JP2000016949A - 口内炎、消化管粘膜障害又は皮膚潰瘍の治療又は予防剤 - Google Patents

口内炎、消化管粘膜障害又は皮膚潰瘍の治療又は予防剤

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JP2000016949A
JP2000016949A JP11095818A JP9581899A JP2000016949A JP 2000016949 A JP2000016949 A JP 2000016949A JP 11095818 A JP11095818 A JP 11095818A JP 9581899 A JP9581899 A JP 9581899A JP 2000016949 A JP2000016949 A JP 2000016949A
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serylglycine
stomatitis
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Hisao Yokumoto
久雄 浴本
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Abstract

(57)【要約】 【課題】口内炎、消化管粘膜障害又は皮膚潰瘍は栄養失
調、ウイルス感染等の他に、癌化学療法、放射線治療等
の副作用により発症する重篤な口内炎、消化管粘膜障害
又は皮膚潰瘍を、十分、かつ短期間に治療できる薬剤が
望まれている。 【解決手段】セリルグリシンが顕著な繊維芽細胞の増殖
促進作用を示す事を確認するとともに、抗癌剤誘発の口
内炎、消化管粘膜障害又は皮膚潰瘍を抑制することを見
出した。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明はセリルグリシン又は
その薬理学的に許容し得る塩を有効成分とする口内炎、
消化管粘膜障害又は皮膚潰瘍の治療又は予防剤に関する
ものである。
【0002】
【従来の技術】人における創傷治癒及び組織修復の機構
はしばしば不完全である。創傷治癒は高齢者、化学療法
又は放射線療法の癌患者、糖尿病患者及び重い熱傷を患
う個体において実質的に損なわれる。
【0003】口内炎又は消化管粘膜障害は口腔内及び消
化管粘膜の炎症に基づくものであり、これらの炎症が重
篤になると疼痛・出血を伴い、食物の摂食が困難になる
など患者にとって深刻な問題となっている。
【0004】近年、癌化学療法、放射線治療の副作用と
して重篤な口内炎又は消化管粘膜障害の誘発が知られて
おり、口内炎又は消化管粘膜障害はその治療における D
oseLimiting Factor の1つとなっており、治療の休止
や治療計画の変更がなされることが多い。
【0005】従来、口内炎又は消化管粘膜障害の治療に
はアロプリノールやアルギン酸ナトリウムの含嗽水投与
が行われている[ 薬剤学、第55巻、第1号、28頁、
1995年、ジャ−ナル オブ ジャパン ソサイエティ
フォ− キャンサ− セラピイ(The Journal of Japan So
ciety for Cancer Therapy)第25巻、第6号、112
9頁、1990年] 。
【0006】また、皮膚における不十分な治癒の創傷に
おいては速やかに感染され、人に痛み及び苦しみを起こ
し、更に、医療処置を必要とする壊死が特徴となる。従
来の創傷の治療法には創傷治癒過程の促進に対する一種
の神経成長因子やポピドンヨ−ドに糖を混ぜたユーパス
タR(興和新薬)が用いられている。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】従来の口内炎又は消化
管粘膜障害又は皮膚潰瘍の治療方法では症状の改善効果
が弱く、重篤な口内炎又は消化管粘膜障害又は皮膚潰瘍
に対しては治療効果が不十分であったり、症状が改善す
るまで長時間を要する等の問題も多く、充分な治療方法
とは言えない。従って、治療効果に優れ、かつ、短時間
で治療が達成できる薬剤が望まれている。
【0008】
【課題を解決するための手段】本発明者はセリルグリシ
ン又はその薬理学的に許容し得る塩が癌化学療法又は/
及び放射線治療の副作用に起因する口内炎、消化管粘膜
障害又は皮膚潰瘍の治療又は予防に有効であることを見
出し、本発明を完成した。即ち、本発明は、(I)セリ
ルグリシン(Ser−Gly)又はその薬理学的に許容
し得る塩を有効成分とする口内炎、消化管粘膜障害又は
皮膚潰瘍の治療又は予防剤、(II)セリルグリシン−
亜鉛(II)塩を有効成分とする口内炎、消化管粘膜障害
又は皮膚潰瘍の治療又は予防剤、(III)セリルグリ
シン−銅(II)塩を有効成分とする口内炎、消化管粘膜
障害又は皮膚潰瘍の治療又は予防剤、(IV)セリルグ
リシン−亜鉛(II)・銅(II)塩(1:1)を有効成分
とする口内炎、消化管粘膜障害又は皮膚潰瘍の治療又は
予防剤、(V)口内炎、消化管粘膜障害又は皮膚潰瘍が
癌化学療法又は放射線治療の一方又は両方に起因するこ
