JP3877807B2 - 口内炎治療・予防剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、Ｌ−カルノシン亜鉛塩、又はＬ−カルノシン亜鉛塩とアルギン酸ナトリウムを有効成分とする口内炎治療・予防剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
口内炎は口腔内粘膜の炎症に基づくものであり、口腔内粘膜、口角、口唇に発症するびらん、紅斑、潰瘍等の症状を言う。口内炎が重篤になると疼痛、出血を伴い、食物の摂取が困難になるなど患者にとって深刻な問題となっている。
【０００３】
口内炎の発症原因としては、重症疾患、栄養失調、単純疱疹ウイルス感染などがよく知られているが発症のメカニズムは未だ知られていない。
近年、癌化学療法、放射線治療の副作用として重篤な口内炎を誘発することが知られており、抗癌剤投与時におけるｄｏｓｅ ｌｉｍｉｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒの一つとなっており、放射線治療においては治療の休止や治療計画の変更が余儀なくされる場合が多い。
【０００４】
従来、口内炎の治療には、口内清浄、各種ビタミン剤の投与などが用いられてきたが、特に癌化学療法、放射線治療に伴う口内炎の治療にアロプリノールやアルギン酸ナトリウムの含嗽水投与が行われている〔薬剤学，第５５巻,第１号，第２８頁，１９９５年、病院薬学，第１８巻,第５号，第５１０頁，１９９２年、看護技術，第３７巻,第１５号，第４４頁，１９９１年、ジャーナル オブ ジャパン ソサイエティ フォ カンサー セラピィ（The Journal of Japan Society for Cancer Therapy ），第２５巻,第６号，第１１２９頁，１９９０年、癌と化学療法，第１６巻,第１０号，第３４４９頁，１９８９年、日本医放会誌，第４９巻,第８号，第１０４７頁，１９８９年〕。
【０００５】
Ｌ−カルノシン亜鉛塩は、β−アラニンとＬ−ヒスチジンから成るＬ−カルノシンと、亜鉛とからなる塩であり、Ｌ−カルノシン亜鉛錯体と称されることもあり、不定形及び結晶性の２つのタイプが存在することが知られており（特公平３−５３６７号、特公平７−１１６１６０号）、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体（国際的一般的名称「ポラプレジンク」）は胃潰瘍治療剤として市販されており臨床の場で汎用されている。
【０００６】
Ｌ−カルノシン亜鉛塩の薬理作用としては、抗消化性潰瘍作用（特公平３−５３６７号、特公平７−１１６１６０号）のほか、肝障害予防・治療作用（特公平４−６２２９９号）、膵炎治療作用（特開平３−１７０２２号）、骨形成促進作用（特開平３−１２０２５７号）、炎症性腸疾患予防・治療作用（特開平４−６９３３８号）などが知られているが、口内炎治療・予防効果については知られていない。
【０００７】
アルギン酸ナトリウムは褐藻類の細胞膜を構成するポリサッカライドであり、粘膜保護・止血剤として種々の製剤形態で市販され、汎用されている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
従来の口内炎の治療方法では症状の改善効果が弱く、重篤な口内炎に対しては効果が不十分であったり、症状が改善するまで長時間を要するなどの問題も多く十分な治療方法はないと言える。
従って、治療効果に優れ、かつ短期間で治療が達成できる薬剤が望まれている。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、Ｌ−カルノシン亜鉛塩、及びＬ−カルノシン亜鉛塩とアルギン酸ナトリウムとの混合体が口内炎の治療・予防に有効であり、特に癌化学療法及び／又は放射線治療の副作用に起因する口内炎を顕著に治療・予防することができることを見い出し本発明を完成した。
即ち、本発明は、Ｌ−カルノシン亜鉛塩、及びＬ−カルノシン亜鉛塩とアルギン酸ナトリウムとを有効成分とする口内炎の治療・予防剤を提供する。
【００１０】
結晶性のＬ−カルノシン亜鉛塩は特公平７−１１６１６０号公報に、不定形のＬ−カルノシン亜鉛塩は特公平３−５３６７号公報に記載されている方法により製造することができる。
【００１１】
本発明に使用されるアルギン酸ナトリウムは市販されているものでもよい。
【００１２】
本発明に使用されるＬ−カルノシン亜鉛塩、及びＬ−カルノシン亜鉛塩とアルギン酸ナトリウムの混合物は含嗽用製剤とすることが好ましく、例えば懸濁剤、シロップ剤、乳剤を使用し、また錠剤、散剤、顆粒剤を粉砕してから懸濁して使用してもよい。さらに、口腔内軟膏剤としても好ましく使用することができる。
【００１３】
これらの製剤は、適当な添加剤、例えば注射用蒸留水、精製水、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、乳糖、ソルビット、マンニット、白糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、ラクチトール、セルロース誘導体、アラビアゴム、トラガントゴム、ゼラチン、ポリソルベート８０、タルク、ステアリン酸マグネシウム、水、エタノール、白色ワセリン、グリセリン、脂肪、脂肪油、グリコール類、ステアリルアルコールなどの高級アルコール類、プラスチベース、パラフィン、ミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、サッカリン、パインシロップ等を適宜選択、組合わせて使用することができる。
【００１４】
