JPS6028921A - 炎症治癒促進剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はホモカルノシンまたはその塩を有効成分として
含有する炎症治癒促進剤に関するものである。

抗浮肝、抗肉芽、抗疼痛を主薬効とする抗炎症剤の時代
は／９’１９年にコーチノンの臨床作用が発見されて以
来今日までつづいたがその適応症の拡大も限界に達し、
抗炎症という概念にもとすく薬剤によっては治癒し得た
い炎症性疾患も多数残されている現状にある。抗炎症剤
禁忌である炎症性疾患には例えば褥斬性潰瘍、角膜潰瘍
、子宮腔部びらん症、下腿潰瘍など難治性の疾患もあり
、抗炎症によらない新しい概念にもとすく炎症治癒剤が
強く望まれている。生体の恒常性維持機能である炎症性
組織修得（いわゆる自然治癒）の人為的促進による炎症
性疾患治療は究極的かつ理想的な手段であり、医師、一
般人を問わず潜在的な願望であるが、歴史的にも「自然
治癒は促進し得ず」は医学のなかで固定概念となってい
る。そのため医薬は炎症性疾患の周辺処置に集中し、多
極的かつ分極的に投薬される傾向を強めているのが現状
である。炎症性組織修復作用すなわち炎症治癒作用は実
験薬理学的には実媛゛動物皮下に埋入した不溶、不動性
異物質を包被する肉芽形成の促進作用で判定されるが、
本発明者らはω−アミノ酸の炎症に対する作用を研究中
、その誘導体で生理物質であるホモカルノシンに肉芽形
成促進作用があることを実験薬理学的に確認して本発明
を完成させた。

ホモカルノシンは／９６７年ピサノ（Ｐｉｓａｎｏ　）
らにより牛脳から抽出されたジベニ′チド、すなわちＬ
−ヒスチジニル−γ−アミノ酪酸で、脳髄中に約ｏ、ｏ
ｏｑ　％含有される。発見早来その生理学的存在意義お
よび薬理学的有用性は未解明であった。

ホモカルノシンはつぎの化学構造式であられされる。

Ｈ 融点２’ｌｌ　〜２１１３°ｃ、［α］、　＝　＋　：
１３．２°の白色結晶性粉末で七の／θチ水溶液は無色
透明で弱アルカリ性を呈し、弱いアルカリ性味覚を有す
る。

投与されたホモカルノシンは加水分解されてＬ−ヒスチ
ジンとγ−アミノ酪酸になる。Ｌ−ヒスチジンは日常食
品から栄養素として多量に摂取されるアミノ酸でありま
たγ−アミノ酪酸は脳髄中に存在するアミノ酸で脳代射
促進剤として製薬イヒされ〔第一製薬株式会社、ガンマ
ロン（商標）〕、安全性の確認された物質である。

ホモカルノシンの合成については種々の方法ｄｉ知られ
て゛いるが、例えばつぎのようにして合成される（　Ｊ
ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｆｆ、＋　２．７Ａ、ｌ丘コ、＋９９〜！；０２
．／９４１）。

カル？ベンジルオキシーγ−アミノ酪酸のメチレンクロ
ライド中の懸濁液にトリエチルアミンを加える・得られ
た溶液を−Ｊ−％’に冷却したのちにエチルクロロホー
メートを加え、この混合物をこの温度に１０分間保つ。

この溶液へ、予め０℃に冷却したメチレンクロライド中
し一ヒスチゾンメチルエステルジハイドロクｐライドの
懸濁液にトリエチルアミンを加えることによってつくつ
ｆＬＬ−ヒスチジンメチルエステルの溶液を急速に加え
る。得られた混合物を一夜間λｓｃ′Ｃに放置する。

ついでこれを水および／　Ｎ　−ＮａＨＣＯｇで洗浄し
、Ｎａ　２　ｓｏ　ａで乾燥し、シラツブ状になるまで
濃縮する。

この生成物をメタノール中に溶解し、／　Ｎ　−ＮａＯ
Ｈを加える。２ｋ”Ｃにおいて３時間保った後、その溶
液を希硫酸によυｐＩＩ　ｇに調節し、減圧のもとに濃
縮乾固する。残渣を熱エタノールで２回抽出し、この抽
出物に水を加える。ｌＯチ、Ｊラジウムーグーヤコール
を加えて後、ＣＯ２を吸収させるためにカロクサイト管
（Ｃａｒｏｘｉｔｅ　ｔｕｂｅ　）を装備した装置の中
でこの混合物を水素添加する。水素添加後この溶液を沢
過し、減圧のもとで濃縮する。得られた残渣状シラツブ
を水に溶解し、希硫酸でｐ■３に調節する。エタノール
を徐々に加えると、このジペｆゲートの硫酸塩が粒状結
晶として分前する。生成物をｉＴ＋過し、水−エタノー
ルから上記と同じ方法で再結晶する。融点スタθｃｃ（
分解点）のホモカルノシン硫酸塩が得られる。

