JPS6111943B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なアミノ酸誘導体とこれを含有す
る医薬組成物、並びにその製法に関する。

本発明の新規化合物は下記の一般式（）に相
当する。

一般式（）中、 A²はヒドロキシ、アラルコキシ（当該アラル
コキシ中のアルキル残基は低級アルキルであり、
そして、アリール残基はメトキシまたはニトロで
置換されていてもよい）または一般式−
NHCH₂COY（ここでＹはヒドロキシまたは低級
アルコキシである）を表わし、 B¹は式−SO₂OHまたは−OPO（OH）₂の基であ
り、Ｒは水素または低級アルキルであり、 R²は水素またはカルボキシであり、 ｎは１または２であり、 ｔは１または２である。

本発明の新規化合物及びその塩の或るものは有
用な薬剤としての性質を有し、他のものは有用な
生理学的または薬剤の性質を有する化合物の製造
における中間体として使用できる。

生物学的活性に関して、本発明の新規化合物の
中で著しく有利なものは下記一般式（）のガン
マ−Ｌ−グルタミルタウリンである。

この化合物は“AGAS”（生物気圏−発生−適
応系統Aerobiospherical−Genetical−
Adaptaional−System）の損傷に直接的または間
接的に関係した病理学的変化に対して応範な治療
及び予防効果を有する。

AGASの概念を説明するために、この系を構成
する最も重要な組織と器官を列挙する。

(a) 生体と生物生活圏としての大気との境界を形
成する生物学的界面（皮膚その他の皮膚様構
造、角膜及び結膜、口腔及び咽頭腔、気道並び
に肺）； (b) 骨格系統並びに体肢（管骨及び海綿質骨、球
関節、滑膜、骨格筋組織）； (c) 地上（terrestrial）イオン平衡の調節に関係
する器官（上皮を通る輸送系統、腸絨及び腎小
管）； (d) 固形食物の分解に必要な槽生菌（歯床を伴な
い、歯根によつて固定されている）； (f) 地上聴覚、嗅覚及び音形成器官。

本発明によつて製造した化合物は上記系統の器
官並びにその組織に対して生物学的な好ましい治
療作用を発揮する。

その上、さらにAGAS系に関して本発明の化合
物は次の効果をも発揮する： 放射線保護作用、創傷の癒合の促進作用、全身
メンセンカイマ（mensenchyma）活性化作用、
粘膜及び皮膚の感染及び汚染の高まる危険に対す
る保護（湿つた粘膜のリゾチーム製造、呼吸管の
有毛上皮の発育、等）、皮膚のウイルス性及び細
菌性感染に対する保護の向上。

地上生命の著しく高まつたストレス作用（例、
気象的及び激しい日周変化、損傷の高まる危険）
〓〓〓〓〓
に対して、この化合物は糖性皮質性ステロイド群
により誘起される末梢組織の損傷（例、結合組織
骨基質等の損傷）を同時に防止することによつて
適応症候群を安定化する傾向がある。

免疫動的平衡の発達（自己及び非自己細胞の認
織の向上）。

本発明の化合物は、一部は直接的に、また一部
はより極性のビタミンＡ代謝産物の製造によるビ
タミンＡ代謝作用の抑制を通して、その活性を発
揮する。この活性は、腎小管の25−ヒドロキシコ
レカルシフエロール−１−α−ヒドロキシラーゼ
（25−hydroxy−cholecalciferol−１−α−
hydroxylase）酵素に対して上皮小体ホルモンが
引き起すものと類似している。上記の事実は本発
明の化合物の広範かつ多様な生化学的、薬理学的
及び治療学的活性を説明する。

(A) ビタミンＡ特性の効果 (a) 薬理学的及び生化学的効果 ラツトの軟骨、並びに鶏胚子の水晶体や肝
及び肺組織中へのラベルした硫酸塩の混入を
促進する作用；ラツトの軟骨中へのラベルし
たリンの混入を促進する作用；コンドロイチ
ン硫酸の合成を促進する作用；創傷の癒合を
有利にする作用（ラツトや犬にコルチソンを
投与して誘起した創傷癒合の低下に対しても
効果がある）；肥満細胞の顆粒減少を増大さ
せる作用；ラツト及び鶏の実験的ビタミン不
足または過多症の場合のビタミンＡ強化作
用；ラツトのストレス潰瘍の軽減作用，リゾ
チーム製造を増大させる作用；痕跡性元素
（ケイ素、銅、亜鉛、マンガン、フツ素）の
交替に影響する作用；上皮生成を促進する作
用；アルカリ性リン酸酵素の活性を増大させ
る作用；ビタミンＡの局所作用によつて誘起
される嚢生成に対して発揮する作用；投与量
−応答曲線の非常に平坦な走行及び高い投与
量での前兆徴候の変化；ゴルジ体を活性化す
る作用；杯状細胞の生成を促進する作用；血
清ビタミンＡの濃度を増大させる作用。

