JPS6011026B2 - 新規アミノ酸誘導体の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なアミノ酸誘導体とこれを含有する医薬組
成物、並びにその製法に関する。

本発明の新規化合物は下記の一般式（１）に相当する。

〔式中ＢＩは−Ｓ０２０日または−ＯＰ○（ＯＨ）２を
表わし、Ｒは水素またはメチルであり、 ＲＩはＣ，‐４アルカノイルまたはペンゾイルであり、
Ｒ２は水素またはカルボキシルであり、ｎは１または２
であり、 ｔは１または２である。

〕これらの化合物は“ＡＧＡゞ（生物気圏−発生−適応
系統Ａｅｒｏｂｉｏｓｐｈｅｒｉｃａｌ−Ｇｅｎｅｔｉ
ｃａ１一Ａｄａｐｔａｔｉｏｎａｌ−Ｓｙｓにｍ）の損
傷に直後的または間接的に関係した病理学的変化に対し
て広範な治療及び予防効果を有する。

ＡＧＡＳの概念を説明するために、この系を構成する最
も重要な組織と器官を列挙する。

｛ａ｝ 生体と生物生活圏としての大気との境界を形成
する生物学的界面（皮膚その他の皮膚様様造、角膜及び
結膜、口腔及び咽頭腔、気道並びに腕）；（ｂ｝ 骨格
系統並びに体肢（管骨及び海綿質骨、球関節、滑膜、骨
格筋組織）：｛ｃ｝ 地上（笹ｒｒｅｓｔｒｉａｌ）イ
オン平衡の調節に関係する器官（上皮を通る輸送系統、
腸織及び腎小管）；‘ｄ｝ 固形食物の分解に必要な槽
生菌（歯床を伴ない、歯根によって固定されている）；
‘ｅ｝ 地上聴覚、喚覚及び音形成器管。

本発明によって製造した化合物は上記系統の器官並びに
その組織に対して生物学的な好ましい治療作用を発揮す
る。

その上、さらにＡＧＡＳ系に関して本発明の化合物は次
の効果をも発揮する：放射線保護作用、創傷の癒合の促
進作用、全身メンセンカィマ（ｍｅｍｅｎｃｈｙｍａ）
活性化作用、粘膜及び皮膚の感染及び汚染の高まる危険
に対する保護（湿った粘膜のリゾチーム製造、呼吸管の
有毛上皮の発育、等）、皮膚のウイルス性及び細菌性感
梁に対する保護の向上。

地上生命の著しく高まったストレス作用（例、気象的及
び激しい日周変化、損傷の高まる危険）に対して、この
化合物は糖性皮質性ステロイド群により誘起される末梢
組織の損傷（例、結合組織骨基質等の損傷）を同時に防
止することによって適応症候群を安定化する鎖向がある
。

免疫動的平衡の発達（自己及び非自己細胞の認織の向上
）。

本発明の化合物は、一部は直接的に、また一部はより極
性のビタミンＡ代謝産物の製造によるビタミンＡ代謝作
用の抑制を通して、その活性を発揮する。

この活性は、腎小管の２５−ヒドロキシコレカルシフエ
ロールー１−Ｑ−ヒドロキシラーゼ〈２５−ｈｙｍｘｙ
一Ｃｈ。ｌｅＣａＩＣｉにて。１−１−Ｑ−ｈｙｏｒｏ
ｘｙｌａｓｅ）酵素に対して上皮小体ホルモンが引き起
すものと類似している。

