JPS6041658A - 新規アミノ酸誘導体の製法 - Google Patents
新規アミノ酸誘導体の製法Info
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- JPS6041658A JPS6041658A JP12543084A JP12543084A JPS6041658A JP S6041658 A JPS6041658 A JP S6041658A JP 12543084 A JP12543084 A JP 12543084A JP 12543084 A JP12543084 A JP 12543084A JP S6041658 A JPS6041658 A JP S6041658A
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- carbobenzyloxy
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- water
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
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- Pyridine Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なアミノ酸誘導体とこれを含有する医薬組
成物、並びにその製法に関する。
成物、並びにその製法に関する。
本発明の新規化合物は下記の一般式(1)に相当する。
一般式(1)中。
B1は式−502011または −〇PO(011)2
の基であり。
の基であり。
Rは水素または低級アルキルであり。
R1は水素またはアラルコキシカルボニル(当該アラル
コキシカルボニル中のアルキル残基は低級アルキルであ
り、アリール残基はメ1−キシまたはニトロで置換され
ていてもよい)を表わし。
コキシカルボニル中のアルキル残基は低級アルキルであ
り、アリール残基はメ1−キシまたはニトロで置換され
ていてもよい)を表わし。
R2は水素またはカルボキシであり。
nは1または2であり。
tは1または2である。
本発明の新規化合物及びその塩の成るものは有用な薬剤
としての性質を有し、他のものは有用な生理学的または
薬剤の性質を有する化合物の製造における中間体として
使用できる。
としての性質を有し、他のものは有用な生理学的または
薬剤の性質を有する化合物の製造における中間体として
使用できる。
生物学的活性に関して2本発明の新規化合物の1m
中で著しく有利なものは下記一般式(X=XW)のガン
マ−L−グルタミルタウリンである。
マ−L−グルタミルタウリンである。
この化合物は”AGAS”(生物気圏−発生−適応系統
Aerobiospherical−Genetica
l−Adaptation−al−5ystem)の損
傷に直接的または間接的に関係した病理学的変化に対し
て広範な治療及び予防効果を有する。
Aerobiospherical−Genetica
l−Adaptation−al−5ystem)の損
傷に直接的または間接的に関係した病理学的変化に対し
て広範な治療及び予防効果を有する。
AGASの概念を説明するために、この系を構成する最
も重要な組織と器官を列挙する。
も重要な組織と器官を列挙する。
(a)生体と生物生活圏としての大気との境界を形成す
る生物学的界面(皮膚その他の皮膚様構造。
る生物学的界面(皮膚その他の皮膚様構造。
角膜及び結膜9口膣及び咽頭腔、気道並びに肺);(b
)骨格系統並びに体肢(管骨及び海綿質骨2球関節、滑
膜、骨格筋組織); (C)地上(terrestrial)イオン平衡の調
節に関係する器官(上皮を通る輸送系統、Fj絨及び腎
小管);(d)固形食物の分解に必要な槽生歯(歯床を
伴ない、歯根によって固定されている); (f)地上聴覚、嗅覚及び音形成器官。
)骨格系統並びに体肢(管骨及び海綿質骨2球関節、滑
膜、骨格筋組織); (C)地上(terrestrial)イオン平衡の調
節に関係する器官(上皮を通る輸送系統、Fj絨及び腎
小管);(d)固形食物の分解に必要な槽生歯(歯床を
伴ない、歯根によって固定されている); (f)地上聴覚、嗅覚及び音形成器官。
本発明によって製造した化合物は上記系統の器官並びに
その組織に対して生物学的な好ましい治療作用を発揮す
る。
その組織に対して生物学的な好ましい治療作用を発揮す
る。
その上、さらにAGAS系に関して本発明の化合物は次
の効果をも発揮する: 放射線保護作用、創傷の絶合の促進作用、全身メンセン
カイマ(mensenchyma )活性化作用、粘膜
及び皮膚の感染及び、汚染の高まる危険に対す名保護(
湿った粘膜のリゾチーム製造、呼吸管の有毛上皮の発育
1等)、皮膚のウィルス性及び細菌性感染に対する保護
の向上。
の効果をも発揮する: 放射線保護作用、創傷の絶合の促進作用、全身メンセン
カイマ(mensenchyma )活性化作用、粘膜
及び皮膚の感染及び、汚染の高まる危険に対す名保護(
湿った粘膜のリゾチーム製造、呼吸管の有毛上皮の発育
1等)、皮膚のウィルス性及び細菌性感染に対する保護
の向上。
地上生命の著しく高まったストレス作用(例。
気象的及び激しい日周変化、損償の高まる危険)に対し
て、この化合物は粘性皮質性ステロイド群により誘起さ
れる末梢組織の損傷(例、結合組織骨基質等の損傷)を
同時に防止することによって適応症候群を安定化する傾
向がある。
て、この化合物は粘性皮質性ステロイド群により誘起さ
れる末梢組織の損傷(例、結合組織骨基質等の損傷)を
同時に防止することによって適応症候群を安定化する傾
向がある。
免疫動的平衡の発達(自己及び非自己細胞の認識の向上
)。
)。
揮する。この活性は、腎小管の25−ヒドロキシコレカ
ルシフェロール−1−α−ヒドロキシラーゼ(25−h
ydroxy−cholecalciferol−1−
α−hydroxy−1ase)酵素に対して上皮小体
ホルモンが引き起すものと類似している。上記の事実は
本発明の化合物の広範かつ多様な生化学的、薬理学的及
び治療学的活性を説明する。
ルシフェロール−1−α−ヒドロキシラーゼ(25−h
ydroxy−cholecalciferol−1−
α−hydroxy−1ase)酵素に対して上皮小体
ホルモンが引き起すものと類似している。上記の事実は
本発明の化合物の広範かつ多様な生化学的、薬理学的及
び治療学的活性を説明する。
^)ビタミーンA特性の効
(a)薬理学的及び生化学的効果
ラットの軟骨、並びに鶏胚子の水晶体や肝及び肺組織中
へのラベルした硫酸塩の混入を促進する作用;ラットの
軟骨中へのラベルしたリンの混入を促進する作用:コン
ドロイチン硫酸の合成を促進する作用;創傷の癒合を有
利にする作用(ラットや犬にコルチソンを投与して誘起
した創傷癒合の低下に対しても効果がある);肥満細胞
の顆粒減少を増大させる作用;ラット及び鶏の実験的ビ
タミン不足または過多症の場合のビタミンA強化作用;
ラットのストレス潰瘍の軽減作用、リゾチーム製造を増
大させる作用;痕跡性元素(ケイ素。
へのラベルした硫酸塩の混入を促進する作用;ラットの
軟骨中へのラベルしたリンの混入を促進する作用:コン
ドロイチン硫酸の合成を促進する作用;創傷の癒合を有
利にする作用(ラットや犬にコルチソンを投与して誘起
した創傷癒合の低下に対しても効果がある);肥満細胞
の顆粒減少を増大させる作用;ラット及び鶏の実験的ビ
タミン不足または過多症の場合のビタミンA強化作用;
ラットのストレス潰瘍の軽減作用、リゾチーム製造を増
大させる作用;痕跡性元素(ケイ素。
銅、亜鉛、マンガン、フッ素)の交替に影響する作用;
上皮生成を促進する作用;アルカリ性リン酸酵素の活性
を増大させる作用;ビタミンAの局所作用によって誘起
される嚢生成に対して発揮する作用;投与量一応答曲線
の非yetにζ1を坦な走行本び高い投与量での前兆徴
候の変化;ゴルジ体を活性化する作用;杯状細胞の生成
を促進する作用;血清ビタミンAの濃度を増大させる作
用。
上皮生成を促進する作用;アルカリ性リン酸酵素の活性
を増大させる作用;ビタミンAの局所作用によって誘起
される嚢生成に対して発揮する作用;投与量一応答曲線
の非yetにζ1を坦な走行本び高い投与量での前兆徴
候の変化;ゴルジ体を活性化する作用;杯状細胞の生成
を促進する作用;血清ビタミンAの濃度を増大させる作