(b) 臨床治療における使用 乾性角結膜炎；シヨーグレン症候群；乾性
鼻喉頭咽頭炎；臭痂症；慢性気管支炎；シノ
ブロンキテイス（synobronchitis）；すい臓
線維症；小児期のフエーモパシイー
（pheumopathy）傾向；歯周症；ウイルス性
及び細菌性の感染に対する皮膚及び粘膜の素
因増大；コルチソン桔抗作用；粘膜の手術創
傷及び損傷；大腸びらん；掻痒症群；味覚及
び嗅覚障害。

(B) 非ビタミンＡ特性の効果 (a) 薬理学的及び生化学的効果 一過性血糖低下作用；リン酸塩尿を減少さ
せ、血清リン酸塩量を増大させる作用；放射
線保護作用；不活性動物での迷路試験で標的
到達を促進する作用；実験的なフツ素沈着症
及びカドミウム中毒を軽減する作用；実験的
なエジプト豆中毒症を軽減する作用；腎の環
式アデノシン−リン酸排出を増大させる作
用；肝チロジンアミノトランスフエラーゼの
酵素活性を増大させる作用。

(b) 臨床治療における使用 あまり重くない照射傷害；白斑；筋無力
症；精神高揚効果；退行老化状態及び記憶機
能をよくする作用；ケロイド素因；強直形成
脊椎症；減損に由来する運動器官の病気；硬
化基底（sclerotic fundus）；類でんぷん
症；斑状硬皮症；線維のう胞性乳腺症。

本発明の化合物による治療の継続期間は広い範
囲内で異なる。化学的に純粋な活性物質を５μｇ
の経口投与量で１日に３回服用させたところ、患
者のある者は２週間後にもう症状がなくなり
（例、乾性鼻喉頭咽頭炎）、別のある病気の治療に
は１ないし２ケ月を必要とし（例、歯周症、シヨ
ーグレン症候群）、さらに別の病気の場合には３
ないし６ケ月の治療期間が必要である（例、強直
形成脊椎症）。

本発明の化合物は人畜の治療に使用するための
化粧または薬品組成物に転換することができる。
この組成物は、活性成分として本発明の化合物だ
けを含有していてもよく、また他の生物学的活性
物質をいつしよに含有していてもよい。本発明の
活性薬剤は体重１Kgにつき50ないし500ナノグラ
ムの投与量で１日に３回服用させるのが好まし
い。

１錠は、生物学的に不活性な担体（例、ラクト
ース、スターチ）及び通常の助剤物質（例、ポリ
ビニルピロリドン、ゼラチン、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム、超微粉シリカ等の造粒剤及び
〓〓〓〓〓
滑剤）と混和した状態で本発明の活性成分を２な
いし20μｇ、好ましくは約10μｇを含有する。こ
の非常に低い投与量を考えると、錠剤中にこの活
性物質を均一に分散させるために、溶液状の活性
成分を造粒前の錠剤塊を混和し、混練機を使用し
て均質な混合物を調製するのが好ましい。必要な
有効投与量が非常に低いために、数兆個の錠剤を
製造する場合でも、本発明の活性成分を大きな実
験室的規模の装置によつて満足しうる価格で製造
することができる。この活性成分は安定なので、
錠剤は長期間保存できる。デポー錠剤またはスパ
ンスールド（spansuled）カプセルの場合の活性
成分含有量は10ないし30μｇである。

任意に生物学的に不活性な水溶性希釈剤と混和
した状態でパウダーアンプル中に本発明の活性成
分を含有している注射用製剤は、１アンプル当り
５ないし10μｇの活性成分を含有しているのが好
ましい。非経口的適用は筋肉注射、皮下注射また
は静脈注射によるのがよい。所定濃度の本発明の
活性成分は組織や管壁を刺激しないので、点滴の
形態でも適用できる。

坐薬は、この目的に使用できるカカオ・バター
または合成脂ロウ（例、イムハウゼン・マス、
GFR）を使用して２ないし20μｇ、好ましくは
約10μｇの活性成分含有量で調製できる。

通常の親水性または疎水性軟こう基材（例、コ
レステロール、パラフイン、グリセリン、ラノリ
ン、亜麻仁油、等）で調製した皮膚病用または化
粧用の軟こうは、活性成分含有量が0.1ないし1.0
μｇ／ｇでよい。

