JPS58131960A - 新規アミノ酸誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なアミノ酸銹導体とこれを含有する医薬組
成物、並びにその製法に関する。

本発明の新規化合物は下記の一般式（１）に相当する。

Ｒ”−ＮＨ−ＣＢ−ＣＯＯＨ ■ 〔式中。

Ｒ’　ハｅ　水ｌＥ、　　Ｃｓ〜４アルコキシカルボニ
ル。

Ｃ１２，アラルコキシカルボニル、フェニルｌにハロゲ
ン、アルコキシもしくはニトロの置換基を有していても
よいフェノキシカルボニル、Ｃエル４アルカノイル、又
はベンゾイルであり； Ｖは、水Ｌ　　Ｃｚ〜４アルキル、カルボキシ。

Ｃ１２４アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル
、又はカルｌキシアミドであり；Ｂｌは１式−８０，Ｏ
Ｈの基であり。

−は、１，２．５．又は４であり； −は、１，２．又はＳであり： 電は、１，２．又は３である　〕。

上配化合物の塩及び光学活性異性体も本発明の範囲に包
含される。

本発明の新規化合物の成るものは有用な薬剤としての性
質を有し、他のものは有用な化１学的または薬剤の性質
を有する化合物の製造に詔ける中間体として使用できる
。

生物学的活性に関して１本発明の新規化合物の中で著し
く有利なものは下記一般式（ＸＸＩＶ）のガンマ−Ｌ−
グルタミルタウリンである。

Ｈ，Ｎ−Ｃ０−Ｃ０ＯＨ ■ Ｃｏ−Ｎ）ｉ−ＣＨ，−Ｃ）ン８０．ＯＨこの化合物は
＠ＡＧＡ８”（生物気圏−発生−適応系統Ａｅｒｏｂ１
ｏｍｐｈｅｒｉｃａｌ−Ｇｅｎｅｔｉｃａｌ−Ａｄａ＋
ｐｔａｔｉｏａａｌ−８７ｓｔｅｍ）の損傷に直接的ま
たは間接的に関係した病理学的変化に対して広範な治療
及び予防効果を有する。

ＡＧム８の概念を説明するために、この系を構成する最
も重要な組織と器官を列挙する。

（ａ）　　生体と生物生活圏としての大気との境界を形
成する生物学的界面（皮膚その他の皮膚様構造。

角膜及び結膜９口腔及び咽頭腔、気道並びに肺）；（ｂ
）　　骨格系統並びに体肢（配置及び海綿質骨１球関節
、滑膜、骨格筋組織）； （ｃ）　　地上（ｔｅｒｒｅｓｔｒｉａｌ　）イオン平
衡の調節に関係する器官（上皮番通る輸送系統、腸線及
び腎小管）： （ｄ）　　固形食物の分解に必要な種牛歯（歯床を伴な
い、歯根によって固定されている）； （ｒ）　　地上聴覚、嗅覚及び音形成器官。

本発明によって製造した化合物は上記系統の器官並び化
その組織に対して生物学的な好ましい治療作用を発揮す
る。

その上、さらにＡＧＡａ系に関して本発明の化合物は次
の効果をも発揮する： 放射線保護作用、創傷の癒合の促進作用、全身メンセン
カイマ（ａｍｅ＋ａｓｅｎｃｋｙｍａ　）　活性化作用
、粘膜及び皮膚の感染及び汚染の高まる危険に対する保
１１ｉ（ＩＩつた粘膜のリゾチーム製造、呼吸管の有毛
上皮の発育、郷）、皮膚のウィルス性及び細菌性感染に
対する保膜の向上。

地上生命の著しく高まったストレス作用（例。

気象的及び激しい日周変化、損傷の高まる危険）に対し
て、この化合物は糖性皮質性ステロイド群により誘起さ
れる末梢組織の損傷（例、結合組織前基質等の損傷）を
同時に防止することによって適応症候群を安定化する傾
向がある。

