JPS6335635B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なアミノ酸誘導体およびその製法
に関する。

本発明の新規化合物は、下記の一般式（）に
相当する。

式中A′はヒドロキシ、C_1-4アルコキシまたは
メトキシもしくはニトロで置換されてもよいフエ
ニル―C_1-4アルコキシを表わし、 Ｒは水素またはメチルを表わし、 R′は水素、C_1-4アルコキシカルボニルまたは
C_1-4アルコキシもしくはニトロで置換されてもよ
いフエニル―C_1-3アルコキシカルボニルを表わ
し、 ｎは１または２であり、そして ｔは２または３である。

上記化合物の塩及び光学活性異性体も本発明の
範囲に包含される。

本発明の新規化合物の或るものは有用な薬剤と
しての性質を有し、他のものは有用な生理学的ま
たは薬剤の性質を有する化合物の製造における中
間体として使用できる。

生物学的活性に関して、本発明の新規化合物の
中で著しく有利なものは下記式のガンマーＬ―グ
ルタミルコラミンホスフエートである。

この化合物は“AGAS”（生物気圏―発生―適
応系統Aerobiospherical―Genetical―Adaptati
―onal―System）の損傷に直接的または間接的
に関係した病理学的変化に対して広範な治療及び
予防効果を有する。

AGASの概念を説明するために、この系を構
成する最も重要な組織と器官を列挙する。

(a) 生体と生物生活圏としての大気との境界を形
成する生物学的界面（皮膚その他の皮膚様構
造，角膜及び結膜，口腔及び咽頭腔，気道並び
に肺）； (b) 骨格系統並びに体肢（管骨及び海綿質骨，球
関節，滑膜，骨格筋組織）； (c) 地上（terrestrial）イオン平衡の調節に関係
する器官（上皮を通る輸送系統，腸絨及び腎小
管）； (d) 固形食物の分解に必要な槽生菌（歯床を伴な
い、歯根によつて固定されている）； (e) 地上聴覚，嗅覚及び音形成器官。

本発明によつて製造した化合物は上記系統の器
官並びにその組織に対して生物学的な好ましい治
療作用を発揮する。

その上、さらにAGAS系に関して本発明の化
合物は次の効果をも発揮する； 放射線保護作用，創傷の癒合の促進作用，全身
メンセンカイマ（mensenchyma）活性化作用，
粘膜及び皮膚の感染及び汚染の高まる危険に対す
る保護（湿つた粘膜のリゾチーム製造，呼吸管の
有毛上皮の発育，等），皮膚のウイルス性及び細
菌性感染に対する保護の向上。

地上生命の著しく高まつたストレス作用（例、
気象的及び激しい日周変化，損傷の高まる危険）
に対して、この化合物は糖性皮質性ステロイド群
により誘起される末梢組織の損傷（例、結合組織
骨基質等の損傷）を同時に防止することによつて
適応症候群を安定化する傾向がある。

免疫動的平衡の発達（自己及び非自己細胞の認
識の向上）。

本発明の化合物は、一部は直接的に、また一部
はより極性のビタミンＡ代射産物の製造によるビ
タミンＡ代射作用の抑制を通して、その活性を発
揮する。この活性は、腎小管の25―ヒドロキシコ
レカルシフエロール―１―α―ヒドロキシラーゼ
（25―hydroxy―cholecalciferol―１―α―
hydroxylase）酵素に対して上皮小体ホルモンが
引き起すものと類似している。上記の事実は本発
明の化合物の広範かつ多様な生化学的，薬理学的
及び治療学的活性を説明する。