用。
(b)臨床治療における使用
乾性角結膜炎;ショーグレン症候■r;軸性鼻喉頭咽頭
炎;臭Mi症;慢性気管支炎;シノブロンキティス(s
ynobronchitis) ;すい臓線維症:小児
期のフユーモパシイー(phsumopathy)傾向
;歯周症;ウィルス性及び細菌性の感染に対する皮膚及
び粘膜の素因増大;コルチソン拮抗作用;粘膜の手術創
傷及び損傷;大腸びらん:掻痒症群;味覚及び嗅覚障害
。
炎;臭Mi症;慢性気管支炎;シノブロンキティス(s
ynobronchitis) ;すい臓線維症:小児
期のフユーモパシイー(phsumopathy)傾向
;歯周症;ウィルス性及び細菌性の感染に対する皮膚及
び粘膜の素因増大;コルチソン拮抗作用;粘膜の手術創
傷及び損傷;大腸びらん:掻痒症群;味覚及び嗅覚障害
。
(ロ)−:ビタミンΔ寺性のJ果
(a)薬理学的及び生化学的効果
一過性血IN低下作用ニリン酸塩尿を減少させ。
血清リン酸塩爪を増大させる作用;放射線保護作用;不
活性動物での迷路試験で標的到達を促進する作用;実験
的なフッ素沈着症及びカドミウム中毒を軽減する作用;
実験的なエジプト豆中毒症を軽減する作用;腎の環式ア
デノシン−リン酸排出を増大させる作用;肝チロシンア
ミノトランスフェラーゼのrJり紫活性を増大させる作
用。
活性動物での迷路試験で標的到達を促進する作用;実験
的なフッ素沈着症及びカドミウム中毒を軽減する作用;
実験的なエジプト豆中毒症を軽減する作用;腎の環式ア
デノシン−リン酸排出を増大させる作用;肝チロシンア
ミノトランスフェラーゼのrJり紫活性を増大させる作
用。
(b)臨床治療における使用
あまり重くない照射傷害;白斑;筋無力症;精神高揚効
果;退行老化状態及び記憶機能をよくする作用5ケロイ
ド素因;強直形成を椎症;減損に由来する運動器官の病
気;硬化基底(scleroticfundus) H
類でんぷん症;斑状硬皮症;線維のう飽性乳腺症。
果;退行老化状態及び記憶機能をよくする作用5ケロイ
ド素因;強直形成を椎症;減損に由来する運動器官の病
気;硬化基底(scleroticfundus) H
類でんぷん症;斑状硬皮症;線維のう飽性乳腺症。
本発明の化合物による治療の継続期間は広い範囲内で異
なる。化学的に純粋な活性物質を5μ&の経口投与量で
1日に3回服用させたところ、患者のある者は2週間後
にもう症状がなくなり(例。
なる。化学的に純粋な活性物質を5μ&の経口投与量で
1日に3回服用させたところ、患者のある者は2週間後
にもう症状がなくなり(例。
乾性鼻喉頭咽頭炎)、別のある病気のπ?療には工ない
し2ケ月を必要としく例、歯周症、シボ−グレン症候群
)、さらに別の病気の場合には3ないし6ケ月の治療期
間が必要である(例9強直形成を椎症)。
し2ケ月を必要としく例、歯周症、シボ−グレン症候群
)、さらに別の病気の場合には3ないし6ケ月の治療期
間が必要である(例9強直形成を椎症)。
本発明の化合物は人畜の治療に使用するだめの化粧また
は薬品組成物に転換することができる。
は薬品組成物に転換することができる。
この組成物は、活性成分として本発明の化合物だけを含
有していてもよく、また他の生物学的活性物質をいっし
ょに含有していてもよい。本発明の活性薬剤は体重1k
gにつき50ないし500ナノグラムの投与量で10に
3回服させるのが好まし%N。
有していてもよく、また他の生物学的活性物質をいっし
ょに含有していてもよい。本発明の活性薬剤は体重1k
gにつき50ないし500ナノグラムの投与量で10に
3回服させるのが好まし%N。
1錠は、生物学的に不活性な担体(例、ラクトース、ス
ターチ)及び通fitの助剤物質(例、ポリビニルピロ
リドン、ゼラチン、タルク、ステアリン酸マグネシウム
、超微粉シリカ等の造粒剤及び滑剤)と混和した状態で
本発明の活性成分を2ないし20μg、好ましくは約1
0μg含有する。
ターチ)及び通fitの助剤物質(例、ポリビニルピロ
リドン、ゼラチン、タルク、ステアリン酸マグネシウム
、超微粉シリカ等の造粒剤及び滑剤)と混和した状態で
本発明の活性成分を2ないし20μg、好ましくは約1
0μg含有する。
この非常に低い投与量を考えると2錠剤中にこの活性物
質を均一に分散させるために、溶液状の活性成分を造粒
前の錠剤塊と混和し、混線機を使用して均質な混合物を
調製するのが好ましい。必要な有効投与適量が非常に低
いために、数兆個の錠剤を製造する場合でも2本発明の
活性成分を大きな実験室的規模の装置によって満足しう
る価格で製造することができる。この活性成分は安定な
ので2錠剤は長期間保存できる。デボ−錠剤またはスパ
ンスールド(spansuled)カプセルの場合の活
性成分含有量は10ないし30μgである。
質を均一に分散させるために、溶液状の活性成分を造粒
前の錠剤塊と混和し、混線機を使用して均質な混合物を
調製するのが好ましい。必要な有効投与適量が非常に低
いために、数兆個の錠剤を製造する場合でも2本発明の
活性成分を大きな実験室的規模の装置によって満足しう
る価格で製造することができる。この活性成分は安定な
ので2錠剤は長期間保存できる。デボ−錠剤またはスパ
ンスールド(spansuled)カプセルの場合の活
性成分含有量は10ないし30μgである。
任意に生物学的に不活性な水溶性希釈剤と混和した状態
でパウダーアンプル中に本発明の活性成分を含有してい
る注射用製剤は、1アンプル当り5ないし10μgの活
性成分を含有しているのが好ましい。非経口的適用は筋
肉注IIJ、皮下注射または静脈内注射によるのがよい
。所定濃度の本発明の活性成分は組織や管壁を刺激しな
いので1点滴の形態でも適用できる。
でパウダーアンプル中に本発明の活性成分を含有してい
る注射用製剤は、1アンプル当り5ないし10μgの活
性成分を含有しているのが好ましい。非経口的適用は筋
肉注IIJ、皮下注射または静脈内注射によるのがよい
。所定濃度の本発明の活性成分は組織や管壁を刺激しな
いので1点滴の形態でも適用できる。
生薬は、この目的に使用できるカカオ・バターまたは合
成脂ロウ(例、イムハウゼン・マス、GFR)を使用し
て2ないし20μg、りfましくは約10μgの活性成
分含有量で調製できる。
成脂ロウ(例、イムハウゼン・マス、GFR)を使用し
て2ないし20μg、りfましくは約10μgの活性成
分含有量で調製できる。
通常の親水性または疎水性軟こう基材(例、コレステロ
ール、パラフィン、グリセリン、ラノリン、亜麻仁油2
等)で調製した皮膚病用または化粧用の軟こうは、活性
成分含有量が0.1ないし1.0μg/gでよい。
ール、パラフィン、グリセリン、ラノリン、亜麻仁油2
等)で調製した皮膚病用または化粧用の軟こうは、活性
成分含有量が0.1ないし1.0μg/gでよい。
エーロゾル製剤は活性成分を0.1ないし1.0μg/
g13度で含有しているのがよい。舌十錠は活性成分含
量が1錠当り約10μCで9分解時間は0.5ないし1
時間である。
g13度で含有しているのがよい。舌十錠は活性成分含
量が1錠当り約10μCで9分解時間は0.5ないし1
時間である。
持続効果を有する高分子量のポリマーも調製でき、たと
えば活性成分含量が1がないし5μg/gの懸濁液の形
態とすることができる。同様に、このポリマーまたは本
発明の化合物の塩と高分子量有機塩基(例、プロタミン
、ヒストン)との混合物から持続効果を有する注射用製
剤を調製できる。
えば活性成分含量が1がないし5μg/gの懸濁液の形
態とすることができる。同様に、このポリマーまたは本
発明の化合物の塩と高分子量有機塩基(例、プロタミン
、ヒストン)との混合物から持続効果を有する注射用製
剤を調製できる。
この組成物は1アンプル当り10ないし20μgの量の
活性成分を含有している。
活性成分を含有している。
皮膚病用及び化粧用パウダーは活性成分含有量が0.1
ないし1μg/gでもよく9通常の担体(例。
ないし1μg/gでもよく9通常の担体(例。
タルク)を含有している。
眼科用に適用される点眼液並びに涙と混和性もしくは不
混和性の軟こうは活性成分含量が0.1ないし1.0μ
g/gである。
混和性の軟こうは活性成分含量が0.1ないし1.0μ
g/gである。
小児科用に対しては最も好ましい投与適量は。
体重1kgにつき活性成分0.3μgの割合である。
殺菌組成物はいずれも滅菌濾過によって調製するのが好
ましい。
ましい。
本発明の化合物を含有する上記製剤の併用剤は目的とす
る予防、治療または化粧効果を増大し。