エーロゾル製剤は活性成分を0.1ないし1.0μ
ｇ／ｇ濃度で含有しているのがよい。舌下錠は活
性成分含量が１錠当り約10μｇで、分解時間は
0.5ないし１時間である。

持続効果を有する高分子量のポリマーも調製で
き、たとえば活性成分含有量が１がないし５μ
へ／ｇの懸濁液の形態とすることができる。同様
に、このポリマーまたは本発明の化合物の塩と高
分子量有機塩基（例、プロタミン、ヒストン）と
の混合物から持続効果を有する注射用製剤を調製
できる。この組成物は１アンプル当り10ないし20
μｇの量の活性成分を含有している。

皮膚病用及び化粧用パウダーは活性成分含有量
が0.1ないし１μｇ／ｇでもよく、通常の担体
（例、タルク）を含有している。

眼科用に適用される点眼液並びに混和性もしく
は不混和性の軟こうは活性成分含有量が0.1ない
し1.0μｇ／ｇである。

小児科用に対しては最も好ましい投与適量は、
体重１Kgにつき活性成分0.3μｇの割合である。

殺菌組成物はいずれも滅菌濾過によつて滅菌濾
過によつて調整するのが好ましい。

本発明の化合物を含有する上記製剤の併用剤は
目的とする予防、治療または化粧効果を増大し、
強化し、または改良する。主として次の併用補充
成分が使用されよう。ビタミンＡ、ビタミンＣ、
ビタミンＥ、ビタミンＫ、根跡性元素、コルチソ
ンとその誘導体、プロゲステロン、甲状腺ホルモ
ン、ラジウム類似及び免疫抑制作用の生成物、精
神薬剤（特に精神安定剤及びチモレプテイツク
ス、thymoleptics）、有機ケイ素化合物、老人学
的製剤、経口抗糖尿病剤、消炎剤、抗ヒスタミン
剤等。併用製剤中の各成分の適量は一般にこれを
単独で使用するときの通常の治療適量と大体同じ
である。

本発明の化合物は、さらに治療及び栄養プレミ
ツクスの添加剤としても使用できる。このような
組成物に使用すると、この化合物は体重増加量を
増大させ、またビタミンＡ要求量を低下させ及
び／またはビタミンＡの吸収と代謝を向上させ
る。この化合物は痕跡性元素の吸収をよくし、ま
たその血液水準を高める。飼料添加剤として使用
する場合、これは体重１Kg当り100ないし300ナノ
グラム、好ましくは約200ナノグラムの日毎経口
量で動物に服用させることができる。これは、動
物飼料と混合した場合、一般に飼料１Kg当り１な
いし２μｇの濃度（すなわち、１ないし２mg／ト
ンまたは0.001ないし0.002ppm）に相当する。必
要な濃度が非常に低いことを考慮して、本発明の
化合物はビタミンプレミツクスとか他の有用な飼
料添加剤を含有するマイクロカプセルとかに混和
することもでき、また飲用水または舐める塩の添
加剤として投与することもできる。本発明の化合
物はまた人の治療に適用するのと同様な形態で獣
医学用に使用することもできる（上皮形成、創傷
癒合、骨折等）。

一般式（）の化合物の共通の構造上の特徴
は、μ−置換ジカルボン酸部位を含有し、そのω
〓〓〓〓〓
−カルボキシル基が、アルキル側鎖の中に他の置
換基に加えてω位置の強酸性基を含有している第
一級または第二級アミノ基にアミド結合を介して
結合していることである。

本発明によれば、一般式（）の化合物および
その塩は、一般式（） の化合物のα−アミノ基に結合している保護基
R³を酸加水分解、アルカリ加水分解、水添分解
または酵素加水分解によつて離脱し、そして所望
なら得られた化合物をその塩に変えることにより
製造できる。

一般式（）において、 R³はアラルコキシカルボキシ（当該アラルコ
キシカルボニル中のアルキル残基は低級アルキル
であり、アリール残基はメトキシまたはニトロで
置換されていてもよい）を表わし、 そしてA²，B₁，Ｒ，R²，ｎおよびｔはそれぞ
れ前記と同義である。

本発明方法にあつては、一般にα−アミノ酸化
合物のα−アミノ基上の保護基を離脱するための
方法としてそれ自体知られた処理手段および処理
条件を駆使する酸加水分解、アルカリ加水分解、
水添分解または酵素加水分解により、一般式
（）の出発化合物のα−アミノ基上の保護基を
離脱する。

A²がヒドロキシ以外の基である場合、一般式
（）の化合物のα−アミノ基上の保護基の離脱
は反応条件を選ぶ必要があるが、酸加水分解、水
添分解によりまたは希水酸化アンモニウム溶液、
ナトリウム、ナトリウムアミドもしくはヒドラジ
ンを用いて、または酵素加水分解（好ましくはロ
イシンアミノペプチターゼを使用）により行える
が、接触水添分解により、またはトリフルオロ酢
酸での処理もしくは非水媒体に溶かしたハロゲン
化水素たとえば臭化水素での処理により行うのが
有利である。