ダウエックスＳθ（Ｄｏｗｅｘ　５θ）をカラムに充填
し／　Ｎ　−ＨＣＡ！で処理した後、チモールブルー中
性まで水洗し、ホモカルノシン硫酸塩を１０チ溶液とし
て流し、チモールグルー中性まで水洗して硫酸基を除い
た後、／　Ｎ　−ＮＩ（４０Ｈでホモカルノシンを溶出
する。濃縮した後エタノールを加え、冷室に放置して、
遊離ホモカルノシンの結晶を得る。

本発明はホモカルノシンの塩からなる治療剤をも包含す
るが、ホモカルノシンの塩としてはカルづ？ン酸基に基
づく塩と、アミン基にもとづく、薬理学上前゛容される
酸との酸付加塩があり、またカルがン酸基とアミノ基の
双方にもとづく塩がある。

カルビン酸基にもとづく塩にはナトリウム、カリウム、
カルシウム、マグネシウム、亜鉛およびアルミニウムの
ような金属との塩、アンモニウム塩および置換アンモニ
ウム塩たとえばトリエチルアミンのようなトリアルキル
アミンその他のアミンとの塩があシ、アミ７基にもとづ
く塩には塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、ゾロピオン酸、乳
酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの無機酸、有機
酸との塩があるが、これらはそれ自体公知の方法によシ
、遊離のホモカルノシンを化学量論的に計算された量の
、選択された酸または塩基と反応させることによって製
造することができる。

つぎに実験例をあげてホモカルノシンの炎症性組織修復
効果すなわち治癒効果を説明する。

実験例／ ホモカルノシンの肉芽形成促進作用をつぎのポルマリ２
２紙法（ＦＦＰ法）およびヒドロキシゾロリンの定量法
によって測定した。

実験動物として体重／７θｙ前後の、６巡合のライ、ス
ター（Ｗｉｓｔａｒ　）　系雄性ラットを用いた。

ラットの背部をバリカンで別名した後、エーテル麻酔下
で背部正中線に沿い約／儒に鋭利なメスで切開した。両
肩甲骨皮下およびそこから正中部に平行に約グα後部の
皮下に７チホルマリン液に浸した１紙（東洋Ｐ紙Ａ、２
乙を径Ａ、７　ｔａの円板状に切ったもの）を左右λ板
づつ、計を枚挿入した。

ついで化膿防止のためペニシリンを皮下に投与し、切開
部をメタルクリップで縫合した。

挿入後２日目に抜糸し、７日目にエーテル麻酔下で頚動
脈を切って放血死させ、挿入したホルマリン浸漬１紙に
よって形成された肉芽塊を摘出した。肉芽塊は１紙を含
む全湿重量を測定した後、左肩甲骨部位にあった１紙を
含む肉芽塊の１つをヒドロキシプロリンの定量に用いた
。ホモカルノシンはすべて等張溶液とし、縫合直後から
７日間毎日／回腹腔内へ投与した。

肉芽組織から１紙を取り除い牟ものをエタノール−ニー
゛チル液で脱脂した後、オートクレーブでゼラチン化さ
せ、濃塩酸を加えて７０５〜７１０℃で／夜間加水分解
させた。ＩＯ５〜／１０′：ｃで濃縮乾固後θ、θｕＮ
塩酸を加え、日立−ｇ３左型アミノ酸自動分析機でヒド
ロキシプロリンを定量し、合成されたコラーゲン量を推
定した。

実験例コ ホモカルノシンの創傷治癒作用をつぎのようにして測定
した。

創傷作成のために実験動物として体重ｌり０１前後の、
６週令のウィスター系雄性ラットを用いた。ラットの背
部をバリカンで広範囲に別名した後、エーテル麻酔下で
背部正中線に沿って体中右部から約弘αに鋭利なメスで
切開した。ついで化膿防止のためペニシリンを皮下に投
与し、切開部を絹糸で均等に３個所縫合した。