る予防、治療または化粧効果を増大し。
強化し、または改良する。主として次の併用補充成分が
使用されよう。ビタミンA、ビタミンC。
使用されよう。ビタミンA、ビタミンC。
ビタミンE、ビタミンに、根跡性元索、コルチソンとそ
の誘導体、プロゲステロン、甲状腺ポルモン、ラジウム
類似及び免疫抑制作用の生成物、精神薬剤(特に精神安
定剤及びチモレブティックス。
の誘導体、プロゲステロン、甲状腺ポルモン、ラジウム
類似及び免疫抑制作用の生成物、精神薬剤(特に精神安
定剤及びチモレブティックス。
thymoleptics) 、有機ケイ素化合物、老
人学的製剤、経口抗糖尿病剤、消炎剤、抗ヒスタミン剤
等。
人学的製剤、経口抗糖尿病剤、消炎剤、抗ヒスタミン剤
等。
併用製剤中の各成分の適量は一般にこれを単独で使用す
るときの通常の治療適量と大体同じである。
るときの通常の治療適量と大体同じである。
本発明の化合物は、さらに治療及び栄養プレミックスの
添加剤としても使用できる。このような組成物に使用す
ると、この化合物は体重増加量を増大させ、またビタミ
ンA要求旦を低下させ及び/またはビタミンAの吸収と
代射を向上させる。
添加剤としても使用できる。このような組成物に使用す
ると、この化合物は体重増加量を増大させ、またビタミ
ンA要求旦を低下させ及び/またはビタミンAの吸収と
代射を向上させる。
この化合物は痕跡性元素の吸収をよくシ、またその血液
水準を高める。飼料添加剤として使用する場合、これは
体重1kg当り100ないし300ナノグラム、好まし
くは約200ナノグラムの日毎経口量で動物に服用させ
ることができる。これは。
水準を高める。飼料添加剤として使用する場合、これは
体重1kg当り100ないし300ナノグラム、好まし
くは約200ナノグラムの日毎経口量で動物に服用させ
ることができる。これは。
動物飼料と混合した場合、一般に飼料1kg当り1ない
し2μgの濃度(すなわち、1ないし2 mg/トンま
たは0.001ないしO,OO2ppm) ニ相当する
。
し2μgの濃度(すなわち、1ないし2 mg/トンま
たは0.001ないしO,OO2ppm) ニ相当する
。
必要な濃度が非常に低いことを考慮して2本発明の化合
物はビタミンプレミックスとが他の有用な飼料添加剤を
含有するマイクロカプセルとかに混和することもでき、
また飲用水または舐める塩の添加剤として投与すること
もできる。本発明の化合物はまた人の治療に適用するの
と同様々形態で獣医学用に使用することもできる(上皮
形成、創傷癒合、骨折等)。
物はビタミンプレミックスとが他の有用な飼料添加剤を
含有するマイクロカプセルとかに混和することもでき、
また飲用水または舐める塩の添加剤として投与すること
もできる。本発明の化合物はまた人の治療に適用するの
と同様々形態で獣医学用に使用することもできる(上皮
形成、創傷癒合、骨折等)。
一般式(I)の化合物の共通の購造上の特徴は。
α−置換ジカルボン酸部位を含有し、そのω−カルボキ
シル基が、アルキル側鎖の中に他の置換基に加えてω位
置の強酸性基を含有している第一級または第二級アミノ
基にアミド結合を介して結合していることである。
シル基が、アルキル側鎖の中に他の置換基に加えてω位
置の強酸性基を含有している第一級または第二級アミノ
基にアミド結合を介して結合していることである。
本発明によれば、一般式(1)の化合物およびその塩は
、一般式(II ) の化合物のα−カルボキシ基に結合している保護基を酸
加水分解、アルカリ加水分解、水添分解または酵素加水
分解によって部脱し、ぞして所望なら得られた化合物を
その塩に変えることにより製造できる。
、一般式(II ) の化合物のα−カルボキシ基に結合している保護基を酸
加水分解、アルカリ加水分解、水添分解または酵素加水
分解によって部脱し、ぞして所望なら得られた化合物を
その塩に変えることにより製造できる。
一般式(II)において。
A2はアラルコキシ(当該アラルコキシ中のアルキル残
基は低級アルキルであり、そして、アリール残基はメト
キシまたはニトロで置換されていてもよい)または一般
式−NlIC112COY (ここでYはヒドロキシま
たは低級アルキルである)を表わし。
基は低級アルキルであり、そして、アリール残基はメト
キシまたはニトロで置換されていてもよい)または一般
式−NlIC112COY (ここでYはヒドロキシま
たは低級アルキルである)を表わし。
R:″は水素またはアラルコキシカルボニル(当該アラ
ルコキシカルボニル中のアルギル残基は低級アルキルで
あり、アリール残基はメトキシまたはニトロで置換され
ていてもよい)を表わし。
ルコキシカルボニル中のアルギル残基は低級アルキルで
あり、アリール残基はメトキシまたはニトロで置換され
ていてもよい)を表わし。
そしてB”+RrR”+nおよびtはそれぞれ前記と同
義である。
義である。
本発明方法にあっては、一般にα−アミノ酸化合物のα
−カルボキシ基上の保護基を離脱するための方法として
それ自体知られた処理手段および処理条件を駆使する酸
加水分解、アルカリ加水分解、水添分解または酵素加水
分解により、一般式(II)の出発化合物のα−カルボ
キシ基上の保護基を離脱する。
−カルボキシ基上の保護基を離脱するための方法として
それ自体知られた処理手段および処理条件を駆使する酸
加水分解、アルカリ加水分解、水添分解または酵素加水
分解により、一般式(II)の出発化合物のα−カルボ
キシ基上の保護基を離脱する。
α−カルボキシ基上の保護基の離脱はR3が水素以外の
ものである場合には9反応条件を選ぶ必要があるが、酸
加水分解、水添分解(接触水添分解がよい)、アルカリ
加水分解または酵素加水分解によって行なえるが、この
場合酸加水分解は非水媒体に溶かしたハロゲン化水素好
ましくは臭化水素でもってもしくはトリフルオロ酢酸で
の処理により行うのが有利であり、アルカリ加水分解は
水。
ものである場合には9反応条件を選ぶ必要があるが、酸
加水分解、水添分解(接触水添分解がよい)、アルカリ
加水分解または酵素加水分解によって行なえるが、この
場合酸加水分解は非水媒体に溶かしたハロゲン化水素好
ましくは臭化水素でもってもしくはトリフルオロ酢酸で
の処理により行うのが有利であり、アルカリ加水分解は
水。
アルコールおよび/またはアセトンの存在下水酸化アル
カリ好ましくは水酸化カリウムで行うのが有利であり、
そして酵素加水分解はロイシンアミノペプチダーゼを用
いて行うのが有利である。
カリ好ましくは水酸化カリウムで行うのが有利であり、
そして酵素加水分解はロイシンアミノペプチダーゼを用
いて行うのが有利である。
R3が水素である場合には、α−カルボキシ基上のエス
テル基の離脱は、酸加水分解により有利には氷酢酸−臭
化水素で、アルコールに溶がした乾燥塩化水素でもしく
はトリフルオロ酢酸で、またはナトリウムもしくはナト
リウムアミドを用いたアルカリ加水分解により、または
水添分解有利には接触水添分解によりパラジウム活性炭
の存在下で、または酵素加水分解により実施できる。
テル基の離脱は、酸加水分解により有利には氷酢酸−臭
化水素で、アルコールに溶がした乾燥塩化水素でもしく
はトリフルオロ酢酸で、またはナトリウムもしくはナト
リウムアミドを用いたアルカリ加水分解により、または
水添分解有利には接触水添分解によりパラジウム活性炭
の存在下で、または酵素加水分解により実施できる。
次に参考例により一般式(旧の出発化合物の製法をそし
て実施例により本発明方法を具体的に説明するが9本発
明はこれらに限定されるものではない。
て実施例により本発明方法を具体的に説明するが9本発
明はこれらに限定されるものではない。
参考例1
40.85 g(0,11モル)のカルボベンジルオキ
シ−L−グルタミン酸・α−ベンジルエステル(Lie
big’s Ann、 655.200/1962)を
500mflのアセトニトリルに溶解する。空気中の湿
気を排除してこの溶液を一15℃に冷却し’、15.4
mQ(0,11モル)のトリエチルアミンを攪拌された
溶液に添加し、その後15.4mQ(0,11モル)の
クロロギ酸イソブチルを添加する。この混合物を一15
℃で40分間攪拌し、その後28mQ(0,2モル)の
トリエチルアミンと11.26g(0,05モル)のシ
スタミン・2塩酸塩と最後にする。
シ−L−グルタミン酸・α−ベンジルエステル(Lie
big’s Ann、 655.200/1962)を
500mflのアセトニトリルに溶解する。空気中の湿