とを特徴とする上記(I)−(IV)項のいずれかに記
載の治療又は予防剤、(VI)含嗽用製剤又は注射剤で
ある上記(I)−(IV)項のいずれかに記載の治療又
は予防剤、に関する。
【0009】
【発明の実施の形態】本発明に使用される口内炎、消化
管粘膜障害又は皮膚潰瘍の治療又は予防剤は、含嗽用製
剤とすることが好ましく、例えば、懸濁剤、シロップ
剤、乳剤を使用し、また、粘膜保護、止血作用を示すア
ルギン酸ナトリウムを使用しても良い。錠剤、散剤、顆
粒剤を粉砕して使用しても良く、注射剤としても好まし
く使用することができ、又、外用薬として使用すること
もできる。
【0010】本発明において、セリルグリシンを構成す
るアミノ酸は D−体、L−体もしくはDL−体のいず
れであっても良い。
【0011】本発明のセリルグリシンを医薬として処方
する場合、セリルグリシンはその薬理学的に許容し得る
塩の形であっても良く、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸、酢酸、クエン酸、コハク酸との酸付加塩、又はナ
トリウム、カリウム等のアルカリ金属、又はカルシウ
ム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩が挙げら
れる。
【0012】本発明のセリルグリシンは、その金属錯化
合物の形の塩であっても良く、例えば、亜鉛、銅等との
錯化合物が挙げられる。本発明のセリルグリシン又はそ
の塩は単独もしくは適宜組み合わせて用いることができ
る。
【0013】これらの製剤は、通常、適当な添加剤(賦
形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤)等を適宜選択、組み合
わせて使用することができる。
【0014】賦形剤としては、マンニット、トウモロコ
シデンプン、バレイショデンプン等が用いられ、結合剤
としては、結晶セルロース、セルロース誘導体、アラビ
アゴム、ゼラチン等が用いられ、崩壊剤としては、トウ
モロコシデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム等が用いられ、滑沢剤として
は、タルク、ステアリン酸マグネシウム等が用いられ
る。
【0015】また、注射剤として用いる場合、安定剤、
溶解補助剤、懸濁剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤又はその
他の適当な添加剤を加えることもできる。
【0016】また、外用薬として用いる場合には例え
ば、ロ−ション剤、リニメント剤、パップ剤、軟膏剤又
は硬膏剤等が挙げられる。外用薬は、患部に滴下、塗布
又は噴霧等により適用することができる。
【0017】遊離形態のセリルグリシンは薬理学的に許
容される塩の形で、例えばセリルグリシン−亜鉛(II)
塩又は/及び銅(II)塩の形で投与しても口内炎、消化
管粘膜障害又は皮膚潰瘍の治療又は予防効果に差はな
い。
【0018】セリルグリシンの投与量は年齢、体重、病
態、治療効果、投与方法、投与時期、投与日数、投与期
間により異なるが、通常成人に対して1回1〜150mg
を1日1〜10回、好ましくは5〜50mgを1日2〜6
回投与する。また、外用薬として用いる場合のセリルグ
リシンの投与量は通常成人に対して1回0.1〜150m
gを1日1〜10回、好ましくは1回1〜150mgを1
日1〜10回、より好ましくは5〜50mgを1日2〜6
回投与する。
【0019】本発明の口内炎、消化管粘膜障害又は皮膚
潰瘍の治療又は予防剤はいずれの発症原因の口内炎にも
有効であり、特に、癌化学療法又は放射線治療の一方又
は両方に起因する口内炎、消化管粘膜障害又は皮膚潰瘍
の治療又は予防に用いられる。癌化学療法に使用される
抗癌剤としては、ブレオマイシン、フルオロウラシル、
シスプラチン、ビンクリスチン、アドリアマイシン、エ
トポシド等の一般的なものが挙げられる。
【0020】
【実施例】次に、実施例、製剤例を挙げて本発明を更に
詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。
【0021】実施例1 繊維芽細胞NIH3T3に対する増殖促進活性 マウス繊維芽細胞NIH3T3を10%牛胎児血清を含むME
M培地にて継代培養し、対数増殖期の細胞を1×10/
mlとなるようにプラスティック・シャーレに撒いた。2
4時間前培養した細胞に所定の濃度となるように被検薬
物セリルグリシン を加え、3日間培養した後、被検薬
物の増殖に及ぼす影響を検討した。結果10%牛胎児血
清を含むMEM培地を用いたにも係わらず、セリルグリシ
ン(200μg/ml) は細胞増殖促進活性を示し、対照群
の3.0倍の高い活性を示した。
【0022】実施例2 ヒト子宮頚癌細胞Helaに対する増殖阻害活性 ヒト子宮頚癌細胞Helaを10%牛胎児血清を含むMEM 培
地にて継代培養し、対数増殖期の細胞を1×10/ml
となるようにプラスティック・シャーレに撒いた。24
時間前培養した細胞に所定の濃度となるように被検薬物
セリルグリシンを加え、3日間培養した後、被検薬物の