(A) ビタミンＡ特性の効果 (a) 薬理学的及び生化学的効果 ラツトの軟骨，並びに鶏胚子の水晶体や肝及
び肺組織中へのラベルした硫酸塩の混入を促進
する作用；ラツトの軟骨中へのラベルしたリン
の混入を促進する作用；コンドロイチン硫酸の
合成を促進する作用；創傷の癒合を有利にする
作用（ラツトや犬にコルチソンを投与して誘起
した創傷癒合の低下に対しても効果がある）；
肥満細胞の顆粒減少を増大させる作用；ラツト
及び鶏の実験的ビタミン不足または過多症の場
合のビタミンＡ強化作用；ラツトのストレス潰
瘍の軽減作用、リゾチーム製造を増大させる作
用；痕跡性元素（ケイ素，銅，亜鉛，マンガ
ン，フツ素）の交替に影響する作用；上皮生成
を促進する作用：アルカリ性リン酸酵素の活性
を増大させる作用；ビタミンＡの局所作用によ
つて誘起される嚢生成に対して発揮する作用；
投与量―応答曲線の非常に平坦な走行及び高い
投与量での前兆徴候の変化；ゴルジ体を活性化
する作用；杯状細胞の生成を促進する作用；血
清ビタミンＡの濃度を増大させる作用。

(b) 臨床治療における使用 乾性角結膜炎；シヨーグレン症候群；乾性鼻
喉頭咽頭炎；臭痂症：慢性気管支炎；シノブロ
ンキテイス（synobronchitis）；すい臓線維
症；小児期のフユーモパシイー
（PheumoPathy）傾向；歯周症；ウイルス性及
び細菌性の感染に対する皮膚及び粘膜の素因増
大；コルチソン拮抗作用；粘膜の手術創傷及び
損傷；大腸びらん；掻痒症群；味覚及び嗅覚障
害。

(B) 非ビタミンＡ特性の効果 (a) 薬理学的及び生化学的効果 一過性血糖低下作用；リン酸塩尿を減少さ
せ、血清リン酸塩量を増大させる作用；放射線
保護作用；不活性動物での迷路試験で標的到達
を促進する作用；実験的なフツ素沈着症及びカ
ドミウム中毒を軽減する作用；実験的なエジプ
ト豆中毒症を軽減する作用；腎の環式アデノシ
ン―リン酸排出を増大させる作用；肝チロジン
アミノトランスフエラーゼの酵素活性を増大さ
せる作用。

(b) 臨床治療における使用 あまり重くない照射傷害；白斑；筋無力症；
精神高揚効果；退行老化状態及び記憶機能をよ
くする作用；ケロイド素因；強直形成脊椎症；
減損に由来する運動器官の病気；硬化基底
（scleroticfundus）；類でんぷん症；斑状硬皮
症；線維のう胞性乳腺症。

本発明の化合物による治療の継続期間は広い範
囲内で異なる。化学的に純粋な活性物質を5μgの
経口投与量で１日に３回服用させたところ、患者
のある者は２週間後にもう症状がなくなり（例、
乾性鼻喉頭咽頭炎）、別のある病気の治療には１
ないし２ケ月を必要とし（例、歯周症，シヨーグ
レン症候群）、さらに別の病気の場合には３ない
し６ケ月の治療期間が必要である（例、強直形成
脊椎症）。

本発明の化合物は人畜の治療に使用するための
化粧または薬品組成物に転換することができる。
この組成物は、活性成分として本発明の化合物だ
けを含有していてもよく、また他の生物学的活性
物質をいつしよに含有していてもよい。本発明の
活性薬剤は体重１Kgにつき50ないし500ナノグラ
ムの投与量で１日３回服用させるのが好ましい。

１錠は、生物学的に不活性な担体（例、ラクト
ース，スターチ）及び通常の助剤物質（例、ポリ
ビニルピロリドン、ゼラチン，タルク，ステアリ
ン酸マグネシウム，超微粉シリカ等の造粒剤及び
滑剤）と混和した状態で本発明の活性成分を２な
いし20μg、好ましくは約10μg含有する。この非
常に低い投与量を考えると、錠剤中にこの活性物
質を均一に分散させるために、溶液状の活性成分
を造粒前の錠剤塊と混和し、混練機を使用して均
質な混合物を調製するのが好ましい。必要な有効
投与適量が非常に低いために、数兆個の錠剤を製
造する場合でも、本発明の活性成分を大きな実験
室的規模の装置によつて満足しうる価格で製造す
ることができる。この活性成分は安定なので、錠
剤は長期間保存できる。デポー錠剤またはスパン
スールド（spansuled）カプセルの場合の活性成
分含有量は10ないし30μgである。