免疫動的平衡の発達（自己及び非自己細胞の認識の向上
）。

本発明の化合物は、一部は直接的に、また一部はより極
性のビタミンＡ代謝産物の製造によるビタミンＡ強化作
用の抑制を通して、その活性を発揮する。この活性は、
腎小管の２５−ヒドロキシコレカルシフェロール−１−
一一ヒドロキシラーゼ（２５−ｈｙｒｏｘｙ−ｃｈｏｌ
ｅｃａｌｃｉｆｅｒｏｌ　−１−α−ｈｙｏｒｏｘｙｌ
ａｍｅ　）　　ｌＩ［素に対して上皮小体ホルモンが引
き起すものと類似している。１配の事実は本発明の化合
物の広範かつ多様な生化学的、薬理学的及び治療学的活
性を説明する。

（４）ビタミンＡ４１１Ｆ性の効果 （１）薬理学的及び生化学的効果 ラットの軟骨、並びに鶏胚子の水晶体や肝及び肺組織中
へのラベルした硫酸塩の混入を促進する作用−ラットの
軟骨中へのラベルしたリンの混入を促進する作用：コン
ドロイチン硫酸の合成を促進する作用；創傷の癒合を有
利にする作用（ラットや犬にコルチゾンを投与して誘起
した創傷癒合の低下に対しても効果がある）；肥満細胞
の顎粒減少を増大させる作用；ラット及び鶏の実験的ビ
タミン不足または過多症の場合のビタミンＡ強化作用；
ラットのストレス潰瘍の軽減作用；リゾチーム製造を増
大させる作用；痕跡性元素（ケイ素。

鋼、亜鉛、゛マンガン、フッｉの交替に影響する作用：
上皮生成を促進する作用：アルカリ性すン酸障素の活性
を増大させる作用；ビタミンＡの局所作用によって誘起
される嚢生成に対して発揮する作用；投与量一応答−線
の非常に平坦な走行及び高い投与量での前兆微候の変化
：ゴルジ体を活性化する作用；杯状細胞の生成を促進す
る作用；血清ビタミンＡのｆ／Ｉ１１度を増大させる作
用。

（ｂｌ　　臨床治療における使用 乾性角結膜炎；ショーグレン症候群；乾性鼻喉頭咽瞑炎
；臭勧症；慢性気管支炎；シノプロンキテイス（５ｙａ
ｏｂｒｏｎｃｈ口量Ｓ）；すい臓線維症；小児期の７ユ
ーモパシイー（ｐｈｅａｍｏｐａｔｈｙ）傾向：歯周症
；ウィルス性及び細菌性の感染に対する皮膚及び粘膜の
素因増大；コルチソン拮抗作用：粘膜の手術創傷及び損
傷；大腸びらん；掻痒症群；味覚及び嗅覚障害。

（四　非ビタミンム特性の効果 （−薬理学的及び生化学的効果 一過性血糖低下作用；りン酸塩尿を減少させ。

血清＋３７酸塩量を増大させる作用；放射線保護作用；
不活性動物での迷路試験で俸的到達を促進する作用；実
験的なフッ素沈着症及びカドミウム中毒を軽減する作用
；実験的なエジプト豆中毒症を軽減する作用；腎の環式
アデノシン−リン酸排出を増大させる作用：肝チロシン
アミノトランスフェラーゼの酵素活性を増大させる作用
。

（ｂ）　　臨床治療における使用 あまり重くない照射傷害；白斑；筋無力症；精神高揚効
果；退行老化状態及び記憶機能をよく、する作用；ケロ
イド素因；強直形成を椎症；減損に由来する運動器官の
病気；硬化基底（５ｃｌｅｒｏ＊ｉｃｆｕｎｄｕｍ　）
　Ｈ類でんぷん症；斑状硬皮症；線維のう飽性乳腺症。