A²がヒドロキシ基である場合、一般式（）
の化合物のα−アミノ基上の保護基の離脱は、酸
加水分解により有利には氷酢酸−臭化水素で、ア
ルコールに溶かした乾燥塩化水素でもしくはトリ
フルオロ酢酸で、またはナトリウムもしくはナト
リウムアミドを用いたアルカリ加水分解により、
または水添分解有利には接触水添分解によりパラ
ジウム活性炭の存在下で、または酵素加水分解に
より実施できる。

次に参考例により一般式（）の出発化合物の
製法をそして実施例により本発明方法を具体的に
説明するが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。

参考例 １ 40.85ｇ（0.11モル）のカルボベンジルオキシ
−Ｌ−グルタミン酸・α−ベンジルエステル
（Liebig′s Ann.655，200／1962）を500mlのアセ
トニトリルに溶解する。空気中の湿気を排除して
この溶液を−15℃に冷却し、15.4ml（0.11モル）
のトリエチルアミンを撹拌された溶液に添加し、
その後15.4ml（0.11モル）のクロロギ酸イソブチ
ルを添加する。この混合物を−15℃で40分間撹拌
し、その後28ml（0.2モル）のトリエチルアミン
と11.26ｇ（0.05モル）のシスタミン・２塩酸塩
と最後に250mlのアセトニトリルを加える。この
混合物を−15℃で２時間、次いで室温で激しく撹
拌する。

この反応混合物を30℃で真空蒸発する。残渣を
冷却と撹拌下に200mlの氷−冷水と混合し、得ら
れた混合物を35℃で真空蒸発する。残渣に250ml
の水と500mlの酢酸エチルを加え、混合物を分離
ロートの中に入れる。酢酸エチル相を順に250ml
の水、２×250mlの５％炭酸ナトリウム水溶液、
２×250mlの1N塩酸そして250mlの水で洗浄す
る。（水性−アルカリ性洗液は塩酸で酸性化し、
エーテルで抽出すると約５ｇの未反応カルボベン
ジルオキシ−Ｌ−グルタミン酸・α−ベンジルエ
ステルが回収される。）酢酸エチルを無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、真空下30℃で蒸発乾固す
る。濃厚な油状残渣が得られ、これは放置すると
結晶化する。残渣を250mlの無水エーテルと共に
すりつぶし、結晶性物質を濾別し、こうして得ら
れた約40〜42ｇの粗生成物を100mlの酢酸エチル
と170mlのエーテルから再結晶する。29.3ｇの
Ｎ，N′−ビス〔Ｎ−カルボベンジルオキシ−ガ
ンマ−（α−ベンジル）−Ｌ−グルタミン〕−シス
〓〓〓〓〓
タミンが得られる。m.p.91〜92℃。

分 析 C₄₄H₅₀N₄O₁₀S₂（MW＝859.05） 計算値：Ｃ 61.52％、Ｈ 5.89％、Ｎ 6.52％、
Ｓ 7.46％ 実測値：Ｃ 60.85％、Ｈ 5.91％、Ｎ 6.61％、
Ｓ 7.72％ 参考例 ２ 25.77ｇ（0.03モル）のＮ，N′−ビス−〔Ｎ−カ
ルボベンジルオキシ−γ−（α−ベンジル）−Ｌ−
グルタミル〕−シスタミン（参考例１に記載の方
法で調製を75mlの氷酢酸に溶解する。この溶液を
氷浴で冷却し、75mlの30％過酸化水素と225mlの
氷酢酸の新しく調製した混合物を15分で滴下添加
する。その後、氷浴を取り除き、混合物を室温で
４時間撹拌し、30℃で真空蒸発する。油状生成物
を次いでデシケーターに入れ、まず五酸化リン上
で固体水酸化カリウム上で乾燥する。28.5ｇのカ
ルボベンジルオキシ−γ−（α−ベンジル）−Ｌ−
グルタミルタウリンが得られる。