創傷作成後ダ日月に抜糸し、７日月にエーテル麻酔によ
ってラットを殺し、背部皮膚を剥離して別口を中心に幅
ｌα、長さ３αの短冊形を３つ切取った。この一端を固
定し他端を牽引することによって創口が離開するまでの
牽引力（引張シ強さ）を測定した。

ホモ力・ルノシンはすべて等張溶液とし、切開部両側に
均等にｇ個所にわたり作創尚日よシフ日間７日１回皮内
投与した６対照群はすべて生理食塩水を用いた。

実験結果 ホルマリンＰ＃；法による肉芽形成試験でホモカルノシ
ン１０・θ、３０．Ｏダ／ｋｇ（ｔ、ｐ−）は肉芽形成
促進に作用した。第−表は第１表の実験の肉芽のヒドロ
キシプロリンを定量した結果で６Ｊ）、ヒドロキシプロ
リンの量は肉芽湿重量の増加に対応して増加する。第３
表は創傷（潰瘍）に対する効果の代表実験例で、ホモカ
ルノシンの０．６．６９／ラツトの局所皮下注射による
創傷の復元は、伸側７日月の引張υ強さの測定値にはつ
きシとあられれている。臓器炎症は臓器の種類、病態等
によシそれぞれ疾患名が付けられるが、Ｍ理的には臓器
に分布する結合織に炎症を起すことに原因する。

炎症性組織修復作用を有するホモカルノシンの作用は基
本的には臓器非特異的であシ、臓器に対し最適な剤形濃
度でホモカルノシンが局所に到達し得るなら″ば炎症治
癒過程は進行する。したがってホモカルノシンの炎症性
組織修復作用はホモカルノシンを各種の臓器炎症疾患例
えば角膜潰瘍（眼科）、アレルギー性鼻炎、扁桃腺炎、
上気道炎、抜歯側、外科側、アフタ性潰瘍、単純ヘルペ
ス、口角びらん（＃１科）、褥創性潰瘍、アレルギー性
皮膚炎、帯状庖疹（皮膚科）、各科外科創（外科）、胃
、十二指腸潰瘍、小、大腸潰瘍、直腸潰瘍（消化器科）
、痔核、痔屡、肛門潰瘍（肛門科）、子宮瞳部びらん症
、膣、外陰部潰瘍（婦人科）、アテローム潰瘍（循環器
科）などの治葆に適用することによシ非常にすぐれた治
癒効果が期待できる。

本発明の炎症性組織修復促進剤は各種炎症疾患に対する
ホモカルノシンの経口投与または非経口投与が都合よく
行われるのであればどんな剤形のものでおってもよく、
例えば注射液、粉末剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、腸
溶剤、軟膏剤、坐剤、注腸剤、トローチなどの種々の剤
形をろけることができるが、これらを症状などに応じて
それぞれ単独で、または組合せて使用する。推定される
成人の臨床用量は１日当り、一般的には０．５〜３ｇ（
経口）で、症状に応じて適当な時間間隔で分割投与する
のが好ましい。

ホモカルノシンは水に易溶であるため、無菌的操作のも
とに容易にホモカルノシンの例えば０．３チ、Ｏ，Ｓ　
Ｓまたは／・θチの等張溶液をつくることができる。こ
れを不活性ガス気流下にアングルに封入したものを普通
の注射器によって注射する。

また予め無菌的操作によりアンプルあるいはバイアル瓶
に凍結乾燥して封入したホモカルノシン粉末を注射直前
に０．３　％、Ｏ１左ｑｂまたは／、θチの等張溶液と
して直ちに注射に使用してもよい。

経口投与の粉末剤、顆粒剤、錠剤またはカプセル剤は結
合剤例えばシロップ、アラビヤゴム、ゼラチン、ンルビ
ット、トラガントまたはポリビニルピロリドン、賦形剤
例えば乳糖、とうもろこしデンプン、リン酸カルシウム
、ンルビットまたはグリシン、潤滑剤例えばステアリン
酸マグネシウム、タルク、ｄＰリエチレングリコール、
ヒドロキシグロビルメチルセルロースまたはシリカ、崩
壊剤例えば馬鈴薯デンプン、或は湿潤剤例えばラウリル
硫酸ナトリウムなどを使用し、当業界で慣用の方法で製
剤する。錠剤は当業界において周知の方法でコーティン
グしてもよい。