本発明の口内炎治療・予防剤は含嗽用製剤、口腔内軟膏剤として使用することがより効果的であり、それらを口内炎発症部位に従って適宜選択して使用することが好ましい。含嗽用製剤としては、例えば懸濁剤、シロップ剤、乳剤が好ましく使用されるが、Ｌ−カルノシン亜鉛塩が水に難溶性のため懸濁剤として使用するのがより好ましい。また、散剤、顆粒剤を粉砕して注射用蒸留水又は精製水、必要に応じてカルボキシメチルセルロースカルシウムもしくはカルボキシメチルナトリウムを用いて懸濁して含嗽用製剤としてもよい。
【００１５】
Ｌ−カルノシン亜鉛塩とアルギン酸ナトリウムを併用する場合は、両者を混合して製剤化するか、または両者を単独で製剤化して同時に併用投与するかいづれの投与方法でもよく、それらの効果に差はない。
【００１６】
また、Ｌ−カルノシン亜鉛塩は不定形又は結晶性の２つのタイプが存在するが、口内炎の治療・予防効果に差はない。
【００１７】
Ｌ−カルノシン亜鉛塩の投与量は年齢、体重、病態症状、治療効果、投与方法、投与時期、投与回数、投与期間により異なるが、Ｌ−カルノシン亜鉛塩のみを投与する場合には１回１〜１５０ｍｇを１日１〜１０回、好ましくは５〜３０ｍｇを１日２〜６回投与する。
【００１８】
Ｌ−カルノシン亜鉛塩及びアルギン酸ナトリウムを併用する場合は、上記のＬ−カルノシン亜鉛塩の投与量にさらにアルギン酸ナトリウムを１回投与当たり２５〜５００ｍｇ、好ましくは５０〜３００ｍｇを投与する。
【００１９】
口腔内軟膏剤は口角、口唇に発症した口内炎に使用することが好ましく、より効果的である。
【００２０】
本発明の口内炎治療・予防剤は、いづれの発症原因の口内炎にも有効であり、癌化学療法及び放射線治療が原因の口内炎に良く用いられる。癌化学療法剤に使用される抗癌剤としては、５−ＦＵ、シスプラチン、メトトレキサート、シクロホスファミド、シタラビン、ビンクリスチン、アドリアマイシン、マイトマイシンＣ等の一般的なものが挙げられる。
【００２１】
【発明の実施の形態】
本発明の口内炎治療・予防剤のうち含嗽用製剤は、Ｌ−カルノシン亜鉛塩、又はＬ−カルノシン亜鉛塩とアルギン酸ナトリウムを懸濁剤、シロップ剤、乳剤に調製して使用できるが、予め錠剤、散剤、顆粒剤に調製し、乳鉢、粉砕機などで粉砕してから注射用蒸留水又は精製水に加え、必要に応じてカルボキシメチルセルロースカルシウム又はカルボキシメチルナトリウムなどの賦形剤を添加し用時懸濁調製して使用してもよい。また、アルギン酸ナトリウムを水溶液にしておき、これにＬ−カルノシン亜鉛塩を添加し、混和することにより懸濁液として使用してもよい。
【００２２】
臨床の場においては、市販のポラプレジンク製剤（商品名「プロマック顆粒１５％」）を上記の散剤、顆粒剤と同様に用時懸濁調製してもよく、さらに注射用蒸留水または精製水の代わりに市販のアルギン酸ナトリウム液製剤を用いて用時懸濁調製すればＬ−カルノシン亜鉛塩とアルギン酸ナトリウムの併用投与に使用することができる。
【００２３】
本発明の口内炎治療・予防剤のうち口腔内軟膏剤は、プラスチベース、白色ワセリン、パラフィン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ミツロウ、ステアリルアルコール等を適宜選択、組み合わせ、加温融解、混和することにより調製することができる。
【００２４ 】
含嗽用製剤は、口に含ませ、含嗽し、そのあと飲み込んでも、吐き出してもいづれでもよい。口角、口唇に発生した口内炎を治療する場合には口腔内軟膏剤を使用するほか、含嗽用製剤を綿棒、脱脂綿、フィルム膜に含ませて塗布することが好ましい。
【００２５】
次に、臨床例、製剤例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。臨床例、製剤例に使用した結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩の製造法及び５％アルギン酸ナトリウム液の調製法を参考例に示した。
【００２６】
＜参考例＞
結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩の製造法
メタノール１００ｍｌに３．５１ｇの水酸化ナトリウムを溶解し、Ｌ−カルノシン９．９６ｇを加えて均一な溶液とした。これに、酢酸亜鉛二水和物９．６７ｇをメタノール１４５ｍｌに溶解した溶液を、攪拌下３０分を要して滴下したところ次第に白色沈澱が生じた。滴下終了後、２時間攪拌し一夜放置後、ろ過し１４０ｍｌの水で洗浄し８０℃にて５時間風乾して、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩を白色粉末状結晶として１２．４ｇ得た。
【００２７】
５％アルギン酸ナトリウム液の調製法
アルギン酸ナトリウム（和光純薬工業（株）製）５ｇを精製水１００ｍｌに加え、アルギン酸ナトリウムが溶解するまで撹拌して５％アルギン酸ナトリウム液を調製した。
【００２８】
＜臨床例＞
臨床例中に記した度数は症状経過を示すものであり、日本癌学会副作用基準に基づき判定した。度数、症状は下記の通りであり、度数が高いほど症状が重篤であることを示す。
０度：無
１度：疼痛・紅斑
２度：びらん・潰瘍
３度：潰瘍・流動食のみ摂取
４度：潰瘍・出血を伴う
【００２９】
臨床例１
化学療法を受けている乳癌患者：女性、５５才
口腔内にびらん及び潰瘍（度数２）が発生した当該患者に、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩１５０ｍｇ、注射用蒸留水１００ｍｌ、カルシウムメチルセルロースナトリウム１ｇを加えミキサーで懸濁した液５ｍｌを含嗽させたあと飲み込ませた。これを１日５〜６回繰り返した。８日間連日投与したところ口腔内粘膜に発生していたびらん・潰瘍が完全に治癒した（度数０）。