増殖に及ぼす影響を検討した。 結果 被検薬物セリルグリシンはHela細胞に対して25〜40
0μg/mlの濃度範囲で用量依存的に増殖阻害活性を示し
た。
【0023】実施例3 ラット胎児肝初代培養細胞を用いたアリルアルコール障
害に対する保護作用生後1日目のラット胎児肝を採取し
た後、細切し、1mm 角片を調整する。コラーゲンシー
トを施したプラスチックシャーレに静かにのせ、24時
間前培養した。アリルアルコールを1μl/シャーレ添加
し、約10分間放置した。その後、アリルアルコールを
除く為に、シャーレを新鮮な培地で3回洗浄した。被検
薬物セリルグリシンはアリルアルコールと同時に添加し
た。3日間培養した後、Outgrowth してきた細胞の広が
りから被検薬物の保護作用を検討した。 結果 被検薬物セリルグリシンは100μg/ml の濃度で、ア
リルアルコールの障害を50%軽減した。
【0024】実施例4 ブレオマイシン誘発よだれ症(Salivation)に対する抑制
作用 15週齢ICR マウスにブレオマイシン7.14mg/kg/day
を1日1回7日間静脈内投与した。被検薬物セリルグ
リシン100mg/kg/dayをブレオマイシンを投与する1
時間前に静脈内又は口を濡らすように経口投与した。投
与後3〜7日目に発症するよだれ症に対する被検薬物の
影響を検討した。 結果 ブレオマイシン単独群では8匹中全例によだれ症が観察
されたが、被検薬物セリルグリシンを経口投与した併用
群ではよだれ症は12匹中8匹に観察されたが、ブレオ
マイシン単独群に比べて弱かった。静脈内投与した併用
群ではよだれ症は10匹中8匹に認められたが、ブレオ
マイシン単独群に比べて弱かった。
【0025】実施例5 創傷治癒の促進作用 8週齢ICRマウスの背部皮膚にエバクリームを塗り、脱
毛した。2日後、手術ハサミを用いて1.5cmの切開創
傷をマウス当たり4ヶ所作成した。毎日、10時と17
時の2回、生理食塩液に溶解した被検薬物セリルグリシ
ン液(100μg/ml)を塗った(8匹/群)。5日後に、創
傷の治癒程度を完全閉鎖群、50%以上閉鎖群、50%
未満閉鎖群 の3段階で評価した。 結果 生食液のみを塗った対照群では、完全閉鎖群3/8匹、
50%以上閉鎖群4/8匹、50%未満閉鎖群1/8匹、
一方、被検薬物セリルグリシン液を塗った群では、完全
閉鎖群5/8匹、50%以上閉鎖群3/8匹で被検薬物群
で治癒の促進が認められた。
【0026】製剤例 含嗽用製剤1 カルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC-Na)1g 、
メチルパラベン0.1g及び被検薬物セリルグリシン 5g
を乳鉢で混和後、精製水を加え、十分に攪拌し、更に、
精製水を加えて全量を100ml とする。使用する時
は、1回10mlを含嗽させる。
【0027】製剤例 含嗽用製剤2 アルギン酸ナトリウム1g、メチルパラベン0.1g及び
被検薬物セリルグリシン5gを乳鉢で混和後、精製水を
加え、十分に攪拌し、更に、精製水を加えて全量を10
0ml とする。使用する時は、1回10mlを含嗽させ
る。
【0028】製剤例 注射剤 無菌操作法により調整する。被検薬物セリルグリシン1
g を生理食塩水100mlに溶解し、滅菌済のメンブラン
フィルター(0.22um)で濾過し、10mlアンプルに5m
l ずつ分注、熔閉する。
【0029】
【発明の効果】本発明は癌化学療法又は/及び放射線治
療の副作用に起因する口内炎、消化管粘膜障害又は皮膚
潰瘍に対して治療又は予防効果を示した。また、毒性が
低い事から安全性の高い口内炎、消化管粘膜障害又は皮
膚潰瘍の治療剤又は予防剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 29/00 A61K 31/00 629

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】セリルグリシン(Ser−Gly)又はそ
    の薬理学的に許容し得る塩を有効成分とする口内炎、消
    化管粘膜障害又は皮膚潰瘍の治療又は予防剤
  2. 【請求項2】セリルグリシン−亜鉛(II)塩を有効成分
    とする口内炎、消化管粘膜障害又は皮膚潰瘍の治療又は
    予防剤
  3. 【請求項3】セリルグリシン−銅(II)塩を有効成分と
    する口内炎、消化管粘膜障害又は皮膚潰瘍の治療又は予
    防剤
  4. 【請求項4】セリルグリシン−亜鉛(II)・銅(II)塩
    (1:1)を有効成分とする口内炎、消化管粘膜障害又
    は皮膚潰瘍の治療又は予防剤
  5. 【請求項5】口内炎、消化管粘膜障害又は皮膚潰瘍が癌
    化学療法又は放射線治療の一方又は両方に起因すること
    を特徴とする請求項1−4のいずれかに記載の治療又は
    予防剤
  6. 【請求項6】含嗽用製剤又は注射剤である請求項1−4
    のいずれかに記載の治療又は予防剤
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