軟膏剤を製造するには、製剤界に公知の技術にしたがい
、所望濃度の軟膏となる量のホモカルノシンの微粉末を
軟膏基剤例えばサラシ密ロウ、鯨ロウ、脱水ラノリン、
白色ワセリン、高級アルコール、マクｔ２ゴール＠ある
いはプラスチペース（大正製薬に、に、　＃ハイドロカ
ーがンｒル軟膏基剤）、日本薬局性収載の親水性軟膏、
吸水軟膏またはこれらの混和物と混和し、これに必要に
応じゴマ油、落花生油、オリーブ油等の油類、樹脂類、
グリセリン、プロピレングリコール、界面活性剤、殺菌
剤、防黴剤、酸化防止剤等を添加し、均質となるまで十
分にかきまぜて練シ合わせる。

坐剤も軟膏剤とほぼ同じ様につくられ、例えば溶解した
坐剤基剤中に防腐剤とホモカルノシンとを加えて均一に
混合し、鋳型に流し込み、固化させて取シ出す。

つぎに本発明の炎症治癒促進剤の製剤例をあげる。

製剤例／（注射剤） 無菌的操作のもとに、合成したホモカルノシンを０．３
チ、０．！；　％または／・０％（いずれもホモカルノ
シンとして）の等張溶液としてアンプルに充填した。

製剤例、２（顆粒剤） 合成したホモカルノシンを用い下記処方ホモカルノシン
　０．λ　９ 乳糖　０．３グ９ とうもろこしデンプン　θｌ’５．９ 顆粒剤　／、００ｇ で顆粒剤を製造した。

シ１１！！剤イＦｉ、ｌ　、？　（欧介剤）合成したホ
モカルノシンに用い、ハイドロカー４！ンダル軟介鵡剤
を基剤として下記処方ホモカルノシン　ｏ、＋２ｇ ハイドロカーボングル軟膏基剤’　９９４　ＩＩ／θｏ
ｔｉ で０．２チ軟膏剤を製造した。

製剤例グ（坐剤） 合成したホモカルノシンを用いホスコＳ−５Ｓ（先方製
薬に、に、）を基剤として下記処方（坐剤／ケ分） ホモカルノシン　θ、０２ｇ パラオキシ安息香酸エチル　Ｏ４θｏｏｇｓ　、９ホス
コ５−３３　適　量 で坐剤を製造した。

ホモカルノシンとノゼラオキシ安息香酸エチルをユθＯ
メソシュで篩過し、Ｓθ０Ｃで溶解させたホスコ５−３
３に少量づつ加え均一になるように調製した。＠壓への
注加はＪｇｏＣで行ない、とｉ温で放冷固化後冷蔵庫で
冷却した。これを鋳型から除き、パラフィン紙で包装し
た。

つぎに本発明の炎症治癒促進剤を使用し、潰瘍を代表し
て外科側（抜歯側）、アフタ性口内炎および口角びらん
、ウィルス感染による炎症として帯状庖疹を選び、つぎ
に治験例をグす。

臨床例１ Ｏ・３％ホモカルノシン注射液を注射した。

臨床例コ θ、！チホモカルノシン注射液を注射した。

第　３　表 効果の判定 注射直後疼痛が緩解し、翌日まで発病なく、術後第１日
月の潰瘍面積は縮少し、その才ま治癒経過を辿ったもの
を丑とした。

臨床例３゜ ０、Ｓ係ホモ力ルノンンノ９スターな／目塗布量θ、ｇ
　Ｉとし、７日３回塗布した。

第　６　表 効果の判定 翌日裂目閉鎖し、疼痛なく著効と判定したものを廿、刺
戟やや残るために更に３回塗布し、第コ日月に治癒と判
定したものを十とした。

臨床例侶 治癒作用 患者＝６３才、♀ 部位：右乳房下部より体側まで。

経過：患者は発症３日目に来院した。り係ホモカルノシ
ンパスタ−７ＩＩを塗布後約１時間位で疼痛は著明に消
退し、再発しなかった。７日Ｓ回（１１１１回）塗布し
た。

水庖は自演せず零色乾繰状態となり、７日で治癒と判定
した。

特許庁長官　若　杉　和　夫　殿 １、事件の表示　昭和５８年′１５許願第１３７３　／
Ｉ　９号２、発明の名称　炎症治癒促進剤 ３、補正をする者 事件との関係　出願人 ４、代理人 ５、補正命令のロイ；ｊ　自　発 明　細　書 り発明の名称　炎症治癒促進剤 特許請求の範囲 ホモカルノシンｔｙｃはその塩を有効成分として含有す
る炎症治癒促進剤。