【００３０】
臨床例２
化学療法を受けている食道癌患者：女性、５７才
口腔内及び口角に潰瘍が発生し流動食のみ摂取している（度数３）当該患者に、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩４５０ｍｇ、注射用蒸留水１００ｍｌ、カルシウムメチルセルロースナトリウム１ｇ及びパインシロップ少量を加えミキサーで懸濁した液５ｍｌを含嗽させたあと吐き出した。これを１日２〜４回６日間連日投与し、その後２日間抗癌剤を増量したところ上記症状がさらに悪化したので３日間上記と同様の投与を行い、さらに２日間綿棒で口角に塗布したところ口腔内粘膜及び口角に発生していた潰瘍が完全に治癒し固形食が摂取できるようになった（度数０）。
【００３１】
臨床例３
化学療法を受けている急性骨髄性白血病患者：女性、５４才
口腔内に潰瘍が発生し流動食のみ摂取している（度数３）当該患者に、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩３００ｍｇ、精製水１００ｍｌ、カルシウムメチルセルロースナトリウム１ｇを加えミキサーで懸濁した液５ｍｌを含嗽させたあと飲み込ませた。これを１日２回繰り返した。１０日間連日投与したところ口腔内粘膜に発生していた潰瘍が完全に治癒し固形食が摂取できるようになった（度数０）。
【００３２】
臨床例４
化学療法を受けている急性骨髄性白血病患者：男性、２４才
口内炎が両奥歯茎サイド側と舌の側面に発生したため話をすることも困難であった（度数１）当該患者に、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩１５０ｍｇを５％アルギン酸ナトリウム液１００ｍｌに加え、ミキサーで懸濁した液５ｍｌを含嗽させたあと飲み込ませた。これを１日５〜６回繰り返した。治療を開始した翌日には痛みもなく楽に話ができるようになり、１１日間連日投与後には口内炎が完全に治癒した（度数０）。
【００３３】
臨床例５
化学療法を受けている胃癌術後患者：男性、６５才
口角及び口唇にびらん及び潰瘍が発生している（度数２）当該患者に、アロプリノール１００ｍｇを乳鉢で粉砕し５％アルギン酸ナトリウム液１００ｍｌを加えた後ミキサーで撹拌して調製した懸濁液５ｍｌを含嗽させたあと飲み込ませた。これを１日３回、９日間繰り返したが痛みがとれなかった（度数１）。そこで、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩１５０ｍｇを５％アルギン酸ナトリウム液１００ｍｌに加え、ミキサーで懸濁した液５ｍｌを含嗽させたあと飲み込ませた。これを１日３回、７日間繰り返したところ口角及び口唇に発生しているびらん及び潰瘍が完全に治癒するとともに痛みが消失した（度数０）。
【００３４】
臨床例６
化学療法を受けている乳癌患者：女性、４６才
口腔内に水泡が発生している（度数２）当該患者に、アロプリノール１００ｍｇ及び５％アルギン酸ナトリウム液１００ｍｌを混和した液５ｍｌを１日５回含嗽させたあと飲み込ませた。これを８日間行ったが症状が改善しなかった。そこで、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩１５０ｍｇを５％アルギン酸ナトリウム液１００ｍｌに加え、ミキサーで懸濁した液５ｍｌを含嗽させたあと飲み込ませた。これを１日５回、５日間繰り返したところ口腔内の水泡が完全に消失した（度数０）。
【００３５】
臨床例７
化学療法を受けている食道癌患者：男性、６５才
口腔内に出血を伴う潰瘍が発生している（度数４）当該患者に、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩１５０ｍｇ及びアルギン酸ナトリウム５ｇを精製水１００ｍｌに加え、ミキサーで懸濁して懸濁液とし、その液５ｍｌを含嗽させたあと飲み込ませた。これを１日５回、１１日間繰り返したところ出血が止まり潰瘍が完全に治癒した（度数０）。
【００３６】
臨床例８
放射線治療及び化学療法を受けている直腸癌患者：男性、８１才
口角出血を起こしている（度数２）当該患者に、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩１５０ｍｇを５％アルギン酸ナトリウム液１００ｍｌに加え、ミキサーで懸濁した液を適量綿棒に含ませて患部に塗布した。これを１日５〜６回、３日間繰り返したところ口角出血が完全に止まった（度数０）。
【００３７】
臨床例９
化学療法を受けている急性白血病患者：女性、２５才
口角及び口唇にびらん及び潰瘍が発生している（度数２）当該患者に、プロマック顆粒１５％（ゼリア新薬工業（株）製）１ｇ（ポラプレジンクを１５０ｍｇ含有）を乳鉢で粉砕し、これをアルロイドＧ液（５％アルギン酸ナトリウム液、共成製薬（株）−（株）カイゲン製）１００ｍｌに加え、ミキサーで懸濁した液５ｍｌを含嗽させたあと吐き出した。これを１日３回、３７日間繰り返したところ口角及び口唇に発生しているびらん及び潰瘍が完全に治癒した（度数０）
【００３８】
臨床例１０
化学療法を受けている乳癌患者：女性、６１才
口角及び口唇にびらん及び潰瘍が発生している（度数２）当該患者に、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩１５０ｍｇを５％アルギン酸ナトリウム液１００ｍｌに加え、ミキサーで懸濁した液５ｍｌを含嗽させたあと吐き出した。これを１日３回、１０日間繰り返したところ口角及び口唇に発生しているびらん及び潰瘍がほとんど消失した（度数１）。