上記の事実は本発明の化合物の広範かつ多様な生化学的
、薬理学的及び治療学的活性を説明する。凶 ビタミン
Ａ特性の効果 【ａ’薬理学的及び生化学的効果 ラットの軟骨、並びに鶏豚子の水晶体や肝及び肺組織中
へのラベルした硫酸塩の混入を促進する作用；ラットの
軟骨中へのラベルしたリンの混入を促進する作用；コン
ドロィチン硫酸の合成を促進する作用：創傷の癒合を有
利にする作用（ラットや犬にコルチソンを投与して誘起
した創傷癒合の低下に対しても効果がある）：肥満細胞
の顎粒減少を増大させる作用；ラツト及び鶏の実験的ビ
タミン不足または過多症の場合のビタミンＡ強化作用；
ラツトのストレス濃蕩の軽減作用、リゾチーム製造を増
大させる作用；痕跡性元素（ケイ素、銅、亜鉛、マンガ
ン、フッ素）の交替に影響する作用；上皮生成を促進す
る作用：アルカリ性リン酸酵素の活性を増大させる作用
：ビタミンＡの局所作用によって誘起される嚢生成に対
して発揮する作用：投与量一応答曲線の非常に平坦な走
行及び高い投与量で前兆徴候の変化；ゴルジ体を活性化
する作用；杯状細胞の生成を促進する作用：血清ビタミ
ンＡの濃度を増大させる作用。

‘ｂ｝ 臨床治療における使用 乾性角結膜炎；ショーグレン症候群：乾性鼻喉頭咽頭炎
；臭痴症；慢性気管支炎：シノプロンキテイス（ｓｙ血
ｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ）；すし、豚線縦症；小児期のフ
ューモパシィ−（ｐｈｅｕｍｏｐａｔｈｙ）煩向：歯周
症；ウイルス性及び細菌性の感染に対する皮膚及び粘膜
の素因増大；コルチソン桔抗作用；粘膜の手術創傷及び
損傷；大脇びらん；掻漣症群：味覚及び喚覚障害。

（Ｂー 非ビタミンＡ特性の効果 ｛ａ｝ 薬理学的及び生化学的効果 一過性血糖低下作用；リン酸塩尿を減少じせ、血清リン
酸塩量を増大させる作用；放射線保護作用；不活性動物
での迷路試験で標的到達を促進する作用；実験的なフッ
素沈着症及びカドミウム中毒を軽減する作用；実験的な
エジプト豆中毒症を軽減する作用：腎の環式アデノシン
ーリン酸排出を増大させる作用；肝チロジンアミノトラ
ンスフェラーゼの酵素活性を増大させる作用。

【ｂ’臨床治療における使用 あまり重くない照射傷害；白斑：筋無力 症；精神揚効果：退行老化状態及び記憶機能をよくする
作用；ケロイド素因：強直形成脊椎症；減損に由釆する
運動器官の病気；硬化基底（ｓｅｌｅｒｏｔｉｃｆｕｎ
ｄ船）；類でんぷん症：斑状硬皮症；線総のう胞性乳線
症。

本発明の化合物による治療の継続期間は広い範囲内で異
なる。

化学的に純粋な活性物質を５ムタの経口投与量で１印こ
３回服用させたところ、患者のある者は２週間後にもう
症状がなくなり（例、乾性鼻喉頭咽頭炎）、別のある病
気の治療には１ないし２ケ月を必要とし（例、歯周症、
ショーグレン症候群）、さらに別の病気の場合には３な
いし６ケ月の治療期間が必要である（例、強直形成脊椎
症）。本発明の化合物は人畜の治療に使用するための化
粧または薬品組成物に転換することができる。

この組成物は、活性成分として本発明の化合物だけを含
有していてもよく、また他の生物学的活性物質をいつし
よに含有していてもよい。本発明の活性薬剤は体重ｌｋ
９につき５０なし、し５００ナノグラムの投与量で１日
に３回服用させるのが好ましい。１錠は、生物学的に不
活性な担体（例、ラクトース、スターチ）及び通常の助
剤物質（例、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、タルク
、ステアリン酸マグネシウム、超微粉シリカ等の造粒剤
及び樽剤）と混和した状態で本発明の活性成分を２なし
・し２０一夕、好ましくは約１０仏タ含有する。