３、発明の詳細な説明 本発明はホモカルノシンまたはその塩を有効成分として
含有する炎症治癒促進剤に関するものである。

抗浮腫、抗肉芽、抗疼痛を王薬効とする抗炎症剤の時代
は１９４９年にコーチゾ／の臨床作用が発見されて以来
今日までつづいたがその適応症の拡大も限界に達し、抗
炎症という概念にもとず〈薬剤によっては治癒し得ない
炎症性疾患も多数残されている現状にある。抗炎症剤禁
忌である炎症性疾患には例えば褥癒性潰瘍、角膜潰瘍、
子宮瞳部びらん癲、下腿潰瘍など難治性の疾患もあシ、
抗炎症によらない新しい概念にもとず〈炎症治癒剤が強
く望まれている。いわゆる自然治癒の人為的促進による
炎症性疾患治療は究極的かつ理想的な手段であシ、医師
、一般人を問わず潜在的な願望であるが、歴史的にも「
自然治癒は促進し得ず」は医学のなかで固定概念となシ
現代医学体系の前提となっている。そのため医薬１１．
を炎症性疾患の周辺処置に集中し、多極的かつ分極的に
投薬される傾向を強めているのが現状である。炎症治癒
作用は実験薬理学的には実験動物皮下に埋入した不溶、
不動性異物質を包被する肉芽形成の促進作用で判定され
るが、肉芽形成促進作用は自然治癒の人為的促進を可能
とし友もので、抗炎症概念にもとず〈薬剤によシ炎症を
制圧し、治癒を期待する現在の治療概念とは異るもので
ある。本発明渚らけω−アミノ酸の炎症に対する作用を
研究中、その蒋導体で生理物質であるホカルノシンに肉
芽形成促進作用があることを実験薬理学的に姥認して本
発明を完成させた。

ホモカルノシンは１９６１年ビサノ（Ｐｉｓａｎｏ　）
らによシ牛脳から抽出されたジペプチド、すなわちＬ−
ヒスチジニル−γ−アミノ酪酸で、ｌ脳髄中に約０−０
０７％含有される。発見以来その生理学的存在意ａおよ
び薬理学的有用性は未解明でるった〇 ホモカルノシンはつぎの化学構造式であられされる。

融点２４２〜２４５℃、〔α冗０−＋２３．２’の白色
結晶性動床でその１０％水溶液は無色透明で弱アルカリ
性を呈し、弱アルカリ性味覚を有する。投与されたホモ
カルノシンは加水分解されてＬ−ヒスチジンとγ−アミ
ノ酪酸になる。Ｌ−ヒスチジンは日常食品から栄養素と
して多量に摂取されるアミノ酸でありまたγ−アミノ酪
酸は脳髄中に存在″するアミノ酸で脳伏射促進剤として
製薬化され〔第一製薬株式会社、がンマロンｃ曲標）〕
、安全性の確認され７′ｃ物負である。

ホモカルノシンの合成につｂては種々の方法が知られて
いるが、例えばつぎのようにして合成される（Ｊｏｕｒ
ｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｌｓｔ
ｒｙ、＋　２５６、Ａ２．４９９〜５０２．１９６１）
。

カル？ベンジルオキシーγ−アミノ醋酸、のメチレンク
ロライＰ中の懸濁液にトリエチルアミンを加える。得ら
れた溶液を一５℃に冷却したのちにエチルクロロホーメ
ートを加え、この混合物をこの温度に１０分間保つ。こ
の溶液へ、予め０℃に冷却したメチレンクロライド中し
−ヒスチソンメチルエステルジハイドロクロライドの懸
濁液にトリエチルアミンを加えることによってつくった
Ｌ−ヒスチジンメチルエステルの溶液を急速に加える。

得られた混合物を一夜間２５℃に放置する。

ついでこれを水および、イＮ　−ＮａＨＣＯ３で洗浄し
、Ｎａ　２　Ｓｏ　４　で乾燥し、シラツブ状になるま
で濃縮する。この生成物をメタノール中に溶解し、ｌＮ
−ＮａＯＨを加える。２５℃において６時間保った後、
その溶液を希硫酸によ４ｊＪｐＨ５にｉｉｌ、４１節し
、減圧のもとに濃縮乾固する。残渣を熱エタノールで２
回抽出し、この抽出物に水を加える。１０％バラジラム
−チャコールを加えて後、Ｃ０２ｔ−吸収させるために
カロクサイト管（Ｃａｒｏｘｉｔｅ　ｔｕｂｅ）を装備
した装置の中でこの混合物を水素添加する。水素添加後
この溶液を濾過し、減圧のもとで濃縮する。