参考例 ３ 5.42ｇ（11ミリモル）のカルボベンジルオキシ
−Ｌ−グルタミン酸・（α−ベンジル）−γ−ｐ−
ニトロフエニルエステル（Chem.Ber.96，204／
1963）を50mlのピリジンに溶解する。この溶液を
０℃に冷却し、1.25ｇ（10ミリモル）のタウリン
を20mlの水にとかした溶液を激しい撹拌下に30分
で滴下添加する。その後3.08ml（22ミリモル）の
トリエチルアミンを混合物に滴下添加し、冷却と
撹拌を中止する。この混合物を室温で72時間放置
し、その後真空蒸発する。残渣を50mlの水にとか
し、1N塩酸を黄色の着色が消失するまで溶液に
添加する。ｐ−ニトロフエノールを除去するため
に溶液を10×50mlのエーテルで洗浄し、水性相を
真空蒸発する。6.9ｇのカルボベンジルオキシ−
γ−（α−ベンジル）−Ｌ−グルタミルタウリン・
トリエチルアンモニウム塩が得られる。

参考例 ４ 0.48ｇ（１ミリモル）のカルボベンジルオキシ
−α−Ｌ−グルタミル−（γ−ｐ−ニトロフエニ
ルエステル）−グリシンエチルエステル（Acta.
Chim.Acad.Sci.Hung.65，375／1970）を６mlの
酢酸エチルに溶解する。この溶液を氷水で０℃に
冷却し、0.08ｇ（１ミリモル）のシステアミンを
１mlのジメチルホルムアミドにとかした溶液を加
える。その後、0.14ml（１ミリモル）のトリエチ
ルアミンをこの溶液に滴下添加する。沈澱が徐々
に分離しはじめる。この反応混合物を氷水中、次
いで室温に１日間放置する。混合物を酢酸エチル
とエーテルの１：１混合物で希釈し、沈澱を遠心
分離し、エーテルと酢酸エチルの４：１混合物で
数回、最後にエーテルで１回洗浄する。この沈澱
を硫酸上で乾燥し、その後順に1N塩酸で３回、
水で２回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、
さらに水で２回洗浄し、硫酸上で真空乾燥する。
0.35ｇ（85％）のカルボベンジルオキシ−α−Ｌ
−グルタミル−（γ−システアミン）−グリシンエ
チルエステルが得られる。

分 析 C₁₉H₂₇O₆N₃Sとして 計算値：Ｃ 25.6％、Ｈ 6.1％、Ｓ 7.8％、 実測値：Ｃ 53.4％、Ｈ 6.5％、Ｓ 7.7％ IRスペクトル：固有吸収極大3310（NH）、1748
（エステルカルボニル）、1960（Ｃ＝Ｏ、カル
ボベンジルオキシ）及び1655（アミドカルボ
ニル）cm^-1。

100mgのカルボベンジルオキシ−α−Ｌ−グル
タミル−（γ−システアミン）−グリシンエチルエ
ステルを２mlの氷酢酸にとかし、0.5mlの30％過
酸化水素をこの溶液に添加する。反応混合物を氷
浴中に４時間放置する。反応の進行を電気泳動中
で監視する。反応が終了したら、混合物を水で希
釈し、凍結乾燥する。0.11ｇの固体の泡状カルボ
ベンジルオキシ−α−Ｌ−グルタミル（γ−タウ
リン）−グリシンエチルエステルが得られる。収
率95％。

参考例 ５ 0.47ｇ（１ミリモル）のカルボベンジルオキシ
−α−Ｌ−グルタミル−（γ−ｐ−ニトロフエニ
ルエステル）−グリシンメチルエステルを６mlの
ピリジンに溶解する。この溶液を氷浴で冷却し、
0.125ｇ（１ミリモル）のタウリンを２mlの水に
とかした溶液と次いで0.28mlの（２ミリモル）の
トリエチルアミンとを添加する。常に透明な溶液
を得るように各反応剤は少しづつ添加すべきであ
る。反応混合物を室温に３日間放置し、その後真
空蒸発する。油状残渣をエーテル及び石油エーテ
ルと共につき砕き、真空下硫酸上で乾燥する。カ
ルボベンジルオキシ−α−Ｌ−グルタミル−（γ
−タウリン）−グリシンメチルエステルが得られ
〓〓〓〓〓
る。

参考例 ６ 1.083ｇ（2.2ミリモル）のカルボベンジルオキ
シ−Ｌ−グルタミン酸・（α−ベンジル）−γ−ｐ
−ニトロフエニルエステルを６mlのピリジン−水
２：１混合物に溶解し、278mg（２ミリモル）の
ホモタウリンと0.59ml（4.2ミリモル）のトリエ
チルアミンをこの溶液に添加する。得られた黄色
溶液を室温で72時間放置し、次いで真空蒸発す
る。油状残渣を水にとかし、塩酸で中和し、ｐ−
ニトロフエノールを除去するために連続式の抽出
器で８時間エーテル抽出を行う。水性相を真空蒸
発すると、1.68ｇのカルボベンジルオキシ−γ−
（α−ベンジル）−Ｌ−グルタミル−ホモタウリン
が得られる。

