SU673176A3 - Способ получени производных аминокислот их солей рацематов или оптически-активных антиподов - Google Patents

Description

пример, пиридина и воды, полученрюе соединение общей формулы Rl-lfH-dH-CO-Ai (cii2)ni-S окисл ют смесью лед ной уксусной кислоты и концентрированной перекиси водорода и в полученных соединени х общей формулы BI-ITH-CH-OO-AI ( (5) CO-HH-tCHsU- OjOH удал ют защитную группу С -карбоксильной группы путем щелочного гидролиза с последующим удалением защи ной группы сХ, -аминогруппы путем аци лиза и выделением целевого продукта свободном виде, в виде соли, рацема или оптически активного антипода. Защитную группу о --карбоксильной группы удал ют при помощи гидроокис щелочного металла, защитную группу оС -аминогруппы удал ют при помощи уксуснокислого бромистого водорода. Пример. 40,85 г (0,11 мол оС -бензилового эфира карбобензилокси-Ь-глутаминовой кислоты раствор р ют в 500 мл ацетонитрила. Раствор охлаждают до -15 С в отсутствие вла воздуха. При перемещивании к раствору сначала прикапывают 15,4 м ( 0,11 моль) тиэтиламина, затем . 15,4 мл (0,11 моль) бутилового эфир хл рмуравьиной кислоты. Реакционную - смесь перемешивают в течение 40 мин при - и затем смешивают с 28 м ( 0,2 моль) триэтйламина, затем с 11,26 г (0,05 моль) гистамингидрохлорида и, наконец, с 250 мл ацетонитрила . Смесь продолжают перемешивать при - 15 С 2 ч, затем при комнатной температуре 4 ч. По окончании времени реакции. смесь выпаривают при 30°С в вакууме Остаток при перемешивании и охлаждении раствор ют в 200 мл лед ной воды и смесь снова выпаривают при в вакууме. Остаток вместе с 250 мЛ воды и 500 мл этилацетата внос т в делительную воронку и отдел ют органическую фазу. Органичес кую фазу последовательно встр хиваю сначала с 250 мл воды, затем два раза с порци ми по 250 мл 5%-ного раствора карб.оната натри , ,,..„ два раза с порци ми по 250 мл, 1 н. сол ной кислоты, и, наконец, с 250 воды,(Из водной фазы, полученной при встр хивании с раствором карбоната натри , путем подкислени  сол ной кислотой и встр хивани  с эфи ром получают примерно 5 г не превращенного 3t-бензиловогоэфира карбобензилокси-Ь-глутаминовой кислоты Этнлацетатную фазу высушивают над

673176 безводным сульфатом натри  и потом выпаривают в вакууме при 30°С.досуха . Получают густой масл нистый остаток, который вскоре застывает в кристаллическую массу. Ее растирают с 250 мл абсолютного эфира, кристаллы отфильтровывают. Сырой продукт (40-42 г) перекристаллиэовывают из смеси 100 мл этилацетата и 170 мл эфира. Получают 29,3 г Ы,Ы,-бисЧЫ-карбобензилокси- у - ( с., -бен зил )-L-глутамил -цистамина, который: плавитс  при 91-92 С. Sz (М 859,05), Вычислено, %: С 61,52; н 5,89. N 6,52, S 7,46. Сд4 50 401о22 (Ма859,05). Найдено, %: С 60,85; Н 5,91; N 6,61; S 7,72. П р и м е р 2. 25,77 г (0,03. моль) полученного согласно примеру 1 , . NN -бис-1Н-карбобензилокси- 7- -бензил)-4-глутами  -цистамина раствор ют в 75 мл лед ной уксусной кислоты. К Охлажденному льдом раствору в течение 15 мин по капл м-добав- л йт свежеприготовленную смесь из 75 мл 30%-ной перекиси водорода и 225 МП лед ной уксусной кислоты. После добавлени  охлаждение прекращают и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в те ,чёние 4 ч, затем выпаривают в вакууме Ъри 30°С.Масл нистый продукт высушивают сначала в эксикаторе над п ти- окисью фосфора, затем нгщ твердой гидроокисью к.али .Получают 28,5 г карбобензилокси- -( о -бензил)-L-глутамилтаури а . Сырой продукт примен ют без очистки дл  получени  у -L-глутамилтаурина. П р и м ер 3. 529мг (1,1 моль) полученного согласно примеру 2 карбобензилокси- -(ot -бензил)-ь-глутамилтаурина раствор ют в 5 мл 1 н. раствора гидроокиси кали  и оставл ют сто ть при комнатной температуре в течение 4ч. Затем раствор три раза встр хивают с эфиром, добавл   каждый раз по 3 мл фэира. Водную фазу внос т в колонку 1x20 см, заполненную довексом 50x2, и элюируют водой. Собирают 50 мл раствора и выпаривают . в вакууме при досуха. Получают сырой карбобензилокси- -L-глутамилтаурин , который очищают с помощью электрофореза на бумаге, осуществл емого при рН - 6,5. Относительна  подвижность пр ртнощению к цистеиновой кислоте составл ет 1,05. Ry(н-бутанол-. -пиридин-лед на  уксусна  кислотавода , 15:10:3:12) или 0,57. П р и м е р 4. Полученный согласно примеру 3 карбобензилокси- - -L-глутамйлтаурин раствор ют в 2 мл лед ной уксусной кислоты, содержащей 4 моль бромистого водорода. Смесь вьвдерживают при комнатной температуре в течение получаса и затем выпаривают в вакууме при .

Остаток несколько раз растирают с эфиром и затем отдал ют от эфира декантацией . Полученный -L-глутамилтаурин перекристаллизовывают.