この非常に低い投与量を考えると、錠剤中にこの活性物
質を均一に分散させるために、溶液状の活性成分を造粒
前の錠剤塊と混和し、混練機を使用して均質な混合物を
調整するのが好ましい。必要な有効投与適量が非常に低
いために、数兆個の錠剤を製造する場合でも、本発明の
活性成分を大きな実験室的規模の装置によって満足しう
る価格で製造することができる。この活性成分は安定な
ので、錠剤は長期間保存できる。デポー錠剤またはスパ
ンスールド（ｓｐａ船ｕｌｅｄ）カプセルの場合の活性
成分含有量は１０ないし３０ｒ夕である。任意に生物学
的に不活性な水溶性希釈剤と混和した状態でパウダーア
ンプル中に本発明の活性成分を含有している注射用製剤
は、１アンプル当り５なし、し１０山夕の活性成分を含
有しているのが好ましい。

非経口的適用は筋肉注射、皮下注射または静脈内注射に
よるのがよい。所定濃度の本発明の活性成分は組織や管
壁を刺激しないので、点滴の形態でも適用できる。坐薬
は、この目的に使用できるカカオ・バターまたは合成脂
ロウ（例、ィム／、ウゼン・マス・ＧＦＲ）を使用して
２ないし２０り夕、好ましくは約１０ムタの活性成分含
有量で調整できる。

通常の親水性または疎水性軟こう基材（例、コレステロ
ール、パラフイン、グリセリン、ラノリン、亜麻仁油、
等）で調製した皮膚病用または化舷用の軟こうは、活性
成分含有量が０．１ないし１．０ムタ／夕でよい。ェー
ロゾル製剤は活性成分を０．１ないし１．０メタ／夕濃
度で含有しているのがよい。

舌下錠は活性成分舎量が１錠当り約１０ムタで、分解時
間は０．５なし、し１時間である。持続効果を有する高
分子量のポリマーも調整でき、たとえば活性成分含量が
１ないし５一夕／夕の懸濁液の形態とすることができる
。

同様に、このポリマーまたは本発明の化合物の塩と高分
子量有機塩基（例、プロタミン、ヒストン）との混合物
から持続効果を有する注射用製剤を調製できる。この組
成物は１アンプル当り１０なし、し２０仏夕の量の活性
成分を含有している。皮膚病用及び化粧用パウダーは活
性成分含有量が０．１ないし１仏＃′夕でよく、通常の
迄体（例、タルク）を含有している。

眼科用に適用される点眼液並びに涙と混和性もしくは木
混天０１性の軟こうは活性成分含有量が０．１なし、し
１．０メタ／夕である。

小児科用に対しては最も好ましい投与適量は、体重ｌｋ
９につき活性成分０．３ムタの割合である。

殺菌組成物はいずれも滅菌炉過によって調整するのが好
ましい。本発明の化合物を含有する上記製剤の併用剤は
目的とする予防、治療または化粧効果を増大し、強化し
、または改良する。

主として次の併用補充成分が使用されよう。ビタミンＡ
、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、痕跡性元素、
コルチソンとその誘導体、プロゲステロン、甲状腺ホル
モン、ラジウム類似及び免疫抑制作用の生成物、精神薬
剤（特に精神安定剤及びチモレプテイツクス、ｔｈｙｍ
ｏｌｅｐｔｉｃｓ）、有機ケイ素化合物、老人学的製剤
、経口抗糖尿病剤、消炎剤、抗ヒスタミン剤等。併用製
剤中の各成分の適量は一般にこれを単独で使用するとき
の通常の治療適量と大体同じである。本発明の化合物は
、さらに袷療及び栄養プレミックスの添加剤としても使
用できる。