参考例 ７ 1.083ｇ（2.2ミリモル）のカルボベンジルオキ
シ−Ｌ−グルタミン酸・（α−ベンジル）−γ−ｐ
−ニトロフエニルエステルを278mg（２ミリモ
ル）のＮ−メチルタウリンと参考例６記載の方法
で反応する。1.59ｇのカルボベンジルオキシ−γ
−（α−ベンジル）−Ｌ−グルタミル−Ｎ−メチル
タウリンが得られる。

参考例 ８ 2.87ｇ（6.6ミリモル）のカルボベンジルオキ
シ−Ｌ−グルタミン酸・（α−ベンジル）−γ−ｐ
−ニトロフエニルエステルを20mlのピリジンにと
かし、1.25ｇ（６ミリモル）のＬ−システイン酸
−水和物を17mlの水と17mlのピリジンの混合物に
とかした溶液を加える。この混合物に2.6ml
（18.6ミリモル）のトリエチルアミンを加え、反
応混合物を室温に72時間放置する。この溶液を30
℃で真空蒸発する。残渣を20mlの水にとかし、こ
の溶液を濃塩酸で酸性化した後、15×10mlのエー
テルで洗浄する。水性相を35℃で真空蒸発する。
カルボベンジルオキシ−γ−（α−ベンジル）−Ｌ
−グルタミル−Ｌ−システイン酸が得られる。

参考例 ９ 1.083ｇ（2.2ミリモル）のカルボベンジルオキ
シ−Ｌ−グルタミン酸・（α−ベンジル）−γ−ｐ
−ニトロフエニルエステルをピリジンと水の２：
１混合物６mlにとかし、この溶液に282mg（２ミ
リモル）のコラミンホスフエート（米国特許第
2730542号）と0.87ml（6.2ミリモル）のトリエチ
ルアミンを加える。混合物を室温に72時間放置し
た後、真空蒸発する。残渣を参考例６に記載した
ようにして処理する。1.25ｇのカルボベンジルオ
キシ−γ−（α−ベンジル）−Ｌ−グルタミル−コ
ラミンホスフエートが得られる。

参考例 10 526mg（1.1ミリモル）のカルボベンジルオキシ
−Ｌ−アスパラギン酸・（α−ベンジル）−β−ｐ
−ニトロフエニルエステル（Chea.Ber.97，
1789／1964）を５mlのピリジンに溶解する。この
溶液を０℃に冷却し、125mg（１ミリモル）のタ
ウリンを２mlの水にとかした溶液を少しづつ添加
し、その後0.28ml（２ミリモル）のトリエチルア
ミンを加える。反応混合物を室温に48時間放置
し、その後真空蒸発する。残渣を５mlの水にとか
し、この溶液に黄色の着色が消えるまで1N塩酸
を滴下添加する。ｐ−ニトロフエノールを除去す
るために溶液を10×５mlのエーテルで洗浄し、水
性相を真空蒸発する。478mgのカルボベンジルオ
キシ−β−（α−ベンジル）−Ｌ−アスパルチルタ
ウリンが得られる。

参考例 11 526mg（1.1ミリモル）のカルボベンジルオキシ
−Ｌ−アスパラギン酸・（α−ベンジル）−β−ｐ
−ニトロフエニルエステルを参考例10のようにし
て139mg（１ミリモル）のホモタウリンと反応さ
せると、カルボベンジルオキシ−β−（α−ベン
ジル）−Ｌ−アスパルチルホモタウリンが得られ
る。

参考例 12 カルボベンジルオキシ−Ｌ−アスパラギン酸・
（α−ベンジル）−β−ｐ−ニトロフエニルエステ
ルを参考例９のようにしてコラミンホスフエート
を反応させる。カルボベンジルオキシ−β−（α
−ベンジル）−Ｌ−アスパルチルコラミンホスフ
エートが得られる。

参考例 13 カルボベンジルオキシ−γ−（α−ベンジル）−
Ｌ−グルタミル−コラミンをグルタミン酸γ−ア
ミドの調製に一般に適用できる方法によつて調製
する。（Acta Chim.Acad.Sci.Hung.64，285／
1790）。得られた物質4.14ｇを50mlの無水ピリジ
ンにとかし、９ｇのジフエニルホスホリルクロリ
ドを加える。この混合物を０℃に12時間保持し、
〓〓〓〓〓
その後80mlのクロロホルムで希釈する。析出した
物質を濾別し、希塩酸、次いで水で洗浄し、最後
に固体水酸化カリウムの入つたデシケータで乾燥
するとカルボベンジルオキシ−γ−（α−ベンジ
ル）−Ｌ−グルタミル−コラミンホスフエートが
得られる。