Примерз, а) 3,93 г (11 ммоль ( тС-бензилового эфира карбобензилокс и -L-аспарагиноЕой кислоты раствор ют в 30 мл безводного ацетонитрила.Раствор охлаждают до 15°с без доступа влаги воздуха. При размешивании к раствору по капл м добавл ют сначала 1,54 мл (0,011 моль) триэтиламина, затем 54 м ( 11 моль) изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты. Реакционную смесь размешивают при 40 мин, добавл ю 2,8 мл (20 ммоль) триэтиламина,затем 1,13 г (5 ммоль) цистамингидрохлорида и затем 10 мл ацетонитрила. Смесь размешивают еще 2 ч при-15с и затем 4 ч при комнатной температуре.

По истечении реакционного времени смесь упаривают в вакууме при . Остаток при размешивании и охлаждении ввод т в 20 мл лед ной воды и смесь снова упаривают в вакууме при . Остаток вместе с 25 мл воды и 50 мл этилацетата ввод т в делительную воронку и отдел ют органическую фазу. Органическую фазу экстрагируют встр хиванием последовательно сначала с 25 мл воды,затем два раза с порци ми по 25 мл 5%-ного раствора карбоната натри ,затем.два раза с порци ми по 25 мл 1н,сол ной кислоты и затем с 2Ь мл воды. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натри  и затем упариваютдосуха под вакуумом при . Остаток перекристаллизовывают из смеси этиладетата с эфиром. Получают 2,82 г Г68%) Ы,ы-бис- Ы-Карбобензилокси-Р - ( oL-бензил) -Ь-аспартил -цистамина , который плавитс  при 93-95°С.

Инфракрасный спектр имеет дл  характеристических групп следующие максимумы:

VNH (втор.) 3315 VCH (ароматич.)

3080,3062, 3033 см; VCH 2952, 2935, 28У4 ,- VCO (эфир) 1741 см; УСО(уретан) 1688 см : VCO(aмид) 1644 см-; NH 1549, 1534 УС-)-С(эфир) 1220, 1063 см; (монозамещ , ароматич.) 1755, .

б) 2,49 г (3 ммоль) полученного N N-бис-1Ы-карбобензилокси- .-(о. -бензил )-L-аспартил -цистамина раствор ют в 7,5 мл лед ной уксусной кислоты, к охлажденному льдом раствору в течение 15 мин по капл м добавл ют свежеприготовленную смесь 8 мл 30%-ной перекиси водорода и 25 мл лед ной уксусной кислоты. После добавлени  охлаждение прекращают и реакционную смесь размешивают при комнатной температуре 4 ч, затем ее упаривают в вакууме при . Масл ни-стый остаток сушат в эксикаторе сначала над п тиокйсьго фосфора, а патем над твердым едким Калием. Получают 2,7 г карбобензилокси- ( - ( ot- -бензил )-Ь-аспартил-таурина. Сырой продукт без очистки можно примен ть дл  получени  р -L-аспартилтаурина.

в)2,32 г (5 ммоль) карбобензилокси- - ( сА. -бензил)-L-аспартйлтаурина раствор ют в 15 мл 1 н.раствора едкого кали  и при комнатной температуре вьвдерживают 4 ч. Затем раствор три раза экстрагируют встр хиванием каждый раз с 10 мл эфира. Водную фазу ввод т в заполненную

довексом 50x2 колонку 1x50 см и элюируют водой. Получают 120 мл раствора, который упаривают в вакуум при . Получают сырой карбобензилокси- р -L-аспартилтаурйн.

г)Полученный карбобензилокси- Р .-L-аспартил-таурин раствор ют в 5 мл лед ной уксусной кислоты и к раствору добавл ют 4 моль бромистого водорода в ледчной уксусной кислоте. Смесь выдерживают при комнатной температуре 3 ч и затем упаривают э вакууме при 30°С. Остаток несколько раз растирают с эфиром и затем раздел ют декантированием. Высушенный продукт перакриста71лизовывают из 80%-ного этанола. Получают 0,78 Г (65%) PI -L-аспартилтаурина.

Примерб. а) 4,24 г (11 моль 1-бензилового эфира L-2-карбобензилоксиамино-адипиновой кислоты привод т во взаимодействие описанным в п.а) примера 5 способом с цистамингйдрохлоридом . Получают 2,93 г (66%) j N -бис-6-(L-2-карбобензилокси-аминоаципил )-цистамин-1,1-дибензилового эфира.

б) 2,66 г (3 ммоль) упом нутого продукта окисл ют описанным в п. .б примера 5 способом. При этом получают 2,9 г 1-бензилового эфира 6-(L-2-карбобензилоксиаминоадипил)-таурина . В проведенном .при рН-6,5 бумажном электрофорезе относительна  подвижность, отнесенна  к цистеиновой кислоте, составл ет 0,48.

в) 2,46 г (5 ммоль) i-бензилового эфира 6-(L-2-карбобенэилоксиаминоадипил )-таурина подвергают описанным в примере 1 спосЪбом щелочному гидролизу . Полученный 6-(1,-2-карбобе зилоксиаминоадипил )-таурин подвергают описанным в примере 1 способом взаимодействию с уксуснокислым бромистым водородом . Получают 0,92 г (69%) 6-(L-2- ами н оади 1дал)-т аури н а..

Пример7. 1,24 г (5,5 моль) цистаминдигидрохлорида раствор ют в 8 мл воды. Раствор охлаждают и к нему добавл ют 8 мл охлажденного 2 н.раствора едкого натри .Полученный раствор п ть раз экстрагируют каждый раз по 15 мл безводного этилацетата. Экстракты соедин ют, сушат над безвод