得られた残渣状シラツノを水に溶解し、希硫酸でｐＨ５
に調節する。エタノールを徐々に加えると、このジペプ
チドの硫酸塩が粒状結晶として分離する。生成物を濾過
し、水−エタノールから上記と同じ方法で再結晶する。

融点２４０℃（分解点）のホモカルノシン硫酸塩が得ら
れる・ ダウエックス５０　（Ｄｏｗｅｘ　５０、ダウ社製イオ
ン交換樹脂）をカラムに充填しＩ　Ｎ　−ＨＣｊで処理
した後、チモールブルー中性まで水洗し、ホモカルノシ
ン硫酸塩を１０％溶液として流し、チモールブルー中性
オで水洗して硫酸基を除いた後、Ｉ　Ｎ　−Ｎ８４０Ｈ
でホモカルノシンを溶出する。濃縮した抜工）ノールを
加え、冷室に放置して、遊離ホモカルノシンの結晶を得
る。

本発明はホモカルノシンの塩からなる治療剤をも包含す
るが、ホモカルノシンの塩トシてはカルがン酸基に基づ
く塩と、アミノ基にもとづく、薬理学上許容される酸と
の酸付加塩があり、またカルがン酸基とアミノ基の双方
にもとづく塩がある。

カルタン酸基にもとづく塩にはナトリウム、カリウム、
カルシウム、マグネシウム、亜鉛訃よびアルミニウムの
ような金属との塩、アンモニウム塩および置換アンモニ
ウム塩たとえばトリエチルアミンのようなトリアルキル
アミンその１代のアミンとの塩があシ、アミノ基にもと
づく塩には塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、グロビオン酸、
乳酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、ベン
ゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの無機酸、有
機酸との塩があるが、これらはそれ自体公知の方法によ
シ、遊離のホモカルノシンを化学量論的に計算された量
の、選択された酸または塩基と反応させることによって
製造することができる・つぎに実験例をあげてホモカル
ノシンの灸症治癒促進作用すなわち治癒効果を説明する
。

実験例１ ホモカルノシンの肉芽形成促進作用をつぎのホルマリン
Ｐマリ（Ｆ　Ｆ　Ｐｉ）＞よびヒドロキシグロリンの定
量法によって測定した。

実験動物として体重１７０ｆ前後の、６週令のウィスタ
ー（Ｗｉｓｔａｒ）　系雄性ラット１群５〜６匹を用い
友。ラットの背部をバリカンで列名した後、エーテル麻
酔下で背部正中線に沿い約１ｃｍに鋭利なメスで切開し
た。両肩甲骨部皮下およびそこから約４０尾側の皮下に
７％ホルマリン液に浸したＰｆｌｆ、（東洋ｊ”ｍＫ、
に、ＩＢ（ＤｊｔｉｎＰｍＡ２　（Ｓｔ径６．７１の円
板状に切ったもの）を左右２枚づつ、計４枚挿入した・
ついで化膿防止のためペニシリンを皮下に投与し、切開
部をメタルクリツノで縫合した。

仲人後２日月に抜糸し、７０目にエーテル麻酔下で頚動
脈を切って放崩死させ、挿入したホルマリン１１４紙に
よって形成された肉芽塊を摘出した。肉芽′ＪｊＬは１
紙を含む全湿重量を測定した後、左肩甲骨部位にあった
Ｐ厭を含む肉芽塊の１つをヒＰ口キシグロリンの定量に
用いた。ホモカルノシンはすべて等張溶液とし、涛合直
後から一７日間毎日１回皮下または腹腔内へ投与した。

経口投与の場合は１５％溶液として食道に注入した。

肉芽組織から１紙を取り除いたものをエタノール−エー
テル液で脱脂した後、オートクレーブでゼラチン化させ
、濃塩酸を加えて１０５〜１１０℃で１夜間加水分解さ
せた。１０５〜１１０℃で濃縮乾固後０．０２Ｎ塩酸を
加え、日立−８６５型アミノ酸自動分析機でヒドロキシ
グロリンヲ定量し、合成されたコラーゲン量を推定した
・実験例２ ホモカルノシンの創傷治癒作用をつぎのようにして測定
した。