参考例 14 529mg（1.1ミリモル）のカルボベンジルオキシ
−γ−（α−ベンジル）−Ｌ−グルタミルタウリン
（参考例２に記載の方法で調製）を５mlの1N水酸
化カリウム水溶液にとかし、この混合物を室温で
４時間放置する。この溶液を３×３mlのエーテル
で洗浄し、Dowex50×２樹脂を充填した１×20
cmのカラムに通し、このカラムを水で溶離する。
50mlの溶出液を捕集し、真空下35℃で蒸叛乾固す
る。得られた粗製カルボベンジルオキシ−γ−Ｌ
−グルタミルタウリンをPH6.5で濾紙電気泳動法
により精製する。相対移動能（relative
motility）（システイン酸に対して）1.05。Rf＝
0.57（ｎ−ブタノール、ピリジン、氷酢酸及び水
の15：10：３：12混合物中）。

実施例 １ 26.32ｇ（55ミリモル）のカルボベンジルオキ
シ−γ−（α−ベンジル）−Ｌ−グルタミルタウリ
ン（参考例２に記載の方法で調製）を50mlの氷酢
酸にとかし、４モルの臭化水素を含有する50mlの
氷酢酸を加える。激しい二酸化炭素の発生が起
る。この混合物を室温で２時間放置し、次いで30
℃で真空蒸発する。油状残渣を170mlの水にとか
し、この溶液を５×70mlのエーテルで洗浄する。
水性相を35℃で真空蒸発すると、20.42ｇのγ−
（α−ベンジル）Ｌ−グルタミルタウリンを得ら
れる。この生成物は90％エタノールから再結晶で
きる。Rf＝0.53（ｎ−ブタノール、ピリジン、氷
酢酸及び水の15：10：３：12混合物中）；0.39
（ｎ−ブタノール、氷酢酸及び水の４：１：１混
合物中）。

実施例 ２ 参考例13の方法で得られたカルボベンジルオキ
シ−γ−Ｌ−グルタミルタウリンの全量を、４モ
ルの臭化水素を含有する２mlの氷酢酸に溶解す
る。この混合物を室温で30分間放置した後、35℃
で真空蒸発する。残渣をエーテルと共に数回つき
砕き、エーテル溶液を傾捨する。この物質を実施
例３に記載の方法で再結晶するとγ−Ｌ−グルタ
ミルタウリンが得られる。

実施例 ３ 参考例５の方法により得られたカルボベンジル
オキシ−α−Ｌ−グルタミル．（γ−タウリン）−
グリシンメチルエステル100mgを室温において氷
酢酸中の2N臭化水素酸４mlで完全な溶解が起る
まで（約30分間）処理する。得られた透明な溶液
を30mlのエーテルに投入し、この混合物を冷たい
場所で１日放置する。分離してきた物質を遠心分
離で取り出し、エーテルで数回洗浄し、真空下で
水酸化カリウム、硫酸及び五酸化リン上でそれぞ
れ乾燥する。α−Ｌ−グルタミル−（γ−タウリ
ン）−グリシンメチルエステル臭化水素酸塩が得
られる。電気泳動では得られた生成物は実際上完
全に純粋である。

得られた塩を氷で冷却しながら２mlの1N水酸
化ナトリウム溶液と３時間処理する。加水分解の
進行は電気泳動で監視する。反応混合物を10mlの
Dowex50イオン交換体（H⁺型）で処理し、凍結
乾燥する。電気泳動によると得られた物質はなお
不純物を含有している。この粗生成物を所望の純
度が達成されるまで水性エタノールから数回再結
晶する。40mg（59％）のα−Ｌ−グルタミル−
（γ−タウリン）−グリシンが得られる。

IRスペクトル：固有吸収帯3310（NH）、3100
（ブロードNH₃ ⁺）、1730（カルボキシカルボ
ニル）、1650（アミドカルボニル）、1570（ア
ミドカルボニル）、1220（強、Ｓ＝Ｏ）及び
1045（強）cm^-1。

実施例 ４ 100mgのカルボベンジルオキシ−α−Ｌ−グル
タミル（γ−タウリン）−グリシンエチルエステ
ル（参考例４の方法により調製）を１mlのトリフ
ルオロ酢酸と、１mlの濃塩酸の混合物にとかす。
この溶液を密封管の中で35℃に３時間保持する。
得られた溶液を真空蒸発し、残渣をエーテル及び
ｎ−ヘキサンと共に数回つき砕き、最後に再度蒸
発を行う。0.06ｇ（88％）のα−Ｌ−グルタミル
−（γ−タウリン）−グリシンが白色の無定形物質
として得られる。電気泳動によるとこの生成物は
均質であり、ニンヒドリン反応は陽性である。

