬ prawiaja jej przemiane. Dalej zwiazki te popra¬ wiaja przyswajanie pierwiastków sladowych — ich poziom we krwi podnosi sie. Przy stosowaniu tych zwiazków jako dodatku do paszy dla zwierzat do¬ zowanie doustne wynosi korzystnie 200 na&ofra*- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 108181 6 mów na kilogram i dzien. Stezenie w mieszankach paszowych odpowiada w przyblizeniu zawartosci -2 mikrograinówflalogram, ewentualnie 1—2 mg/ /tone paiszy, czyli stezeniu 0,001—0,002 ppm. Z u- wagi na tak bardzo male stezenie stosowanie tych zwiazków Jako dodatków paszowych jest szczegól¬ nie oplacalne ekonomicznie.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku korzystnie dodaje sie do mieszanek witamino¬ wych lub stosuje w mikrokapsulkach, które za¬ wieraja prócz tego inne potrzebne dodatki paszo¬ we. Zwiazki moga prócz tego byc stosowane w wo¬ dzie pitnej, soli lizawkowej luib niekiedy równiez jako aerozol.W leczeniu weterynaryjnym zwiazki wytwarza¬ ne sposobem wedlug wynalazku maja takie same zakresy zastosowan jak w medycynie np. przy uszkodzeniu skóry (ciecia), leczeniu ran, zlamaniach kosci itp.Wspólna wlasnoscia stroitoturaitoia wszystkich zwiazków o ogólnym wzorze 1 jeót to, ze zawiera¬ ja kwas dwukarfodksyilowy podstawiony w pozycji a, lub równiez ten podstawnik podstawiony w in¬ nych miejscach, poprzez fetory zawieraja grupe cD-karaboksylawa z wiazaniem za pomoca amidu kwasowego do pierwszorzedowej lub drugorzedo- wej alMloaminy, która oprócz najróznorodniej- szych podstawników zawiera w swoim bocznym lancuchu alkdilowym w pozycji co grupe o silnie kwasnym charakterze.Nastepujace przyklady ilustruja wynailazek.Przyklad I. 25,4 mg (0,1 mmola) y-L-gjLuta- mylotauryny rozpuszcza sie w 100 1 2n roztworu wodorotlenku sodu. Roztwór chlodzi sie do tempe¬ ratury 0°C i nastepnie dodaje w odstepach pie¬ ciominutowych trzema porcjami lacznie 36 1 bez¬ wodnika octowego i 180 1 4n roztworu wodorotlen¬ ku sodu, przy czym miesza sie intensywnie. Alka¬ liczny roztwór rozciencza sie woda do 2 ml i na¬ stepnie odstawia na 12 godzin w temperaturze pokojowej.W celu oddalenia jonów wprowadza sie go do kolumny 1X10 cm wypelnionej przez Dowex 50X2 i eluuje woda. Wychwytuje sie 50 ml eluatu i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem w tempe¬ raturze 35°C. Otrzymany produkt stanowi N-acety- lo-Y-L-glutamylotauryna. Rozpuszcza sie ja w wo¬ dzie i oczyszcza elekroforeza bibulowa. Ruchli¬ wosc wzgdedna wobec kwasu cysternowego wynosi 1,22. Rf (n^butanol-pirydyna-dodowaty kwas octo- wy^woda 15 :10 : 3 :12) — 0,25.Przyklad II. 25,4 mg (0,1 mmola) yL^u- tamylotauryny benzyluje sie za pomoca 13 1 chlor¬ ku benzoilu, przy czym postepuje sie wedlug przy¬ kladu I, zgodnie z przepisem na acetylowamie. 5 Po oddaleniu jonów sodu na kolumnie z (Do- wex'em i odparowaniu eluatu otrzymuje sie N-ben- zoilo-Y-L-glutamyilotauryne, która oczyszcza sie elektroforeza bibulowa przy wartosci pH 3. Ruch¬ liwosc wzgledem kwasu cysteinowego wynosi 1,06. io Rf (n^buitanol-pirydynaHlodowaty kwas octowy-wo- wa 15 : 10 : 3 : 12) = 0,47. 15 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ami¬ nokwasów o ogólnym wzorze 1, w którym B1 ozna- 20 cza grupe o wzorze —SO*OH, —OSOaOH, —OPO- -i(OH)2 lub —&—&R*, w którym R3 oznacza resz¬ te otrzymana po odlaczeniu grupy B1 z ogólnego wzoru 1, a R oznacza atom wodoru lub grupe al¬ kilowa o 1—4 atomach wegla, R1 oznacza grupe 25 alkanoiUowa o 1—4 atomach wegla lub benzoilo- wa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe karboksy¬ lowa, alkoksykarbonylowa o 1—4 atomach wegla albo karbonyloamdJdowa, n oznacza Mczbe 1, 2 lub 3, m oznacza liczbe 1, t oznacza liczbe 1 lub 2 lub 30 ich soli albo optycznie czynnych antypod, znamien¬ ny tym, ze grupe a^aminowa zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym R, R2, n, t i m maja wyzej podane znaczenie, a B2 oznacza grupe o wzorze —SOjOH, —OSO*OH, —OPO(OH2) lub -^S-^S—R4, 35 w którym R4 oznacza reszte otrzymana po odla¬ czeniu grupy B2 z ogólnego wzoru 2, acyluje sie albo benzoiluje i ewentualnie otrzymany zwiazek przeksztalca sie w sól lub z soli wydziela wolny zwiazek i/lub powyzsze zwiazki wytwarza sie w 40 postaci optycznie czynnej przez stosowanie optycz¬ nie czynnych reagentów lub poddanie otrzymanego racemicznego produktu rozdzialowi. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, korzystnie gamma- 45 -L-glutamyilotauryne poddaje sie acetyiowaniu lub benzoilowaniu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wytwarza sie sól na drodze reakcji zwiazku o o- gólnym wzorze 1 z wodorotlenkiem albo z wegla- 50 nem metalu alkalicznego lub metalu ziem alka¬ licznych albo z organiczna zasada.108181 R1—NH—CH-C00H /CH2/n CO—N—/CH/m—/CH2/t R R2 WZÓR 1 -B1 H2N—CH—COOH /CH2/n CO —N —/CH/m—/CH2/t R R2 WZÓR 2 B< Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 337/80 Cena 45 zl PL