気を排除してこの溶液を一15℃に冷却し’、15.4
mQ(0,11モル)のトリエチルアミンを攪拌された
溶液に添加し、その後15.4mQ(0,11モル)の
クロロギ酸イソブチルを添加する。この混合物を一15
℃で40分間攪拌し、その後28mQ(0,2モル)の
トリエチルアミンと11.26g(0,05モル)のシ
スタミン・2塩酸塩と最後にする。
この反応混合物を30℃で真空蒸発する。残渣を冷却と
攪拌下に200mQの氷−冷水と混合し。
攪拌下に200mQの氷−冷水と混合し。
得られた混合物を35℃で真空蒸発する。残渣に250
m+Qの水と500mQの酢酸エチルを加え。
m+Qの水と500mQの酢酸エチルを加え。
混合物を分離ロー1−の中に入れる。酢酸エチル相を順
に25011IQの水、 2 X 250++llの5
%炭酸す1−リウム水溶液、 2 X 250mQのI
N塩酸そして250mflの水で洗浄する。(水性−ア
ルカリ性洗液は塩酸で酸性化し、エーテルで抽出すると
約5gの未反応カルボベンジルオキシ−L−グルタミン
酸・α−ベンジルエステルが回収される。)酢酸エチル
を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下30℃で蒸発
乾固する。濃厚な油状残渣が得られ、これは放置すると
結晶化する。残渣を250mQ の無水エーテルと共に
すりつぶし、結晶性物質を濾別し、こうして得られた約
40〜42gの粗生成物を100mQの酢酸エチルと1
70mQのエーテルから再結晶する。29.3gのN、
N’−ビス[N−カルボベンジルオキシ−ガンマ−(α
−ベンジル)−L−グルタミン〕 −シスタミンが得ら
れる。m、p、91〜92℃。
に25011IQの水、 2 X 250++llの5
%炭酸す1−リウム水溶液、 2 X 250mQのI
N塩酸そして250mflの水で洗浄する。(水性−ア
ルカリ性洗液は塩酸で酸性化し、エーテルで抽出すると
約5gの未反応カルボベンジルオキシ−L−グルタミン
酸・α−ベンジルエステルが回収される。)酢酸エチル
を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下30℃で蒸発
乾固する。濃厚な油状残渣が得られ、これは放置すると
結晶化する。残渣を250mQ の無水エーテルと共に
すりつぶし、結晶性物質を濾別し、こうして得られた約
40〜42gの粗生成物を100mQの酢酸エチルと1
70mQのエーテルから再結晶する。29.3gのN、
N’−ビス[N−カルボベンジルオキシ−ガンマ−(α
−ベンジル)−L−グルタミン〕 −シスタミンが得ら
れる。m、p、91〜92℃。
分析C44I−■5゜N40□。S2(MW =850
.05)計算値:c 61.52%、 H5,89%、
N 6.52%。
.05)計算値:c 61.52%、 H5,89%、
N 6.52%。
8 7.46%
実測値: C60,85%、 I−15,91%、 N
6.61%。
6.61%。
5 7.72%
参象件え
25.77 g (0,03モル)のN、N’−ビス−
〔N−カルボベンジルオキシ−γ−(α−ベンジル)−
L−グルタミル)−シスタミン(参考例1に記載の方法
で調製を75mQ の氷酢酸に溶解する。この溶液を水
浴で冷却し、 75m1llの30%過酸化水素と22
5mQ の氷酢酸の新しく調製した混合物を15分で滴
下添加する。その後、水浴を取り除き、混合物を室温で
4時間攪拌し、30℃で真空蒸発する。油状生成物を次
いでデシケータ−に入れ、まず五酸化リン上で次いで固
体水酸化カリウム上で乾燥する。28.5gのカルボベ
ンジルオキシ−γ−(α−ベンジル)−L−グルタミル
タウリンが得られる。
〔N−カルボベンジルオキシ−γ−(α−ベンジル)−
L−グルタミル)−シスタミン(参考例1に記載の方法
で調製を75mQ の氷酢酸に溶解する。この溶液を水
浴で冷却し、 75m1llの30%過酸化水素と22
5mQ の氷酢酸の新しく調製した混合物を15分で滴
下添加する。その後、水浴を取り除き、混合物を室温で
4時間攪拌し、30℃で真空蒸発する。油状生成物を次
いでデシケータ−に入れ、まず五酸化リン上で次いで固
体水酸化カリウム上で乾燥する。28.5gのカルボベ
ンジルオキシ−γ−(α−ベンジル)−L−グルタミル
タウリンが得られる。
見炙椎王
5.42 g(11ミリモル)のカルボベンジルオキシ
−L−グルタミン酸・(α−ベンジル)−γ−p−二ト
ロフェニルエステル(CheIIl、 Bar、 96
゜204/1963)を50m(+のピリジンに溶解す
る。この溶液を0℃に冷却し、1.25g(10ミリモ
ル)のタウリンを20wQ の水にとかした溶液を激し
い攪拌下に30分で滴下添加する。その後3.08II
IQ(22ミリモル)のトリエチルアミンを混合物に滴
下添加し、冷却と攪拌を中止する。この混合物を室温で
72時間放置し、その後真空蒸発する。
−L−グルタミン酸・(α−ベンジル)−γ−p−二ト
ロフェニルエステル(CheIIl、 Bar、 96
゜204/1963)を50m(+のピリジンに溶解す
る。この溶液を0℃に冷却し、1.25g(10ミリモ
ル)のタウリンを20wQ の水にとかした溶液を激し
い攪拌下に30分で滴下添加する。その後3.08II
IQ(22ミリモル)のトリエチルアミンを混合物に滴
下添加し、冷却と攪拌を中止する。この混合物を室温で
72時間放置し、その後真空蒸発する。
残渣を50mQの水にとかし、IN塩酸を黄色の着色が
消失するまで溶液に添加する。p−ニトロフェノールを
除去するために溶液を10 X 50m12のエーテル
で洗浄し、水性相を真空蒸発する。
消失するまで溶液に添加する。p−ニトロフェノールを
除去するために溶液を10 X 50m12のエーテル
で洗浄し、水性相を真空蒸発する。
6.9gのカルボベンジルオキシ−γ−(α−ベンジル
)−L−グルタミルタウリン・1−リエチルアンモニウ
ム塩が得られる。
)−L−グルタミルタウリン・1−リエチルアンモニウ
ム塩が得られる。
参A遼I−
0,48g(1ミリモル)のカルボベンジルオキシ−α
−L−グルタミル−(γ−P−二1〜ロフェニルエステ
ル)−グリシンエチルエステル(ActaChim、
Acad、 Sci、 flung、 65.375/
1970)を6 m D。
−L−グルタミル−(γ−P−二1〜ロフェニルエステ
ル)−グリシンエチルエステル(ActaChim、
Acad、 Sci、 flung、 65.375/
1970)を6 m D。
の酢酸エチルに溶解する。この溶液を氷水で0℃に冷却
し、0.08g(1ミリモル)のシステアミンを1m1
ll のジメチルホルムアミドにとかした溶液を加える
。その後、0.14mQ(1ミリモル)のトリエチルア
ミンをこの溶液に滴下添加する。沈澱が徐々に分離しは
じめる。この反応混合物を氷水中9次いで室温に1日間
放置する。混合物を酢酸エチルとエーテルの1:1混合
物で希釈し、沈澱を遠心分離し、エーテルと酢酸エチル
の4=1混合物で数回、最後にエーテルで1回洗、1′
#する。
し、0.08g(1ミリモル)のシステアミンを1m1
ll のジメチルホルムアミドにとかした溶液を加える
。その後、0.14mQ(1ミリモル)のトリエチルア
ミンをこの溶液に滴下添加する。沈澱が徐々に分離しは
じめる。この反応混合物を氷水中9次いで室温に1日間
放置する。混合物を酢酸エチルとエーテルの1:1混合
物で希釈し、沈澱を遠心分離し、エーテルと酢酸エチル
の4=1混合物で数回、最後にエーテルで1回洗、1′
#する。
この沈澱を硫酸上で乾燥し、その後顧にIN塩酸で3回
、水で2回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回、さら
に水で2回洗浄し、硫酸上で真空乾燥する。0.35
g(85%)のカルボベンジルオキシ−α−L−グルタ
ミル−(γ−システアミン)−グリシンエチルエステル
が得られる。
、水で2回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回、さら
に水で2回洗浄し、硫酸上で真空乾燥する。0.35
g(85%)のカルボベンジルオキシ−α−L−グルタ
ミル−(γ−システアミン)−グリシンエチルエステル
が得られる。
分 析 C,、H2□06N3Sとして計算値:C25
,6%、H6,1%、87.8%。
,6%、H6,1%、87.8%。
実測値:C53,4%、H6,5%、S7.7%I R