任意に生物学的に不活性な水溶性希釈剤と混和
した状態でパウダーアンプル中に本発明の活性成
分を含有している注射用製剤は、１アンプル当り
５ないし10μgの活性成分を含有しているのが好
ましい。非経口的適用は筋肉注射、皮下注射また
は静脈内注射によるのがよい。所定濃度の本発明
の活性成分は組織や管壁を刺激しないので、点滴
の形態でも適用できる。

坐薬は、この目的に使用できるカカオ・バター
または合成脂ロウ（例、イムハウゼン・マス，
GFR）を使用して２ないし20μg、好ましくは約
10μgの活性成分含有量で調製できる。

通常の親水性または疎水性軟こう基材（例、コ
レステロール，パラフイン，グリセリン，ラノリ
ン，亜麻仁油，等）で調製した皮膚病用または化
粧用の軟こうは、活性成分含有量が0.1ないし
1.0μg／ｇでよい。

エーロゾル製剤は活性成分を0.1ないし1.0μg／
ｇ濃度で含有しているのがよい。舌下錠は活性成
分含有量が１錠当り約10μgで、分解時間は0.5な
いし１時間である。

持続効果を有する高分子量のポリマーも調製で
き、たとえば活性成分含量が１ないし5μg／ｇの
懸濁液の形態とすることができる。同様に、この
ポリマーまたは本発明の化合物の塩と高分子量有
機塩基（例、プロタミン、ヒストン）との混合物
から持続効果を有する注射用製剤を調製できる。
この組成物は１アンプル当り10ないし20μgの量
の活性成分を含有している。

皮膚病用及び化粧用パウダーは活性成分含有量
が0.1ないし1μg／ｇでよく、通常の担体（例、タ
ルク）を含有している。

眼科用に適用される点眼液並びに涙と混和性も
しくは不混和性の軟こうは活性成分含量が0.1な
いし1.0μg／ｇである。

小児科用に対しては最も好ましい投与適量は、
体重１Kgにつき活性成分0.3μgの割合である。

殺菌組成物はいずれも滅菌過によつて調製す
るのが好ましい。

本発明の化合物を含有する上記製剤の併用剤は
目的とする予防，治療または化粧効果を増大し、
強化し、または改良する。主として次の併用補充
成分が使用されよう。ビタミンＡ，ビタミンＣ，
ビタミンＥ，ビタミンＫ，痕跡性元素，コルチソ
ンとその誘導体，プロゲステロン，甲状腺ホルモ
ン，ラジウム類似及び免疫抑制作用の生成物，精
神薬剤（特に精神安定剤及びチモレプテイツク
ス，thymoleptics），有機ケイ素化合物，老人学
的製剤，経口抗糖尿病剤，消炎剤，抗ヒスタミン
剤等。併用製剤中の各成分の適量は一般にこれを
単独で使用するときの通常の治療適量と大体同じ
である。

本発明の化合物は、さらに治療及び栄養プレミ
ツクスの添加剤としても使用できる。このような
組成物に使用すると、この化合物は体重増加量を
増大させ、またビタミンＡ要求量を低下させ及
び／またはビタミンＡの吸収と代謝を向上させ
る。

この化合物は痕跡性元素の吸収をよくし、また
その血液水準を高める。飼料添加剤として使用す
る場合、これは体重１Kg当り100ないし300ナノグ
ラム、好ましくは約200ナノグラムの日毎経口量
で動物に服用させることができる。これは、動物
飼料と混合した場合、一般に飼料１Kg当り１ない
し2μgの濃度（すなわち、１ないし２mg／トンま
たは0.001ないし0.002ppm）に相当する。必要な
濃度が非常に低いことを考慮して、本発明の化合
物はビタミンプレミツクスとか他の有用な飼料添
加剤を含有するマイクロカプセルとかかに混和す
ることもでき、また飲用水または舐める塩の添加
剤として投与することもできる。本発明の化合物
はまた人の治療に適用するのと同様な形態で獣医
学用に使用することもできる（上皮形成，創傷癒
合，骨折等）。