１ｕ傷作成のために実験動物として体重１７０１ｉ′前
後の、６週令のウィスター系雄性ラットを用いた。ラッ
トの背部をバリカンで広範囲に刈上した後、エーテル麻
酔下で背部正中縁中央部に沿って約４ぼに鋭利なメスで
切開した。ついで化ｊ濃防止のためペニシリンを皮下に
投力し、切開部を絹糸で均等に３個所縫合した。

創傷作成後４日目に抜糸し、７日目にエーテル麻酔によ
ってラットヲ殺し、背部皮膚を剥離して切開創を中心に
幅ｉｃｍ、長さ３ｃＩｎの短冊形を３つ切取゛つた。こ
の一端を固定し他端を牽引することによって切開創が離
開するまでの引張り強さを血１定した。

ホモカルノシンはすべて等張に７液とし、切υ１４部両
側に均等にＢ個所にわたり作ｉｌｌ当日よυ７日間１日
１回皮内設与した。対照群はすべて生ｊｇｌＪｊ食塙水
を用いた。

実験結果 第１表にはホルマリンＰｉｌｌ法による肉芽形成試験で
ホモカルノシン１０．３０．５０．７０および９０　Ｉ
ｎ？／　Ｋｙ　（ｉ、ｐ、）　ｄＥ肉？形成ａｌａＩＣ
作用Ｌ７ｔことが示されている。またこの実験の肉芽の
ヒＰロキシプロリンを定量した結果も示されておシ、ヒ
ト９０キシゾロリンの量は肉芽湿Ｍｆｋの増加に対応し
て増加することがわかる。第２表は創傷（潰瘍）に対す
る効果の代表実験例で、ホモカルノシンの０．６．６．
０■／ラツトの局所皮下注射による１り傷の復元は、伸
側７日月の引張シ強さの測定値にはつき９とあられれて
いる。

臓器炎症は臓器の種類、病態等によりそれぞれ疾患名が
付けられるが、原理的には臓器に分布する結合織に炎症
を起すことに原因する。炎症治癒促進作用を有するホモ
カルノシンの作用は基本的には臓器非特異的であ′り、
臓器に対し最適な剤形濃度でホモカルノシンが局Ｈ「に
到達し得るならば炎症治癒過程は進行する・したがらて
ホモカルノシンの炎症治癒促進作用はホモカルノシンを
各種のＨｉ′！２器炎症疾患例えば角膜潰瘍、結膜炎な
どの眼科領域の疾患、各科の外科剖、抜歯側、アフタ性
潰瘍、口角びらんなどの歯科領域の疾患、アレルギー性
鼻炎、扁桃腺炎、上気道炎などの耳鼻咽喉科領域の疾患
、熱傷、帯状庖疹、褥瘉性（Ｒ瘍、湿疹、アレルギー性
皮膚炎などの皮屑科領域の疾、１．へｌＪ４潰瘍、十二
指腸潰瘍、小腸潰瘍、大腸潰瘍、直腸潰瘍などの消化器
科領域の疾患、痔核、痔メＣ１肛門潰瘍などの肛門科領
域の疾患、子宮股部びらん症、瞳部ｍ４じ、外陰部潰瘍
、ヘルイスなどの婦人４＃領域の疾患、アテロームｒｆ
ｆｉ　４ｇなどの循環器科１１１！ｌ」戒の次７憬など
の治療に適用することによシ非常にすぐれた冶癒効呆が
Ａｌ１待できる。

本分Ｗ）の炎症治癒促進剤は各種炎症疾患に対するホモ
カルノシンの経口投与または非経口投与が都合よく行わ
れるのであればどんな剤形のものであってもよく、例え
ば注射液、粉末剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、腸溶剤
、軟膏剤、坐剤、注腸剤、トローチなどの種々の剤形を
あげることができるが、これらを症状などに応じてそれ
ぞれ単独で、または組合せて使用する。投与開は投与経
路、剤形、症状などによシ大きく変ることは当然である
が、本発明の治療剤の典型的な剤形、投与おおよび投与
方法を９１示するとつぎのとおりである・なお、ここに
記述した用法、用量は単なる目安であシ、ホモカルノシ
ンは前述のように憧めて安全な物質であるから患者の症
状によシ荀を適宜増減することは何ら差支えない。