スペクトル:[i!it有吸収極大3310(N)l)
。
スペクトル:[i!it有吸収極大3310(N)l)
。
1748(エステルカルボニル)。
1960(C= O、カルボベンジル
オキシ)及び1655(アミドカル
ボニル)Cm−’e
100mgのカルボベンジルオキシ−α−L−グルタミ
ル−(γ−システアミン)−グリシンエチルエステルを
211IQの氷酢酸にとかし、 0.5m+2の30%
過酸化水素をこの溶液に添加する。反応混合物を水浴中
に4時間放置する。反応の進行を電気泳動中で監視する
。反応が終了したら、混合物を水で希釈し、凍結乾燥す
る。O,1,igの固体の泡状カルボベンジルオキシ−
α−L−グルタミル(γ−タウリン)−グリシンエチル
エステルが得られる。収率95%。
ル−(γ−システアミン)−グリシンエチルエステルを
211IQの氷酢酸にとかし、 0.5m+2の30%
過酸化水素をこの溶液に添加する。反応混合物を水浴中
に4時間放置する。反応の進行を電気泳動中で監視する
。反応が終了したら、混合物を水で希釈し、凍結乾燥す
る。O,1,igの固体の泡状カルボベンジルオキシ−
α−L−グルタミル(γ−タウリン)−グリシンエチル
エステルが得られる。収率95%。
参考例5
0.47g(1ミリモル)のカルボベンジルオキシ−α
−L−グルタミル−(γ−P−二I〜ロフェニルエステ
ル)−グリシンメチルエステルを6mQのピリジンに溶
解する。この溶液を水浴で冷却し。
−L−グルタミル−(γ−P−二I〜ロフェニルエステ
ル)−グリシンメチルエステルを6mQのピリジンに溶
解する。この溶液を水浴で冷却し。
0.125g、(1ミリモル)のタウリンを2mQの水
にとかした溶液と次いで0.28mD、(2ミリモル)
のトリエチルアミンとを添加する。常に透明な溶液を得
るように各反応剤は少しづつ添加すべきである。反応混
合物を室温に30間放置し、その後真空蒸発する。油状
残渣をエーテル及び石油エーテルと共につき砕き、真空
下硫酸上で乾燥する。カルボベンジルオキシ−α−L−
グルタミル命−(γ−タウリン)−グリシンメチルエス
テルが得られる。
にとかした溶液と次いで0.28mD、(2ミリモル)
のトリエチルアミンとを添加する。常に透明な溶液を得
るように各反応剤は少しづつ添加すべきである。反応混
合物を室温に30間放置し、その後真空蒸発する。油状
残渣をエーテル及び石油エーテルと共につき砕き、真空
下硫酸上で乾燥する。カルボベンジルオキシ−α−L−
グルタミル命−(γ−タウリン)−グリシンメチルエス
テルが得られる。
豊211灸
1.083g (2,2ミリモル)のカルボベンジルオ
キシ−L−グルタミン酸・(α−ベンジル)−γ−P−
二トロストロフェニルエステルaRのピリジン−水2:
1混合物に溶解し、278mg(2ミリモル)のホモタ
ウリンと0.59mN(4,2ミリモル)のトリエチル
アミンをこの溶液に添加する。
キシ−L−グルタミン酸・(α−ベンジル)−γ−P−
二トロストロフェニルエステルaRのピリジン−水2:
1混合物に溶解し、278mg(2ミリモル)のホモタ
ウリンと0.59mN(4,2ミリモル)のトリエチル
アミンをこの溶液に添加する。
得られた黄色溶液を室温で72時間放置し2次いで真空
蒸発する。油状残渣を水にとがし、塩酸で中和L p
p−二トロフェノールを除去するために連続式のhlI
出柵で8時開エーテル抽出を行う。水性相を真空蒸発す
ると11.68gのカルボベンジルオキシ−γ−(α−
ベンジル)−L−グルタミル−ホモタウリンが得られる
。
蒸発する。油状残渣を水にとがし、塩酸で中和L p
p−二トロフェノールを除去するために連続式のhlI
出柵で8時開エーテル抽出を行う。水性相を真空蒸発す
ると11.68gのカルボベンジルオキシ−γ−(α−
ベンジル)−L−グルタミル−ホモタウリンが得られる
。
を工桝ユ
1.083g (2,2ミリモル)のカルボベンジルオ
キシ−L−グルタミン酸・(α−ベンジル)−γ−p−
二トロフェニルエステルを278mg(2ミリモル)の
N−メチルタウリンと参考例6記載の方法で反応する。
キシ−L−グルタミン酸・(α−ベンジル)−γ−p−
二トロフェニルエステルを278mg(2ミリモル)の
N−メチルタウリンと参考例6記載の方法で反応する。
1.59gのカルボベンジルオキシ−γ−(α−ベンジ
ル)−L−グルタミル−N−メチルタウリンが得られる
。
ル)−L−グルタミル−N−メチルタウリンが得られる
。
炙互■旦
2.87 g (6,6ミルモル)のカルボベンジルオ
キシ−L−グルタミン酸・(α−ベンジル)−γ−P−
二トロストロフェニルエステル0mQ のピリジンにと
かし、1.25g(6ミリモル)のL−システィン酸−
水和物を1’7mQの水とl ’1mQのピリジンの混
合物にとかした溶液を加える。この混合物に2.6+u
l (18,6ミリモル)のトリエチルアミンを加え1
反応混合物を室温に72時間放置する。この溶液を30
℃で真空蒸発する。残渣を20111℃ の水にとかし
、この溶液を濃塩酸で酸性化した後、15X10mΩの
エーテルで洗浄する。
キシ−L−グルタミン酸・(α−ベンジル)−γ−P−
二トロストロフェニルエステル0mQ のピリジンにと
かし、1.25g(6ミリモル)のL−システィン酸−
水和物を1’7mQの水とl ’1mQのピリジンの混
合物にとかした溶液を加える。この混合物に2.6+u
l (18,6ミリモル)のトリエチルアミンを加え1
反応混合物を室温に72時間放置する。この溶液を30
℃で真空蒸発する。残渣を20111℃ の水にとかし
、この溶液を濃塩酸で酸性化した後、15X10mΩの
エーテルで洗浄する。
水性相を35℃で真空蒸発する。カルボベンジルオキシ
−γ−(α−ベンジル)−L−グルタミル−L−システ
ィン酸が得られる。
−γ−(α−ベンジル)−L−グルタミル−L−システ
ィン酸が得られる。
参考例9
1.083g (2,2ミリモル)のカルボベンジルオ
キシ−L−グルタミン酸・(α−ベンジル)−γ−p−
ニトロフェニルエステルをピリジンと水の2:1混合物
6mflにとかし、この溶液に282mg(2ミリモル
)のコラミンホスフェート(米国特許第2,730,5
42号)と0.87mQ(6,2ミリモル)のトリエチ
ルアミンを加える。混合物を室温に72時間放置した後
、真空蒸発する。残渣を参考例6に記載したようにして
処理する。1.25gのカルボベンジルオキシ−γ−(
α−ベンジル)−L−グルタミルーコラミンホスフェ−
1へが得られる。
キシ−L−グルタミン酸・(α−ベンジル)−γ−p−
ニトロフェニルエステルをピリジンと水の2:1混合物
6mflにとかし、この溶液に282mg(2ミリモル
)のコラミンホスフェート(米国特許第2,730,5
42号)と0.87mQ(6,2ミリモル)のトリエチ
ルアミンを加える。混合物を室温に72時間放置した後
、真空蒸発する。残渣を参考例6に記載したようにして
処理する。1.25gのカルボベンジルオキシ−γ−(
α−ベンジル)−L−グルタミルーコラミンホスフェ−
1へが得られる。
歩邊」1L更
526B(1,1ミリモル)のカルボベンジルオキシ−
β−P−二トロフェニルエステル(Chem. Ber
.貯p1789/1964)を5mQのピリジンに溶解
する。この溶液を0℃に冷却し+ 1 2 5 mg(
1ミリモル)のタウリンを2mg の水にとかした溶
液を少しづつ添加し,その後0.28m(i (2ミリ
モル)のトリエチルアミンを加える。反応混合物を室温
に48時間放置し,その後真空蒸発する。残渣を5mQ
の水にとかし,この溶液に黄色の着色が消えるまで1
N塩酸を滴下添加する。P−二トロフェノールを除去す
るために溶液を10X5mQ のエーテルで洗浄し,水
性相を真空蒸発する。4 7 8 mgのカルボベンジ
ルオキシ−β−(α−ベンジル)−L−アスパルチルタ
ウリンが得られる。
.貯p1789/1964)を5mQのピリジンに溶解
する。この溶液を0℃に冷却し+ 1 2 5 mg(
1ミリモル)のタウリンを2mg の水にとかした溶
液を少しづつ添加し,その後0.28m(i (2ミリ
モル)のトリエチルアミンを加える。反応混合物を室温
に48時間放置し,その後真空蒸発する。残渣を5mQ
の水にとかし,この溶液に黄色の着色が消えるまで1
N塩酸を滴下添加する。P−二トロフェノールを除去す
るために溶液を10X5mQ のエーテルで洗浄し,水
性相を真空蒸発する。4 7 8 mgのカルボベンジ