一般式（）の化合物の共通の構造上の特徴
は、α―置換ジカルボン酸部位を含有し、そのω
―カルボキシル基が、アルキル側鎖の中に他の置
換基に加えてω位置の強酸性基を含有している第
一級または第二級アミノ基にアミド結合を介して
結合していることである。

一般式（）の化合物またはその塩は本発明に
より、 一般式（） 〔式中、A′，Ｒ，R′，ｎおよびｔは上記と同
義である〕 の化合物をリン酸またはその誘導体と反応させ、
所望なら得られた生成物のα―アミノ基上およ
び／またはα―カルボキシ上の保護基を離脱し、
そして要すれば得られた化合物を塩にかえたり塩
から遊離したりすることからなる方法により製造
できる。

本発明を以下の実施例によつてさらに詳しく説
明する。ただし、本発明はこれらに限定されるも
のではない。

実施例 １ カルボベンジルオキシ―γ―（α―ベンジル）
―Ｌ―グルタミル―コラミンをグルタミン酸γ―
アミドの調製に一般に適用できる方法によつて調
製する（Acta Chim.Acad.Sci.Hung.64.285／
1970）。得られた物質4.14gを50mlの無水ピリジン
にとかし、9gのジフエニルホスホリルクロリド
を加える。この混合物を０℃に12時間保持し、そ
の後80mlのクロロホルムで希釈する。析出した物
質を別し、希塩酸，次いで水で洗浄し、最後の
固体水酸化カリウムの入つたデシケーターで乾燥
する。得られた物質を臭化水素の3.3M氷酢酸溶
液15mlにとかす。この溶液を15分間放置した後、
35℃で真空蒸発する。残渣を固体水酸化カリウム
上で乾燥する。乾いた物質を30mlの1N水酸化ナ
トリウム溶液にとかし、室温で１時間放置した
後、酢酸でPH４に酸性化し、副生成物（フエノー
ルとベンジンアルコール）を除去するために３×
30mlのエーテルで抽出する。水性相をDowex50
イオン交換体（H⁺サイクル）の入つたカラムに
通し、カラムを水で溶離する。溶出液を真空蒸発
し、残渣をアセトンと水の２：１混合物から再結
晶する。0.8gのγ―Ｌ―グルタミル―コラミンホ
スフエートが得られる。

実施例 ２ 4.68ml（50ミリモル）のオキシ塩化リンを冷却
及び撹拌下で1.8mlの水に滴下添加する
（Biochem.Preparations6，76／1958）。この混合
物を撹拌し、1.9g（10メリモル）のγ―Ｌ―グル
タミルコラミンを少しづつ添加する。混合物を60
℃で２時間撹拌し、その後放冷する。この混合物
を撹拌して0.72mlの水を滴下添加し、室温に２時
間放置した後、10mlの96％エタノールと10mlのエ
テールを滴下添加する。反応混合物を４℃で１晩
放置し、５mlの96％エタノールを加える。析出し
た物質を別し、エタノールとエーテルで洗浄
し、水性エタノールから再結晶させる。1.75gの
γ―Ｌ―グルタミル―コラミンホスフエートが得
られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 〔式中A′はヒドロキシ、C_1-4アルコキシまた
   はメトキシもしくはニトロで置換されてもよいフ
   エニル―C_1-4アルコキシを表わし、 Ｒは水素またはメチルを表わし、 R′は水素、C_1-4アルコキシカルボニルまたは
   C_1-4アルコキシもしくはニトロで置換されてもよ
   いフエニル―C_1-3アルコキシカルボニルを表わ
   し、 ｎは１または２であり、そして ｔは２または３である〕 の化合物またはその塩を製造する方法であつて、 一般式（） 〔式中、A′，Ｒ，R′，ｎおよびｔは上記と同
   義である〕 の化合物をリン酸またはその誘導体と反応させ、
   所望から得られた生成物のα―アミノ基上およ
   び／またはα―カルボキシ上の保護基を離脱し、
   そして要すれば得られた化合物を塩にかえたり塩
   から遊離したりすることからなる方法。