このような組成物に使用すると、この化合物は体重増加
量を増大させ、またビタミンＡ要求量を低下させ及び／
またはビタミンＡの吸収と代謝を向上させる。この化合
物は痕跡性元素の吸収をよくし、またその血液水準を高
める。飼料添加剤として使用する場合、これは体重ｌｋ
９当り１００なし、し３００ナノグラム、好ましくは約
２００ナノグラムの日毎経口量で動物に服用させること
ができる。これは、動物飼料と混合した場合、一般に飼
料ｌｋ９当り１なし、し２ｒ夕の濃度（すなわち、１な
いし２の９／トンまたは０．００１ないし０．００２側
）に相当する。必要な濃度が非常に低いことを考慮して
、本発明の化合物はビタミンプレミックスとか他の有用
な飼料添加剤を含有するマイクロカプセルとかに混和す
ることもでき、また飲用水または紙める塩の添加剤とし
て投与することもできる。本発明の化合物はまた人の治
療に適用するのと同様な形態で獣医学用に使用すること
もできる（上皮形成、創傷癒合、骨折等）。一般式（ｉ
）の化合物の共通の構造上の特徴は、Ｑ−置換ジカルボ
ン酸部位を含有し、そのの−カルポキシル基が、アルキ
ル側鎖の中に他の置換基に加えての位置の強酸性基を含
有している第−級または第二級ァミノ基にアミド結合を
介して結合していることである。

一般式（１）の化合物またはその塩は本発明により次の
方法で製造できる。

すなわち、一般式（０）（式中Ｒ、Ｒ２、Ｂ１、ｎおよ
びｔは上記と同義である）の化合物のＱ−アミノ基をア
シル化しそして要すれば得られた化合物を塩にかえたり
塩から遊離したりするのである。

一般式（０）の化合物のＱ−アミノ基のアシル化は、そ
れ自体知られた処理手段により実施できる。本発明を以
下の実施例によってさらに詳しく説明する。

ただし、本発明はこれらに限定されるものではない。実
施例 １ ２５．４の９（０．１ミリモル）のシーＬーグルタミル
タゥリンを１００〃その州水酸化ナトリウム水溶液に溶
解し、この溶液を激しく蝿拝して合計量で３６〃その氷
酢酸と１８０〃その州水酸化ナトリウム水溶液を３回に
分けて加え、各添加後に混合物を５分づつ蝿拝する。

最後にこのアルカリ性溶液を水で希釈して２の‘にし、
室温で１幼時間放置する。その後Ｄｏｗｅｘ５０×２樹
脂をつめた１×１比又のカラムにこの溶液を流し、カラ
ムを水で溶離する。５０肌の溶出液を橘集し、この溶液
を３５℃で真空蒸発する。

得られたＮ−アセチルーッーＬーグルタミルタウリンを
水に溶解し、ｐＨ６５の緩衝液を使用した炉紙電気漆勤
法で精製する。相対移動能くシスティン酸に対して）１
．２ムＲｆこ０．２５（ｎーブタノール、ピリジン、字
唯酢酸及び水の１５：１０：３：１２尾合物中）。実施
例 ２ ２５．４のｏ（０．１ミリモル）のｙ−Ｌ−グルタミル
タゥリンを実施例１に記載したようにして１３ムその塩
化ペンゾィルで処理する。

この反応混合物を実施例１と同様に処理してＮーベンゾ
イルーｙ−Ｌ−グルタミルタウリンを得る。これをｐＨ
６５の緩衝液を使用した炉紙電気泳動法で精製する。相
対移動能くシスティン酸に対して）１．０４Ｒｆ＝０．
４７（ｎーブタノール、ピリジン、氷酢酸及び水の１５
：１０：３：１２星合物中）。最後に本発明の方法の好
ましい態様を総括する。

１ 式（五）の化合物、好ましくはｙ−Ｌ−グルタミル
タウリンをアセチル化又はペンゾィル化に供する方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（I） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｂ＾１は−ＳＯ＿２ＯＨまたは−ＯＰＯ（ＯＨ）
   ＿２を表わし、Ｒは水素またはメチルであり、 Ｒ＾１はＣ＿１＿−＿４アルカノイルまたはベンゾイル
   であり、ｎは１または２であり、 ｔは１または２である〕 の化合物またはその塩を製造する方法であつて、一般式
   （II）Ｒ＾２は水素またはカルボキシルであり、▲数式
   、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ、Ｒ＾２、Ｂ＾１、ｎおよびｔは上記と同義で
   ある）の化合物のα−アミノ基をアシル化しそして要す
   れば得られた化合物を塩にかえたり塩から遊離したりす
   ることからなる方法。