ルオキシ−β−(α−ベンジル)−L−アスパルチルタ
ウリンが得られる。
参考例11
5 2 6mg(1 、 1ミリモル)のカルボベンジ
ルオキシ−L−アスパラギン酸・(α−ベンジル)−β
−p−二トロフェニルエステルを参考例10のようにし
て139mg(1ミリモル)のホモタウリンと反応させ
ると,カルボベンジルオキシ−β−(α−ベンジル)−
L−アスパルチルホモタウリンが得られる。
ルオキシ−L−アスパラギン酸・(α−ベンジル)−β
−p−二トロフェニルエステルを参考例10のようにし
て139mg(1ミリモル)のホモタウリンと反応させ
ると,カルボベンジルオキシ−β−(α−ベンジル)−
L−アスパルチルホモタウリンが得られる。
参1汁1」2
カルボベンジルオキシ−L−アスパラギン酸・(α−ベ
ンジル)−βーPー二1へロフェニルエステルを参考例
9のようにしてコラミンボスフエートを反応させる。カ
ルボベンジルオキシ〜β−(α−ベンジル)−L−アス
バルチルコラミンホスフェートが得られる。
ンジル)−βーPー二1へロフェニルエステルを参考例
9のようにしてコラミンボスフエートを反応させる。カ
ルボベンジルオキシ〜β−(α−ベンジル)−L−アス
バルチルコラミンホスフェートが得られる。
貴340 1 3
カルボベンジルオキシ−γ−(α−ベンジル)−L−グ
ルタミルタウリンをグルタミン酸γーアミドの調製に一
般に適用できる方法によって調製する。(Acta C
laim. Acad. Sci. llun(H.
64, 285/1790)。得られた物質4.14g
を5 0m12の無水ピリジンにとかし,9gのジフェ
ニルホスホリルクロリドを加える。この混合物を0℃に
12時間保持し,その後80mQのクロロホルムで希釈
する。
ルタミルタウリンをグルタミン酸γーアミドの調製に一
般に適用できる方法によって調製する。(Acta C
laim. Acad. Sci. llun(H.
64, 285/1790)。得られた物質4.14g
を5 0m12の無水ピリジンにとかし,9gのジフェ
ニルホスホリルクロリドを加える。この混合物を0℃に
12時間保持し,その後80mQのクロロホルムで希釈
する。
析出した物質を濾別し,希塩酸,次いで水で洗浄し,最
後に固体水酸化カリウムの入ったデシケータで乾燥する
とカルボベンジルオキシ−γ− (α−ベンジル)−L
−グルタミルーコラミンホスフ工ートが得られる。
後に固体水酸化カリウムの入ったデシケータで乾燥する
とカルボベンジルオキシ−γ− (α−ベンジル)−L
−グルタミルーコラミンホスフ工ートが得られる。
参考例14
26、32g(55ミリモル)のカルボベンジルオキシ
−γ− (α−ベンジル)−L−グルタミルタウリン(
参考例2に記載の方法で調製)を5011Q の氷酢酸
にとかし,4モルの臭化水素を含有する50mA の氷
酢酸を加える。激しい二酸化炭素の発生が起る。この混
合物を室温で2時間放置し,次いで30℃で真空蒸発す
る。油状残渣を1 7 0mflの水にとかし,この7
8液を5 X 7 0mflのエーテルで洗浄する。水
性相を335℃で真空蒸発すると,20.42gのγ−
(α−ベンジル)−L−グルタミルタウリンを得られる
。この生成物は90%エタノール水から再結晶できる。
−γ− (α−ベンジル)−L−グルタミルタウリン(
参考例2に記載の方法で調製)を5011Q の氷酢酸
にとかし,4モルの臭化水素を含有する50mA の氷
酢酸を加える。激しい二酸化炭素の発生が起る。この混
合物を室温で2時間放置し,次いで30℃で真空蒸発す
る。油状残渣を1 7 0mflの水にとかし,この7
8液を5 X 7 0mflのエーテルで洗浄する。水
性相を335℃で真空蒸発すると,20.42gのγ−
(α−ベンジル)−L−グルタミルタウリンを得られる
。この生成物は90%エタノール水から再結晶できる。
R f =Q.53(n−ブタノール、ピリジン、氷酢
酸及び水の15:10:3:12混合物中);0.39
(n−ブタノール、氷酢酸及び水の4 : 1. :
l混合物中)。
酸及び水の15:10:3:12混合物中);0.39
(n−ブタノール、氷酢酸及び水の4 : 1. :
l混合物中)。
隻λ粁上旦
100mgのカルボベンジルオキシ−
ルタミル(γータウリン)−グリシンエチルエステル(
参考例4の方法により調製)をI用Qのトリフルオロ酢
酸と, 1mlll の濃塩酸の混合物にとかす。この
溶液を密封管の中で35℃に73時間保持する。得られ
た溶液を真空蒸発し,残渣をエーテル及びn−ヘキサン
と共に数回つき砕き,最後に再度蒸発を行う。0.06
g(88%)のα−L−グルタミル−(γ−タウリン)
−グリシンが白色の無定形物質として得られる。電気泳
動によるとこの生成物は均質であり、ニンヒドリン反応
は陽性である。
参考例4の方法により調製)をI用Qのトリフルオロ酢
酸と, 1mlll の濃塩酸の混合物にとかす。この
溶液を密封管の中で35℃に73時間保持する。得られ
た溶液を真空蒸発し,残渣をエーテル及びn−ヘキサン
と共に数回つき砕き,最後に再度蒸発を行う。0.06
g(88%)のα−L−グルタミル−(γ−タウリン)
−グリシンが白色の無定形物質として得られる。電気泳
動によるとこの生成物は均質であり、ニンヒドリン反応
は陽性である。
分析C9H,□N30□S (MW=311.3)計算
値:SlO,3% 実d1り値:S10.0% IRスペクトル:固有吸収帯3100 (ブロード。
値:SlO,3% 実d1り値:S10.0% IRスペクトル:固有吸収帯3100 (ブロード。
Nl−l3”)、 3200(ブロード、カルボキシO
H)、 1730(カルボキシカルボニル)、 168
0(アミドカルボニル)、 1560(アミドカルボニ
ル)、、 1220(強、スルホン酸5=0)及び10
45(強+ A )L/ ホン酸S二〇) cm−’。
H)、 1730(カルボキシカルボニル)、 168
0(アミドカルボニル)、 1560(アミドカルボニ
ル)、、 1220(強、スルホン酸5=0)及び10
45(強+ A )L/ ホン酸S二〇) cm−’。
」1記物質20mgを1+nQの6N塩酸と混和し。
この67合物を密封管の中で105℃に24時間加熱す
る。冷却後、溶液の試料を電気泳動に付す。
る。冷却後、溶液の試料を電気泳動に付す。
この試料はグルタミン酸、グリシン及びタウリンを含有
している。
している。
参考例16
参考例5の方法で得られたカルボベンジルオキシ−α−
L−グルタミル−(γ−タウリン)−グリシンメチルエ
ステル100mgを室温において氷酢酸中の2N臭化水
素酸4mQ で完全なIR解が起るまで(約30分間)
処理する。得らAした透明な溶液を30mRのエーテル
に投入し、この混合物を冷たい場所で1日間放置する。
L−グルタミル−(γ−タウリン)−グリシンメチルエ
ステル100mgを室温において氷酢酸中の2N臭化水
素酸4mQ で完全なIR解が起るまで(約30分間)
処理する。得らAした透明な溶液を30mRのエーテル
に投入し、この混合物を冷たい場所で1日間放置する。
分離してきた物質を遠心分離で取り出し、エーテルで数
回洗浄し。
回洗浄し。
真空下で水酸化カリウム、硫酸及び五酸化リン上でそれ
ぞれ乾燥する。α−L−グルタミル−(γ−タウリン)
−グリシンメチルエステル臭化水素酸塩が得られる。電
気泳動では得1)れだ生成物は実際上完全に純粋である
。
ぞれ乾燥する。α−L−グルタミル−(γ−タウリン)
−グリシンメチルエステル臭化水素酸塩が得られる。電
気泳動では得1)れだ生成物は実際上完全に純粋である
。
その塩を氷で冷却しながら2mff のIN水酸化ナト
リウム溶液と3時間処理する。加水分解の進行は電気泳
動で監視する。反応混合物を1011IQのDowex
50イオン交換体(H十型)で処J:’I!l、、凍
結乾燥する。電気泳動によると 7+)られだ物質はな
お不純物を含有している。この粗生成物を所望の純度が
達成されるまで水性エタノールから数回再結晶する。4
0IIIg(59%)のα−L−グルタミル−(γ−タ
ウリン)−グリシンが得ら九る。
リウム溶液と3時間処理する。加水分解の進行は電気泳
動で監視する。反応混合物を1011IQのDowex
50イオン交換体(H十型)で処J:’I!l、、凍
結乾燥する。電気泳動によると 7+)られだ物質はな
お不純物を含有している。この粗生成物を所望の純度が
達成されるまで水性エタノールから数回再結晶する。4