【００３９】
臨床例１１
放射線治療を受けている直腸癌患者：男性
口角及び口腔内に潰瘍及び出血を伴っている（度数４）当該患者に、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩１５０ｍｇを５％アルギン酸ナトリウム液１００ｍｌに加え、ミキサーで懸濁した液５ｍｌを含嗽させたあと吐き出した。これを１日３回、１７日間繰り返したところ口角及び口腔内の潰瘍及び出血が完全に治癒した（度数０）。
【００４０】
臨床例１２
化学療法を受けている食道癌患者：男性、６４才
口角及び口唇に潰瘍が発生し流動食のみ摂取している（度数３）当該患者に、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩１５０ｍｇをプラスチベース１００ｇを加え混和した軟膏を綿棒に適量含ませて患部に塗布した。これを１日３〜５回、９日間繰り返したところ口腔内の潰瘍が完全に治癒し固形食を摂取できるようになった（度数０）。
【００４１】
対照例（アルギン酸ナトリウム単独投与）
化学療法を受けている食道癌患者：女性、６１才
口腔内にびらん及び潰瘍が発生している（度数２）当該患者に、５％アルギン酸ナトリウム１０ｍｌを含嗽させたあと飲み込ませた。これを１日３〜６回、７日間繰り返したがびらん、潰瘍は完全に改善されなかった（度数２）。
【００４２】
予防効果
臨床例
食道癌の患者（男性、４５才）に結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩１５０ｍｇを５％アルギン酸ナトリウム液１００ｍｌに加え、ミキサーで懸濁した液５ｍｌを含嗽させたあと飲み込ませた。これを１日５回行った後、癌化学療法を開始した。癌化学療法中（５日間）及び療法終了翌日まで１日３〜４回前記と同様の結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩−アルギン酸ナトリウム混液による含嗽を継続した。その結果、当該患者に口内炎は全く発生しなかった。
【００４３】
急性毒性
（１）結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩のラットの経口投与によるＬＤ50値は８４
４１ｍｇ／ｋｇ）であった。
（２）アルギン酸ナトリウムのラットの経口投与によるＬＤ50値は５０００ｍ
ｇ／ｋｇ）以上であった。
【００４４】
製剤例１
結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩１５０ｍｇを注射用蒸留水１００ｍｌに加え、さらにカルボキシメチルセルロースナトリウム１ｇを加えミキサーで懸濁して懸濁剤とした。
【００４５】
製剤例２
結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩１５０ｍｇ及びアルギン酸ナトリウム５ｇを精製水１００ｍｌに加え、さらにカルボキシメチルセルロースナトリウム１ｇを加えてミキサーで懸濁して懸濁剤とした。
【００４６】
製剤例３
結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩１５０ｍｇ及びアルギン酸ナトリウム５ｇを注射用蒸留水１００ｍｌに加え、さらにカルシウムメチルセルロースナトリウム１ｇを加えてミキサーで懸濁して懸濁液を得た。これを白色ワセリン１００ｇと混和して口腔内軟膏剤とした。
【００４７】
製剤例４
結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩３００ｍｇをプラスチベース３ｇに加え常温にて混和して口腔内軟膏剤とした。
【００４８】
【発明の効果】
以上の結果より、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩、及び結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩とアルギン酸ナトリウムとの併用が口内炎の治療・予防効果を示し、特に化学療法及び放射線治療に起因する重篤な口内炎に対して顕著な治療・予防効果を示した。また、毒性が低いことから極めて安全性の高い口内炎の治療・予防剤として有用である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、Ｌ−カルノシン亜鉛塩、又はＬ−カルノシン亜鉛塩とアルギン酸ナトリウムを有効成分とする口内炎治療・予防剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
口内炎は口腔内粘膜の炎症に基づくものであり、口腔内粘膜、口角、口唇に発症するびらん、紅斑、潰瘍等の症状を言う。口内炎が重篤になると疼痛、出血を伴い、食物の摂取が困難になるなど患者にとって深刻な問題となっている。
【０００３】
口内炎の発症原因としては、重症疾患、栄養失調、単純疱疹ウイルス感染などがよく知られているが発症のメカニズムは未だ知られていない。
近年、癌化学療法、放射線治療の副作用として重篤な口内炎を誘発することが知られており、抗癌剤投与時におけるｄｏｓｅ ｌｉｍｉｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒの一つとなっており、放射線治療においては治療の休止や治療計画の変更が余儀なくされる場合が多い。
【０００４】