分 析 C₉H₁₇N₃O₇S（MW＝311.3） 計算値：Ｓ 10.3％ 〓〓〓〓〓
実測値：Ｓ 10.0％ IRスペクトル：固有吸収帯3100（ブロード、
NH₃ ⁺）、3200（ブロード、カルボキシOH）、
1730（カルボキシカルボニル）、1680（アミ
ドカルボニル）、1560（アミドカルボニル）、
1220（強、スルホン酸Ｓ＝Ｏ）及び1045
（強、スルホン酸Ｓ＝Ｏ）cm^-1。

上記物質20mgを１mlの6N塩酸と混和し、この
混合物を密封管の中で105℃に24時間加熱する。
冷却後、溶液の試料を電気泳動に付す。この試料
はグルタミン酸、グリシン及びタウリンを含有し
ている。

実施例 ５ 実施例３により得られる粗製γ−Ｌ−グルタミ
ルタウリンは次のようにして再結晶により精製で
きる。粗製物質300mgを室温で５mlの乾燥ジメチ
ルスルホキシドに撹拌しながら溶解する。この乳
白色溶液を濾過し、濾醜0.5mlの乾燥ジメチルス
ルホキシドで洗浄する。濾液と洗液をいつしよに
し、55mlの無水エタノールを加える。混合物を室
温に12時間放置する。分離した物質を濾別し、
2.5mlの無水エタノールで洗浄し、一定重量にな
るまで五酸化リンの入つた真空デシケーターの中
で乾燥する。240mgの結晶性γ−Ｌ−グルタミル
タウリンが得られる（回収率80％）。

実施例 ６ 25.4mg（0.1ミリモル）のγ−Ｌ−グルタミル
タウリンを２mlの水にとかした溶液に10mlの
0.01N水酸化ナトリウム水溶液を加え、この混合
物を35℃で真空蒸発乾固する。白色の結晶性残渣
をデシケーターの中で五酸化リン上で乾燥する。
γ−Ｌ−グルタミルタウリンのモノナトリウム塩
が得られる。この生成物はメタノールとエタノー
ルにやゝ可溶性である。またこの生成物ははつき
りした融点がなく、約200℃で収縮しはじめ、約
250℃で炭化する。

実施例 ７ 1.25ｇカルボベンジルオキシ−γ−（α−ベン
ジル）−Ｌ−グルタミル−コラミンホスフエート
（参考例13に記載の方法で調製）を50容量％の水
性エタノール20mlに溶かす。Dowex 50WXZH⁺
カチオン交換樹脂を充填した1.2cm径９cm長のカ
ラムにその溶液を通す。そのカラムを50容量％の
水性エタノール30mlで溶出する。溶出液を蒸発
し、得られた物質（0.95ｇ）を氷酢酸20mlに溶か
し、これに４モルの臭化水素を含む氷酢酸２mlを
加える。混合物を室温で16時間放置した後、30℃
で真空蒸発する。油状の残渣を蒸留水５mlに溶か
し、５ml宛のエーテルで５回洗浄する。水性相を
30℃で真空蒸発し、残渣をデシケーター中水酸化
カリウム上で乾燥する。無定形のγ−（α−ベン
ジル）−Ｌ−グルタミル−コラミンホスフエート
0.70ｇが得られる。

Rf＝0.04（ｎ−ブタノール、氷酢酸および水の
４：１：１混液中）。

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Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 〔式中、 A²はヒドロキシ、アラルコキシ（当該アラル
   コキシ中のアルキル残基は低級アルキルであり、
   そして、アリール残基はメトキシまたはニトロで
   置換されていてもよい）または一般式−
   NHCH₂COY（ここでＹはヒドロキシまたは低級
   アルコキシである）を表わし、 B¹は式−SO₂CHまたは−OPO（OH）₂の基であ
   り、Ｒは水素または低級アルキルであり、 R²は水素またはカルボキシであり、 ｎは１または２であり、 ｔは１または２である〕 〓〓〓〓〓
   の化合物またはその塩を製造するにあたり、 一般式（） 〔式中、 R³はアラルコキシカルボキシ（当該アラルコ
   キシカルボニル中のアルキル残基は低級アルキル
   であり、アリール残基はメトキシまたはニトロで
   置換されていてもよい）を表わし、 そしてA²，B¹，Ｒ，R²，ｎおよびｔはそれぞ
   れ前記と同義である〕 の化合物のα−アミノ基に結合した保護基R³を
   酸加水分解、アルカリ加水分解、水添分解または
   酵素加水分解によつて離脱し、そして所望なら得
   られた化合物をその塩に変えることからなる方
   法。