本発明の化合物による治療の継続期間は広い範囲内で異
なる。化学的に純粋な活性物質を５ｓｌの経口投与量で
１日に３回服用させたところ、患者のある者は２週間後
にもう症状がなくなり（例。

乾性鼻喉頭咽頭炎）、別のある病気の治療には１ないし
２ケ月を必要としく例、歯周症、ショーグレン症候群）
、さらに別の病気の場合には５ないし６ケ月の治療期間
が必要である（例０強直形成を椎症）。

本発明の化合物は人畜の治療に使用するための化粧また
は薬品組成物に転換することができる。

この組成物は、活性成分として本発明の化合物だけを含
有しいていてもよく、また他の生物学的活性物質をいっ
しょに含有していてもよい０本発明の活性薬剤は体重１
〜につき５０ないし５００ナノグラムの投与量で１日に
５回服用させるのが好ましい。

１Ｍは、生物学的に不活性な担体（例、ラクトース、ス
ターチ）及び通常の助剤物質（例、ポリビニルピロリド
ン、ゼラチン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、超
微粉シリカ等の造粒剤及び滑剤）と混和した状態で本発
明の活性成分を２ないし２０　ｓｌ　、好ましくは約１
０Ｊｌ含有する。

この非常に低い投与量を考えると０錠剤中にこの活性物
質を均一に分散させるために、溶液状の活性成分を造粒
前の錠剤塊と混和し、混線機を使用して均質な混合物を
調製するのが好ましい。必要な有効投与適量が非常に低
いために、数兆個の錠剤を製造する場合でも１本発明の
活性成分を大きな実験室的規模の装置によって満足しう
る価格で製造することができる。この活性成分は安定な
ので。

錠剤は長期間保存できる。デボ−錠剤またはスパンスー
ルド（ｍｐａａｍｕｌｅｄ　）カプセルの場合の活性成
分含有量は１０ないし５０　ｊｌである。

任意に生物学的に不活性な水溶性希釈剤と混和した状態
でパウダーアンプル中に本発明の活性成分を含有してい
る注射用製剤は、１アンプル当り５ないし１０Ｊｌの活
性成分を含有しているのが好ましい。非経口的適用は筋
肉注射、皮下注射または静脈内注射によるのがよい。所
定濃度の本発明の活性成分は組織や管壁を刺激しないの
で１点滴の形態でも適用できる。

生薬は、この目的に使用できるカカオ・バターまたは合
成脂ロウ（例、イムハウゼン・マス。

ＧＦＢ）を使用して２ないし２０ｓｌ、好ましくは約１
０ｓＰの活性成分含有量で調製できる。

通常の親水性または疎水性軟こう基材（例、コレステロ
ール、パラフィン、グリセリン、ラノリン、１！麻仁油
２等）で調製した皮膚病用または化粧用の軟こうは、活
性成分含有量が（ｌ１１ないし１、Ｏｊｌ／ｌでよい。

エーロゾル製剤は活性成分を［１１ないし１．Ｏｊ＃ｌ
１ｍ度で含有しているのがよい、舌下錠は活性成分含量
が１錠当り約１０ｓｌで１分解時間はα５ないし１時間
である。

持続効果を有する高分子量のポリマーも調製で赤、たと
えば活性成分含量が１ないし５ｓｌ／Ｐの懸濁液の形態
とすることができる。同様に、このポリマーまたは本発
明の化合物の塩と高分子量有機塩基（例、プロタミン、
ヒストン）との混合物から持続効果を有する注射用製剤
を調製できる。