従来、口内炎の治療には、口内清浄、各種ビタミン剤の投与などが用いられてきたが、特に癌化学療法、放射線治療に伴う口内炎の治療にアロプリノールやアルギン酸ナトリウムの含嗽水投与が行われている〔薬剤学，第５５巻,第１号，第２８頁，１９９５年、病院薬学，第１８巻,第５号，第５１０頁，１９９２年、看護技術，第３７巻,第１５号，第４４頁，１９９１年、ジャーナル オブ ジャパン ソサイエティ フォ カンサー セラピィ（The Journal of Japan Society for Cancer Therapy ），第２５巻,第６号，第１１２９頁，１９９０年、癌と化学療法，第１６巻,第１０号，第３４４９頁，１９８９年、日本医放会誌，第４９巻,第８号，第１０４７頁，１９８９年〕。
【０００５】
Ｌ−カルノシン亜鉛塩は、β−アラニンとＬ−ヒスチジンから成るＬ−カルノシンと、亜鉛とからなる塩であり、Ｌ−カルノシン亜鉛錯体と称されることもあり、不定形及び結晶性の２つのタイプが存在することが知られており（特公平３−５３６７号、特公平７−１１６１６０号）、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体（国際的一般的名称「ポラプレジンク」）は胃潰瘍治療剤として市販されており臨床の場で汎用されている。
【０００６】
Ｌ−カルノシン亜鉛塩の薬理作用としては、抗消化性潰瘍作用（特公平３−５３６７号、特公平７−１１６１６０号）のほか、肝障害予防・治療作用（特公平４−６２２９９号）、膵炎治療作用（特開平３−１７０２２号）、骨形成促進作用（特開平３−１２０２５７号）、炎症性腸疾患予防・治療作用（特開平４−６９３３８号）などが知られているが、口内炎治療・予防効果については知られていない。
【０００７】
アルギン酸ナトリウムは褐藻類の細胞膜を構成するポリサッカライドであり、粘膜保護・止血剤として種々の製剤形態で市販され、汎用されている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
従来の口内炎の治療方法では症状の改善効果が弱く、重篤な口内炎に対しては効果が不十分であったり、症状が改善するまで長時間を要するなどの問題も多く十分な治療方法はないと言える。
従って、治療効果に優れ、かつ短期間で治療が達成できる薬剤が望まれている。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、Ｌ−カルノシン亜鉛塩、及びＬ−カルノシン亜鉛塩とアルギン酸ナトリウムとの混合体が口内炎の治療・予防に有効であり、特に癌化学療法及び／又は放射線治療の副作用に起因する口内炎を顕著に治療・予防することができることを見い出し本発明を完成した。
即ち、本発明は、Ｌ−カルノシン亜鉛塩、及びＬ−カルノシン亜鉛塩とアルギン酸ナトリウムとを有効成分とする口内炎の治療・予防剤を提供する。
【００１０】
結晶性のＬ−カルノシン亜鉛塩は特公平７−１１６１６０号公報に、不定形のＬ−カルノシン亜鉛塩は特公平３−５３６７号公報に記載されている方法により製造することができる。
【００１１】
本発明に使用されるアルギン酸ナトリウムは市販されているものでもよい。
【００１２】
本発明に使用されるＬ−カルノシン亜鉛塩、及びＬ−カルノシン亜鉛塩とアルギン酸ナトリウムの混合物は含嗽用製剤とすることが好ましく、例えば懸濁剤、シロップ剤、乳剤を使用し、また錠剤、散剤、顆粒剤を粉砕してから懸濁して使用してもよい。さらに、口腔内軟膏剤としても好ましく使用することができる。
【００１３】
これらの製剤は、適当な添加剤、例えば注射用蒸留水、精製水、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、乳糖、ソルビット、マンニット、白糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、ラクチトール、セルロース誘導体、アラビアゴム、トラガントゴム、ゼラチン、ポリソルベート８０、タルク、ステアリン酸マグネシウム、水、エタノール、白色ワセリン、グリセリン、脂肪、脂肪油、グリコール類、ステアリルアルコールなどの高級アルコール類、プラスチベース、パラフィン、ミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、サッカリン、パインシロップ等を適宜選択、組合わせて使用することができる。
【００１４】
本発明の口内炎治療・予防剤は含嗽用製剤、口腔内軟膏剤として使用することがより効果的であり、それらを口内炎発症部位に従って適宜選択して使用することが好ましい。含嗽用製剤としては、例えば懸濁剤、シロップ剤、乳剤が好ましく使用されるが、Ｌ−カルノシン亜鉛塩が水に難溶性のため懸濁剤として使用するのがより好ましい。また、散剤、顆粒剤を粉砕して注射用蒸留水又は精製水、必要に応じてカルボキシメチルセルロースカルシウムもしくはカルボキシメチルナトリウムを用いて懸濁して含嗽用製剤としてもよい。
【００１５】
Ｌ−カルノシン亜鉛塩とアルギン酸ナトリウムを併用する場合は、両者を混合して製剤化するか、または両者を単独で製剤化して同時に併用投与するかいづれの投与方法でもよく、それらの効果に差はない。
【００１６】
また、Ｌ−カルノシン亜鉛塩は不定形又は結晶性の２つのタイプが存在するが、口内炎の治療・予防効果に差はない。
【００１７】
Ｌ−カルノシン亜鉛塩の投与量は年齢、体重、病態症状、治療効果、投与方法、投与時期、投与回数、投与期間により異なるが、Ｌ−カルノシン亜鉛塩のみを投与する場合には１回１〜１５０ｍｇを１日１〜１０回、好ましくは５〜３０ｍｇを１日２〜６回投与する。
【００１８】
Ｌ−カルノシン亜鉛塩及びアルギン酸ナトリウムを併用する場合は、上記のＬ−カルノシン亜鉛塩の投与量にさらにアルギン酸ナトリウムを１回投与当たり２５〜５００ｍｇ、好ましくは５０〜３００ｍｇを投与する。
【００１９】