0IIIg(59%)のα−L−グルタミル−(γ−タ
ウリン)−グリシンが得ら九る。
IRスペクトル:固有吸収帯3310(NH)、 31
00(ブロードNHa”) 、 1730(カルボキシ
カルボニル)、1650(アミ ドカルボニル)+ 1570(アミドカルボニル)、
1220(強、5=O)及び1045(強)CII+−
16 去遣Ju 529mg(1、1ミリモル)のカルボベンジルオキシ
−γ−(α−ベンジル)−L−グルタミルタウリン(参
考例2に記載の方法で調製)を5mQのIN水酸化カリ
ウム水溶液にとかし、この混合物を室温で4時間放置す
る。この溶液を3X3mflのエーテルで洗浄し、 D
owex 50 X 2樹脂を充填したlX20cmの
カラムに通し、このカラムを水で溶離する。5 QmR
の溶出液を捕集し、真空下35℃で蒸発※Z固する。得
られた粗製カルボベンジルオキシ−γ−L−グルタミル
タウリンをpH6,5で濾紙電気泳動法により精製する
。相対移動能(relative motility)
(システィン酸に対して)1.05.Rf−0,57(
n−ブタノール、ピリジン、氷酢酸及び水の15:10
:3:12混合物中)。
00(ブロードNHa”) 、 1730(カルボキシ
カルボニル)、1650(アミ ドカルボニル)+ 1570(アミドカルボニル)、
1220(強、5=O)及び1045(強)CII+−
16 去遣Ju 529mg(1、1ミリモル)のカルボベンジルオキシ
−γ−(α−ベンジル)−L−グルタミルタウリン(参
考例2に記載の方法で調製)を5mQのIN水酸化カリ
ウム水溶液にとかし、この混合物を室温で4時間放置す
る。この溶液を3X3mflのエーテルで洗浄し、 D
owex 50 X 2樹脂を充填したlX20cmの
カラムに通し、このカラムを水で溶離する。5 QmR
の溶出液を捕集し、真空下35℃で蒸発※Z固する。得
られた粗製カルボベンジルオキシ−γ−L−グルタミル
タウリンをpH6,5で濾紙電気泳動法により精製する
。相対移動能(relative motility)
(システィン酸に対して)1.05.Rf−0,57(
n−ブタノール、ピリジン、氷酢酸及び水の15:10
:3:12混合物中)。
入施孤又
20.42gのγ−(α−ベンジル)−L−グルタミル
タウリン(参考例14に記載の方法で調製)を15 Q
mRのIN水酸化カリウム水溶液に溶解する。この混合
物を室温で4時間放置し、その後Dotiex 50
x2樹脂(Fluka、 100−200メツシユ、H
+サイクル)を充填した2X100cmのカラムに通し
、カラムを水で溶離する。洗浄工程の開始から300+
12 の溶出液を捕集し、これを35℃で真空蒸発する
。油状残渣に8〜10mQの水と約100mfl のエ
タノールを加えて結晶を析出させる。結晶を濾別し、ア
ルコールで洗浄し。
タウリン(参考例14に記載の方法で調製)を15 Q
mRのIN水酸化カリウム水溶液に溶解する。この混合
物を室温で4時間放置し、その後Dotiex 50
x2樹脂(Fluka、 100−200メツシユ、H
+サイクル)を充填した2X100cmのカラムに通し
、カラムを水で溶離する。洗浄工程の開始から300+
12 の溶出液を捕集し、これを35℃で真空蒸発する
。油状残渣に8〜10mQの水と約100mfl のエ
タノールを加えて結晶を析出させる。結晶を濾別し、ア
ルコールで洗浄し。
乾燥する。13.7gのγ−L−グルタミルタウリンが
得られる。この生成物を80%エタノール水から再結晶
する。 9.79 g (N、 N’−ビス−〔N−カ
ルボベンジルオキシ−γ−(α−ベンジル)−L−グル
タミル〕−システアミンから計算して70%)の精製生
成物が得られる。
得られる。この生成物を80%エタノール水から再結晶
する。 9.79 g (N、 N’−ビス−〔N−カ
ルボベンジルオキシ−γ−(α−ベンジル)−L−グル
タミル〕−システアミンから計算して70%)の精製生
成物が得られる。
寒凰展主
25.4+ng(0,1ミリモル)のγ−L−グルタミ
ルタウリンを2ml1の水にとかした溶液に10mfi
の0.0IN水酸化ナトリウム水溶液を加え、この混合
物を35℃で真空蒸発乾固する。白色の結晶性残渣をデ
シケータ−の中で五酸化リン上で乾燥する。γ−L−グ
ルタミルタウリンのモノナトリウム塩が得られる。この
生成物はメタノールとエタノールにやN可溶性である。
ルタウリンを2ml1の水にとかした溶液に10mfi
の0.0IN水酸化ナトリウム水溶液を加え、この混合
物を35℃で真空蒸発乾固する。白色の結晶性残渣をデ
シケータ−の中で五酸化リン上で乾燥する。γ−L−グ
ルタミルタウリンのモノナトリウム塩が得られる。この
生成物はメタノールとエタノールにやN可溶性である。
またこの生成物ははっきりした融点がなく、約200℃
で収縮しはじめ、約250℃で炭化する。
で収縮しはじめ、約250℃で炭化する。
寒度孤土
100mgのα−L−グルタミル−(γ−タウリン)−
グリシン(参考例16記載の方法で調製)を251+l
ρの0.2M重炭酸アンモニウム緩衝液(p118.5
)に溶解し、1mgのカルボキシペプチダーゼ(Ser
va 、 Heiderberg) 0 、5 m Q
の水にとかした溶液を加える。この混合物を37℃の4
7.(温に24時間保持し、その後凍結乾燥する。乾い
た残渣はγ−L−グルタミルタウリンとグリシンを含有
している。この混合物から電気泳動またはl)owex
50イオン交換体を使用したクロマトグラフィーでγ
−L−グルタミル−タウリンだけを純粋な状態で分離す
ることができる。
グリシン(参考例16記載の方法で調製)を251+l
ρの0.2M重炭酸アンモニウム緩衝液(p118.5
)に溶解し、1mgのカルボキシペプチダーゼ(Ser
va 、 Heiderberg) 0 、5 m Q
の水にとかした溶液を加える。この混合物を37℃の4
7.(温に24時間保持し、その後凍結乾燥する。乾い
た残渣はγ−L−グルタミルタウリンとグリシンを含有
している。この混合物から電気泳動またはl)owex
50イオン交換体を使用したクロマトグラフィーでγ
−L−グルタミル−タウリンだけを純粋な状態で分離す
ることができる。
大胤孤旦
参考例13の方法で得たカルボベンジルオキシ−γ−(
α−ベンジル)−L−グルタミルーコラミンホスフェー
トを臭化水素の3.3M氷酢酸溶液15mρ にとかす
。この溶液を15分間放置した後、35℃で真空蒸発す
る。残渣を固体水酸化カリウム上で乾燥する。乾いた物
質を30mQ の水酸化ナトリウム溶液にとかし、室温
で1時間放置した後、酢酸でpH4に酸性化し、副生成
物(フェノールとベンジルアルコール)を除去するため
に3 X 30mQ のエーテルで抽出する。水性相を
Dowex50イオン交換体(H+サイクル)の入った
カラムに通し、カラムを水で溶mする。溶出液を真空蒸
発し、残渣をアセトンと水の2:1混合物から再結晶す
る。0.8区のγ−L−グルタミルーコラミンホスフエ
ートが得られる。
α−ベンジル)−L−グルタミルーコラミンホスフェー
トを臭化水素の3.3M氷酢酸溶液15mρ にとかす
。この溶液を15分間放置した後、35℃で真空蒸発す
る。残渣を固体水酸化カリウム上で乾燥する。乾いた物
質を30mQ の水酸化ナトリウム溶液にとかし、室温
で1時間放置した後、酢酸でpH4に酸性化し、副生成
物(フェノールとベンジルアルコール)を除去するため
に3 X 30mQ のエーテルで抽出する。水性相を
Dowex50イオン交換体(H+サイクル)の入った
カラムに通し、カラムを水で溶mする。溶出液を真空蒸
発し、残渣をアセトンと水の2:1混合物から再結晶す
る。0.8区のγ−L−グルタミルーコラミンホスフエ
ートが得られる。
特許出願人 キノイン・ジョージセル・ニーシュ・ヴエ
ジエーセテイ・テルメーケク・ ジャーク・エルチー 代理人 弁理士松井政広(外2名) )1頁の続き 優先権主張 [相]197奔3月26日[相]ハンガリ
ー(HU)[有]Cl−1558り発 明 者 アール
バード・フル力 ハンガリー国、 1074ブタ3 9発 明 者 フエレンツ・シエベシ ハンガリー国、
11037−タユテイエーン 72 9発 明 者 ヨーラン・ヘルチェル ノ)ンガリー国
、 1094ブタ35/アー b発 明 者 エルジエーベト・ペン ハンガリー国、
1122ブタデイフイ 17 ペスト、チェンジエリ争つッツア ペスト、ジエルジエリ・ウッツア ペスト、マールトン・ウツツア ペスト、セーカーチュ・ウッツア