この組成物は１アンプル当り１０ないし２ＱｓＰの量の
活性成分を含有している。

皮膚病用及び化粧用／４ウダーは活性成分含有量がａｌ
ないし１ｓＰ／Ｐ　でよく２通常の担体（例。

タルク）を含有している。

限科用に適用される点蒙液並びに涙と混和性もしくは不
混和性の軟こうは活性成分含量が１１ないし１．Ｏｓｌ
／ｌである。

小児科用に対しては最も好ましい投与適量は。

体重１塾につき活性成分αｓｓｐの割合である。

殺菌組成物はいずれも滅菌濾過によって調製するのが好
ましい。

本発明の化合物を含有する上記製剤の併用剤は目的とす
る予防、治療または化粧効果を増大し。

強化し、または改良する。主として次の併用補充成分が
使用されよう、ビタオンム、ビタミンＣ。

ビタミンＥ、ビタミンに、痕跡性元素、コルチゾンとそ
の誘導体、プロゲステロン、甲状腺ホルモン、ラジウム
類似及び免疫抑制作用の生成物、精神薬剤（’Ｉに精神
安定剤及びチモレブティックス。

ｔｈｙｍｏｌｅｐｔｌｃｍ　）　　、有機ケイ素化合物
、老人学的製剤、経口抗糖尿病剤、消炎剤、抗ヒスタミ
ン剤等、併用製剤中の各成分の適量は一般にこれを単独
で使用するときの通常の治療適量と大体同じである。

本発明の化合物は、さらに治療及び栄養プレミックスの
添加剤としても使用できる。このような組成物に使用す
ると、この化合物は体重増加量を増大させ、またビタ電
ンム要求量を低下させ及び／またはビタミンＡの吸収と
代謝を向上させる。

この化合物は痕跡性元素の吸収をよくシ、またその電液
水準を高める。飼料添加剤として使用する場合、これは
体重１１ｉＰ当り１００ないし５００ナノグラム、好ま
しくは約２００ナノグラムの日毎経口量で動物に服用さ
せることができる。これは。

動物飼料と混合した場合、一般に飼料１塾当り１ないし
２ｓｌの濃度（すなわち、１ないし２１１Ｆ／トンまた
はα００１ないしくＬＯ０２ｐｐｍ）に相当する。

必要な１１１１Ｉ！が非常に低いことを考慮して９本発
明の化合物はビグ２ンプレミツクスとか他の有用な飼料
添加剤を含有するマイクロカプセルとかに温和すること
もでき、また飲用水または舐める塩の添加剤として投与
することもできる。本発明の化合物はまた人の治療に適
用するのと同様な形態で獣医学用に使用することもでき
る（上皮形成、創傷癒合、骨折等）。

一般式１：）の化合物の共通の構造上の特徴は、−−置
換ジカルボン酸部位を含有し、その−−カルボキシル基
が、アルキル側鎖の中に他の置換基に加えて―位置の強
酸性基を含有している第一級または第二級アミノ基にア
きド結合を介して結合していることである。

一般式（１）の化合物またはその塩もしくは光学活性異
性体は本発明により次の方法で製造できる。

一般式（−） １ 〔式中、　Ｒ’、　Ｂ”、　Ｂ”、　ｍ　、　を及びｍ
はそれぞれ上述と同義である〕 の化合物を部分加水分解に供し。

要すればこうして得られた化合物をその塩に変換しもし
くはその塩から遊離させ、及び△は上記化合物を、光学
活性試薬の使用もしく１マ得られたラセミ生成物を光学
分割することにより光学活性態で製造する。

本発明の方法によると、ａ−アミノグルタルイミドまた
はａ−アミノスクシンイミドを才ずそのアルカリ金属塩
に変え１次いでイミノ窒素をアルキル化する。アルキル
化剤としては、たとえば２−プロモエタンスルホン酸ま
たは３−ブロモプロパンスルホン酸が使用できる。得ら
れたＮ−スルホエチルマタはＮ−スルホプロピル誘導体
をその後や一アルカリ性の媒質中で部分加水分解する。