口腔内軟膏剤は口角、口唇に発症した口内炎に使用することが好ましく、より効果的である。
【００２０】
本発明の口内炎治療・予防剤は、いづれの発症原因の口内炎にも有効であり、癌化学療法及び放射線治療が原因の口内炎に良く用いられる。癌化学療法剤に使用される抗癌剤としては、５−ＦＵ、シスプラチン、メトトレキサート、シクロホスファミド、シタラビン、ビンクリスチン、アドリアマイシン、マイトマイシンＣ等の一般的なものが挙げられる。
【００２１】
【発明の実施の形態】
本発明の口内炎治療・予防剤のうち含嗽用製剤は、Ｌ−カルノシン亜鉛塩、又はＬ−カルノシン亜鉛塩とアルギン酸ナトリウムを懸濁剤、シロップ剤、乳剤に調製して使用できるが、予め錠剤、散剤、顆粒剤に調製し、乳鉢、粉砕機などで粉砕してから注射用蒸留水又は精製水に加え、必要に応じてカルボキシメチルセルロースカルシウム又はカルボキシメチルナトリウムなどの賦形剤を添加し用時懸濁調製して使用してもよい。また、アルギン酸ナトリウムを水溶液にしておき、これにＬ−カルノシン亜鉛塩を添加し、混和することにより懸濁液として使用してもよい。
【００２２】
臨床の場においては、市販のポラプレジンク製剤（商品名「プロマック顆粒１５％」）を上記の散剤、顆粒剤と同様に用時懸濁調製してもよく、さらに注射用蒸留水または精製水の代わりに市販のアルギン酸ナトリウム液製剤を用いて用時懸濁調製すればＬ−カルノシン亜鉛塩とアルギン酸ナトリウムの併用投与に使用することができる。
【００２３】
本発明の口内炎治療・予防剤のうち口腔内軟膏剤は、プラスチベース、白色ワセリン、パラフィン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ミツロウ、ステアリルアルコール等を適宜選択、組み合わせ、加温融解、混和することにより調製することができる。
【００２４ 】
含嗽用製剤は、口に含ませ、含嗽し、そのあと飲み込んでも、吐き出してもいづれでもよい。口角、口唇に発生した口内炎を治療する場合には口腔内軟膏剤を使用するほか、含嗽用製剤を綿棒、脱脂綿、フィルム膜に含ませて塗布することが好ましい。
【００２５】
次に、臨床例、製剤例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。臨床例、製剤例に使用した結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩の製造法及び５％アルギン酸ナトリウム液の調製法を参考例に示した。
【００２６】
＜参考例＞
結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩の製造法
メタノール１００ｍｌに３．５１ｇの水酸化ナトリウムを溶解し、Ｌ−カルノシン９．９６ｇを加えて均一な溶液とした。これに、酢酸亜鉛二水和物９．６７ｇをメタノール１４５ｍｌに溶解した溶液を、攪拌下３０分を要して滴下したところ次第に白色沈澱が生じた。滴下終了後、２時間攪拌し一夜放置後、ろ過し１４０ｍｌの水で洗浄し８０℃にて５時間風乾して、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩を白色粉末状結晶として１２．４ｇ得た。
【００２７】
５％アルギン酸ナトリウム液の調製法
アルギン酸ナトリウム（和光純薬工業（株）製）５ｇを精製水１００ｍｌに加え、アルギン酸ナトリウムが溶解するまで撹拌して５％アルギン酸ナトリウム液を調製した。
【００２８】
＜臨床例＞
臨床例中に記した度数は症状経過を示すものであり、日本癌学会副作用基準に基づき判定した。度数、症状は下記の通りであり、度数が高いほど症状が重篤であることを示す。
０度：無
１度：疼痛・紅斑
２度：びらん・潰瘍
３度：潰瘍・流動食のみ摂取
４度：潰瘍・出血を伴う
【００２９】
臨床例１
化学療法を受けている乳癌患者：女性、５５才
口腔内にびらん及び潰瘍（度数２）が発生した当該患者に、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩１５０ｍｇ、注射用蒸留水１００ｍｌ、カルシウムメチルセルロースナトリウム１ｇを加えミキサーで懸濁した液５ｍｌを含嗽させたあと飲み込ませた。これを１日５〜６回繰り返した。８日間連日投与したところ口腔内粘膜に発生していたびらん・潰瘍が完全に治癒した（度数０）。
【００３０】
臨床例２
化学療法を受けている食道癌患者：女性、５７才
口腔内及び口角に潰瘍が発生し流動食のみ摂取している（度数３）当該患者に、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩４５０ｍｇ、注射用蒸留水１００ｍｌ、カルシウムメチルセルロースナトリウム１ｇ及びパインシロップ少量を加えミキサーで懸濁した液５ｍｌを含嗽させたあと吐き出した。これを１日２〜４回６日間連日投与し、その後２日間抗癌剤を増量したところ上記症状がさらに悪化したので３日間上記と同様の投与を行い、さらに２日間綿棒で口角に塗布したところ口腔内粘膜及び口角に発生していた潰瘍が完全に治癒し固形食が摂取できるようになった（度数０）。
【００３１】
臨床例３
化学療法を受けている急性骨髄性白血病患者：女性、５４才
口腔内に潰瘍が発生し流動食のみ摂取している（度数３）当該患者に、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩３００ｍｇ、精製水１００ｍｌ、カルシウムメチルセルロースナトリウム１ｇを加えミキサーで懸濁した液５ｍｌを含嗽させたあと飲み込ませた。これを１日２回繰り返した。１０日間連日投与したところ口腔内粘膜に発生していた潰瘍が完全に治癒し固形食が摂取できるようになった（度数０）。