ジエーセテイ・テルメーケク・ ジャーク・エルチー 代理人 弁理士松井政広(外2名) )1頁の続き 優先権主張 [相]197奔3月26日[相]ハンガリ
ー(HU)[有]Cl−1558り発 明 者 アール
バード・フル力 ハンガリー国、 1074ブタ3 9発 明 者 フエレンツ・シエベシ ハンガリー国、
11037−タユテイエーン 72 9発 明 者 ヨーラン・ヘルチェル ノ)ンガリー国
、 1094ブタ35/アー b発 明 者 エルジエーベト・ペン ハンガリー国、
1122ブタデイフイ 17 ペスト、チェンジエリ争つッツア ペスト、ジエルジエリ・ウッツア ペスト、マールトン・ウツツア ペスト、セーカーチュ・ウッツア
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式(1) C式中。 B1は式−5O□OHまたは一〇PO(OH)、 +7
)基であり。 あり、アリール残基はメトキシまたは二1・口で置換さ
れていてもよい)を表わし。 R2は水素またはカルボキシであり。 nは1または2であり。 tは1または2である〕 の化合物またはその塩を製造するにあたり、一般式(I
I) C式中。 A2はアラルコキシ(当該アラルコキシ中のアルキル残
基は低級アルキルであり、そして、アリール残基はメ1
−キシまたは二1−口で「を換さ、bていてもよい)ま
たは一般式−Nl+(:II、COY (ここでYはヒ
ドロキシまたは低級アルキルである)を表わし。 R3は水素またはアラルコキシカルボニル(当該アラル
コキシカルボニル中のアルキル残基は低級アルキルであ
り、アリール残基はメ1〜キシまたはニトロで置換され
ていてもよい)を表わし。 、パ 二 ゛−− 棲参強そしてB’、 R,R2,t+およびtはそれぞ
れ前記と同義である〕 の化合物のα−カルボキシ基に結合した保護基A2を酸
加水分解、アルカリ加水分解、水添分解または酵素加水
分解によって離脱し、そして所望なら得られた化合物を
その塩に変えることからなる方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU74FE00000928A HU171576B (hu) | 1974-04-29 | 1974-04-29 | Sposob otdelenija gamma-l-glutamil-taurina |
HU928 | 1974-04-29 | ||
HU1558 | 1975-03-26 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6041658A true JPS6041658A (ja) | 1985-03-05 |
JPS6133816B2 JPS6133816B2 (ja) | 1986-08-04 |
Family
ID=10996115
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---|---|---|---|
JP5195775A Expired JPS6039647B2 (ja) | 1974-04-29 | 1975-04-28 | ガンマ−l−グルタミル−タウリンの単離方法 |
JP21567482A Pending JPS60120995A (ja) | 1974-04-29 | 1982-12-10 | 新規アミノ酸誘導体の製法 |
JP21566982A Expired JPS6049629B2 (ja) | 1974-04-29 | 1982-12-10 | 新規アミノ酸誘導体の製法 |
JP21567282A Pending JPS58131960A (ja) | 1974-04-29 | 1982-12-10 | 新規アミノ酸誘導体の製法 |
JP21567182A Expired JPS6011024B2 (ja) | 1974-04-29 | 1982-12-10 | 新規アミノ酸誘導体の製法 |
JP57215673A Expired JPS6043360B2 (ja) | 1974-04-29 | 1982-12-10 | 新規アミノ酸誘導体の製法 |
JP21567582A Expired JPS6011025B2 (ja) | 1974-04-29 | 1982-12-10 | 新規アミノ酸誘導体の製法 |
JP57215670A Granted JPS58131952A (ja) | 1974-04-29 | 1982-12-10 | 新規アミノ酸誘導体の製法 |
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JP12542984A Granted JPS6041657A (ja) | 1974-04-29 | 1984-06-20 | 新規アミノ酸誘導体の製法 |
JP12543084A Granted JPS6041658A (ja) | 1974-04-29 | 1984-06-20 | 新規アミノ酸誘導体の製法 |
JP12655184A Granted JPS6089488A (ja) | 1974-04-29 | 1984-06-21 | 新規アミノ酸誘導体の製法 |
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP5195775A Expired JPS6039647B2 (ja) | 1974-04-29 | 1975-04-28 | ガンマ−l−グルタミル−タウリンの単離方法 |
JP21567482A Pending JPS60120995A (ja) | 1974-04-29 | 1982-12-10 | 新規アミノ酸誘導体の製法 |
JP21566982A Expired JPS6049629B2 (ja) | 1974-04-29 | 1982-12-10 | 新規アミノ酸誘導体の製法 |
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JP21567582A Expired JPS6011025B2 (ja) | 1974-04-29 | 1982-12-10 | 新規アミノ酸誘導体の製法 |
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JP12542984A Granted JPS6041657A (ja) | 1974-04-29 | 1984-06-20 | 新規アミノ酸誘導体の製法 |
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP12655184A Granted JPS6089488A (ja) | 1974-04-29 | 1984-06-21 | 新規アミノ酸誘導体の製法 |
JP12655284A Granted JPS6041656A (ja) | 1974-04-29 | 1984-06-21 | 新規アミノ酸誘導体の製法 |
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DD (1) | DD119580A2 (ja) |
DK (1) | DK182675A (ja) |
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FI (1) | FI53269C (ja) |
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JPH01108884U (ja) * | 1988-01-18 | 1989-07-24 | ||
JPH0245880U (ja) * | 1988-09-24 | 1990-03-29 | ||
JP3592497B2 (ja) * | 1997-09-08 | 2004-11-24 | 日本ブレーキ工業株式会社 | 加熱接着方法及び装置 |
HK1077154A2 (en) | 2003-12-30 | 2006-02-03 | Vasogen Ireland Ltd | Valve assembly |
JP2006336072A (ja) * | 2005-06-02 | 2006-12-14 | Tokyo Electric Power Co Inc:The | 簡易防食装置 |
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