この反応では　ｍ式中間体が主としてその−−アミドに
転化し、これはイオン交換クロマトグラフィーで少量の
α−アミドから分離できる。

本発明を以下の実施例によってさらに詳しく説明する。

ただし２本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１ α４Ｅｌ（１ミリモル）のカルボベンジルオキシ−ａ−
Ｌ−グルタミル−（ｒ”ｐ−ニトロフェニルエステル）
−４１シンエチルエステル（ムＣｔ１Ｃｈｉｍ、Ａｃｍ
ｄ、８ｃｉ、Ｈｕｎｇ、　　　６５．　５７５／１９７
０）を６ＴＩＩＩの酢酸エチルに溶解する。この溶液を
氷水で０℃に冷却し、（１０８７（１ミリモル）のシス
テアきンを１ＴＩＬｌのジメチルホルムアミドにとかし
た溶液を加える。その後、α１４ｍ（１℃リモル）のト
リエチルアミンをこの溶液に滴下添加する。

沈澱が徐々に分離しはじめる。この反応混合物を氷水中
１次いで室温に１日間放置する。混合物を酢酸エチルと
エーテルの１：１混合物ん希釈し。

沈澱を遠心分離し、エーテルと酢酸エチルの４：１混合
物で数回、最後にエーテルで１回洗浄する。

この沈澱を硫酸上で乾燥し、その後顧に１Ｎ塩酸で５回
８水で２回、飽和重置酸す）　ＩＪウム水溶液で２＠、
さらに水で２回洗浄し、硫酸上で真空乾燥する。α５５
Ｉ（８５％）のカルボベンジルオキシ−ｇ−Ｌ−グルタ
ミル−（ｒ−システアミン）−グリシンエチルエステル
が得られる。

分析　Ｃ１ａＨ鵞５ｏｓＮｓ８　　（ＭＷ＝４１１．４
　）計算値：Ｃ２５，６％、Ｈ６１％、　　８　７．８
％実測値：Ｃ５′５．４％、　　Ｈ６，５％、　　８　
７．７％ＩＩスペクトル：固有吸収極大５５１０（ＮＨ
）。

１７４８　（エステルカルボニル）。

１６９０（Ｃ＝Ｏ，カルボベンジ ルオキシ）及び１６５５（アミ ドカルボニル）ａ＋−”。

最ｉ１＃ｃ本発明の好態様に触れる。

１、　式（舗）の化合物を、水酸化ナトリウム又は縦置
ナトリウムの希釈溶液で処理して部分加水分解に供する
。

２　塩の形態とするに際し１式（１）の化合物をアルカ
リ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物もしくは炭
酸塩と、又は有機塩基と反応させる方法。

第１頁の続き 優先権主張　＠１９７５年３月２６日■ハンガリー（Ｈ
Ｕ）■ＣＩ　−１５５８ 、＠ｌ！明者間者エルジエーベト・ペンディフィハンガ
リー国１１２２ブダペスト。

セーカーチュ・ウッツア１７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（１） ％式％ （１） 〔式中。 Ｂ”　ｊｔ−水素ｅ　　Ｃｔ〜４アルコキシカルボニル
   。 Ｃ７〜、アラルコキシカルボニル、フェニル環にハロゲ
   ン、アルコキシもしくはニトロの置換基を有していても
   よいフェノキシカルボニル、Ｃ１〜４アルカノイル、又
   はベンゾイルであり： 風雪は、水素、Ｃユ〜４アルキル、カルボキシ。 Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル
   、又はカルボキシアミドであり：Ｂｌは０式−８０，Ｏ
   Ｈの基であり； 日は、１．２，５．又は４であり： 題は、１，２．又はＳであり； 電は、１，２．又はＳである　〕 の化合物もしくはその塩又はその光学活性異性体の製法
   であって。 一般式（舗） 〔式中、Ｒ”、ＩＬ”、Ｂ’、　ｔａ　、　を及びｍは
   それぞれ上述と同義である〕 の化合物を部分加水分解に供し。 要すればこうして得られた化合物をその塩に変換しもし
   くはその塩から遊離させ、及び／又は上記化合物を、光
   学活性試集の使用もしくは得られたラセミ生成物を光学
   分割することにより光学活性態で製造する。 ことからなる方法。