【００３２】
臨床例４
化学療法を受けている急性骨髄性白血病患者：男性、２４才
口内炎が両奥歯茎サイド側と舌の側面に発生したため話をすることも困難であった（度数１）当該患者に、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩１５０ｍｇを５％アルギン酸ナトリウム液１００ｍｌに加え、ミキサーで懸濁した液５ｍｌを含嗽させたあと飲み込ませた。これを１日５〜６回繰り返した。治療を開始した翌日には痛みもなく楽に話ができるようになり、１１日間連日投与後には口内炎が完全に治癒した（度数０）。
【００３３】
臨床例５
化学療法を受けている胃癌術後患者：男性、６５才
口角及び口唇にびらん及び潰瘍が発生している（度数２）当該患者に、アロプリノール１００ｍｇを乳鉢で粉砕し５％アルギン酸ナトリウム液１００ｍｌを加えた後ミキサーで撹拌して調製した懸濁液５ｍｌを含嗽させたあと飲み込ませた。これを１日３回、９日間繰り返したが痛みがとれなかった（度数１）。そこで、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩１５０ｍｇを５％アルギン酸ナトリウム液１００ｍｌに加え、ミキサーで懸濁した液５ｍｌを含嗽させたあと飲み込ませた。これを１日３回、７日間繰り返したところ口角及び口唇に発生しているびらん及び潰瘍が完全に治癒するとともに痛みが消失した（度数０）。
【００３４】
臨床例６
化学療法を受けている乳癌患者：女性、４６才
口腔内に水泡が発生している（度数２）当該患者に、アロプリノール１００ｍｇ及び５％アルギン酸ナトリウム液１００ｍｌを混和した液５ｍｌを１日５回含嗽させたあと飲み込ませた。これを８日間行ったが症状が改善しなかった。そこで、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩１５０ｍｇを５％アルギン酸ナトリウム液１００ｍｌに加え、ミキサーで懸濁した液５ｍｌを含嗽させたあと飲み込ませた。これを１日５回、５日間繰り返したところ口腔内の水泡が完全に消失した（度数０）。
【００３５】
臨床例７
化学療法を受けている食道癌患者：男性、６５才
口腔内に出血を伴う潰瘍が発生している（度数４）当該患者に、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩１５０ｍｇ及びアルギン酸ナトリウム５ｇを精製水１００ｍｌに加え、ミキサーで懸濁して懸濁液とし、その液５ｍｌを含嗽させたあと飲み込ませた。これを１日５回、１１日間繰り返したところ出血が止まり潰瘍が完全に治癒した（度数０）。
【００３６】
臨床例８
放射線治療及び化学療法を受けている直腸癌患者：男性、８１才
口角出血を起こしている（度数２）当該患者に、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩１５０ｍｇを５％アルギン酸ナトリウム液１００ｍｌに加え、ミキサーで懸濁した液を適量綿棒に含ませて患部に塗布した。これを１日５〜６回、３日間繰り返したところ口角出血が完全に止まった（度数０）。
【００３７】
臨床例９
化学療法を受けている急性白血病患者：女性、２５才
口角及び口唇にびらん及び潰瘍が発生している（度数２）当該患者に、プロマック顆粒１５％（ゼリア新薬工業（株）製）１ｇ（ポラプレジンクを１５０ｍｇ含有）を乳鉢で粉砕し、これをアルロイドＧ液（５％アルギン酸ナトリウム液、共成製薬（株）−（株）カイゲン製）１００ｍｌに加え、ミキサーで懸濁した液５ｍｌを含嗽させたあと吐き出した。これを１日３回、３７日間繰り返したところ口角及び口唇に発生しているびらん及び潰瘍が完全に治癒した（度数０）
【００３８】
臨床例１０
化学療法を受けている乳癌患者：女性、６１才
口角及び口唇にびらん及び潰瘍が発生している（度数２）当該患者に、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩１５０ｍｇを５％アルギン酸ナトリウム液１００ｍｌに加え、ミキサーで懸濁した液５ｍｌを含嗽させたあと吐き出した。これを１日３回、１０日間繰り返したところ口角及び口唇に発生しているびらん及び潰瘍がほとんど消失した（度数１）。
【００３９】
臨床例１１
放射線治療を受けている直腸癌患者：男性
口角及び口腔内に潰瘍及び出血を伴っている（度数４）当該患者に、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩１５０ｍｇを５％アルギン酸ナトリウム液１００ｍｌに加え、ミキサーで懸濁した液５ｍｌを含嗽させたあと吐き出した。これを１日３回、１７日間繰り返したところ口角及び口腔内の潰瘍及び出血が完全に治癒した（度数０）。
【００４０】
臨床例１２
化学療法を受けている食道癌患者：男性、６４才
口角及び口唇に潰瘍が発生し流動食のみ摂取している（度数３）当該患者に、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩１５０ｍｇをプラスチベース１００ｇを加え混和した軟膏を綿棒に適量含ませて患部に塗布した。これを１日３〜５回、９日間繰り返したところ口腔内の潰瘍が完全に治癒し固形食を摂取できるようになった（度数０）。
【００４１】
対照例（アルギン酸ナトリウム単独投与）
化学療法を受けている食道癌患者：女性、６１才
口腔内にびらん及び潰瘍が発生している（度数２）当該患者に、５％アルギン酸ナトリウム１０ｍｌを含嗽させたあと飲み込ませた。これを１日３〜６回、７日間繰り返したがびらん、潰瘍は完全に改善されなかった（度数２）。
【００４２】
予防効果
臨床例
食道癌の患者（男性、４５才）に結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩１５０ｍｇを５％アルギン酸ナトリウム液１００ｍｌに加え、ミキサーで懸濁した液５ｍｌを含嗽させたあと飲み込ませた。これを１日５回行った後、癌化学療法を開始した。癌化学療法中（５日間）及び療法終了翌日まで１日３〜４回前記と同様の結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩−アルギン酸ナトリウム混液による含嗽を継続した。その結果、当該患者に口内炎は全く発生しなかった。
【００４３】
急性毒性
（１）結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩のラットの経口投与によるＬＤ50値は８４
４１ｍｇ／ｋｇ）であった。
（２）アルギン酸ナトリウムのラットの経口投与によるＬＤ50値は５０００ｍ
ｇ／ｋｇ）以上であった。
【００４４】
製剤例１
結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩１５０ｍｇを注射用蒸留水１００ｍｌに加え、さらにカルボキシメチルセルロースナトリウム１ｇを加えミキサーで懸濁して懸濁剤とした。
【００４５】
製剤例２
結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩１５０ｍｇ及びアルギン酸ナトリウム５ｇを精製水１００ｍｌに加え、さらにカルボキシメチルセルロースナトリウム１ｇを加えてミキサーで懸濁して懸濁剤とした。
【００４６】
製剤例３
結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩１５０ｍｇ及びアルギン酸ナトリウム５ｇを注射用蒸留水１００ｍｌに加え、さらにカルシウムメチルセルロースナトリウム１ｇを加えてミキサーで懸濁して懸濁液を得た。これを白色ワセリン１００ｇと混和して口腔内軟膏剤とした。
【００４７】
製剤例４
結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩３００ｍｇをプラスチベース３ｇに加え常温にて混和して口腔内軟膏剤とした。
【００４８】
【発明の効果】
以上の結果より、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩、及び結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩とアルギン酸ナトリウムとの併用が口内炎の治療・予防効果を示し、特に化学療法及び放射線治療に起因する重篤な口内炎に対して顕著な治療・予防効果を示した。また、毒性が低いことから極めて安全性の高い口内炎の治療・予防剤として有用である。
Claims (4)
- Ｌ−カルノシン亜鉛塩を有効成分とする口内炎治療・予防剤。
- Ｌ−カルノシン亜鉛塩とアルギン酸ナトリウムとを有効成分とする口内炎治療・予防剤。
- 口内炎が癌化学療法又は放射線治療の一方又は両方に起因することを特徴とする請求項１又は２に記載の口内炎治療・予防剤。
- 含嗽用製剤又は口腔内軟膏剤である請求項１又は２に記載の口内炎治療・予防剤。
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|---|---|---|---|---|
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| JPS61186322A (ja) * | 1985-02-13 | 1986-08-20 | Nippon Univ | 免疾調節剤 |
| JPS6314728A (ja) * | 1986-07-03 | 1988-01-21 | Zeria Shinyaku Kogyo Kk | 肝障害の予防、治療剤 |
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| JPH07116160B2 (ja) * | 1987-08-10 | 1995-12-13 | 浜理薬品工業株式会社 | 結晶性ｌ−カルノシン亜鉛錯体およびその製造法 |
| WO1993004690A1 (en) * | 1991-09-09 | 1993-03-18 | Peptide Technology Limited | Method for the treatment of the complications and pathology of diabetes |
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| FR2701948B1 (fr) * | 1993-02-22 | 1996-07-26 | Exsymol Sa | Produit de couplage de l'histamine ou l'histamine méthyl-substituée et d'un acide aminé, procédé de préparation et applications thérapeutiques, cosmétologiques et agroalimentaires. |
| AUPN784796A0 (en) * | 1996-02-02 | 1996-02-22 | Bellara Medical Products Limited | Supplementation of glucocorticoids |
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