ホモカルノシンは水に易溶であるため、無菌的操作のも
とに容易にホモカルノシンの例えＴ０ｎ、５％、０．５
％才たけ１．０％の等張浴ｅ、をつくることができる。

これを不活性ガス気流下にアングルに封入したものを普
通の注＃ｊ器によって注射する。また予め無菌的操作に
よりアンプルあるいはバイ゛ｒル瓶に凍結乾燥して封入
したホモカルノシン籾米を注射直前に０．３％、０．５
％才たは１．０％の等張溶液として直ちに注射に使用し
てもよい。

経口投与の粉末剤、顆粒剤、錠剤またはカプセル剤は結
合剤例えばシロップ、アラビヤゴム、ゼラチン、ソルビ
ット、トラガントまたはポリビニルピロリドン、賦形剤
例えば乳糖、とうもろこしデンプン、リン酸カルシウム
、ソルビットまたはグリシン、潤滑剤例えばステアリン
酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、ヒ
ドロキシグロビルメチルセルロースまたはシリカ、崩壊
剤例えば馬鈴薯デンプン、或は湿潤剤例えばラウリル硫
１ｙＪ−トリウムなどを使用し、当業界で慣用の方法で
製剤する。錠剤は当業界にかいて周知の方法でコーディ
ングし７てもよい。

軟ｆ寸斉ＩＩを製造するには、製剤界に公知の技術にし
たがい、所望濃度の軟膏となるψのホモカルノシンの微
粉末を軟膏基剤例えばサラシ密ロウ、鯨ロウ、脱水ラノ
リン、白色ワセリン、高級アルコール、マクロゴール類
あるいはプラスチペース（大正製薬に、に、製　ハイド
９０カーボンダル軟膏基剤）、日本薬局性収載の親水性
軟骨、吸水軟膏またはこれらの混和物と混和し、これに
必要に応じゴマ油、落花生油、オリーブ油等の油類、樹
脂類、グリセリン、プロピレングリコール、界面活性剤
、殺菌剤、防黴剤、酸化防止剤等を派別し、均質となる
まで十分にかきまぜてＦＡ　ｊ）合わせる。

坐剤も軟膏剤とほぼ同じ様につくられ、例えば溶解した
坐剤基剤中に防腐剤とホモカルノシンとを加えて均一に
混合し、鋳型に流し込み、固化さ−すで取り出す。

つぎに本発明の炎症治癒促進剤の製剤例をあげる。

製剤例１（注射剤） 無菌的操作のもとて、合成したホモカルノシンを０．６
％、０．５％または１．０先（いずれもホモカルノシン
として）の等張溶液としてアングルに充填した・ 製剤例２（顆粒剤） 合成したホモカルノシンを用い下記処方ホモカルノシン
　０．２１ 乳糖　０．５４１Ｆ とうもろこしデンジ７　０．４５ｆ ヒドロキシグロビルメチルセルロース　０．０１１Ｆ顆
粒剤　ｉ、ｏｏｒ で顆粒剤を製造した。

製剤例５（軟膏剤） 合成したホモカルノシンを用い、ハイドロカーボンゲル
欲膏基剤を基剤として下記処方ホモカルノシン　１．ロ
　ｔ ハイドロカービンゲル軟膏基剤　９９．０　ｒｌ　００
　２ で１％軟’ｉｆ剤を＃潰した。

２！Ｉ、す側倒４（全開） 合成したホモカルノシンを用い書スコＳ−５５（先方製
梨に、に、）を基剤として下記処方（全開１ケ分〕 ホモカルノシン　０．０２　Ｆ パラオキシ安息香酸エチル　ロ、０００８５　ｆホスコ
５−５５　適　量 で全開を製造した。

ホモカルノシンとノ４ラオキシ安息香酸エチルを２００
メツシユで篩過し、５０℃で溶解させたホスコ５−５５
に少量づつ加え均一になるように調製した。鋳型への圧
加は５８Ｃで行ない、室温で放冷固化後冷蔵庫で冷却し
た。これを鋳型から除き、・（ラフイン紙で包装した。

つぎに本発明の炎症治癒促進剤を使用し、外科側（抜歯
側）、アフタ性口内炎、口角びらん、帯状庖疹、子宮股
部びらん症、褥創性Ｃ貰瘍および痔を治療した治験例を
示す。

臨床例１ 抜歯側に対するホモカルノシンの治癒作用０．５％ホモ
カルノシン注射液を注射した。

臨床例２ 第　４　表 効果の判定 注射直後疼痛が４ｉ！解し、ｄ日まで発痛なく、術後第
１８目の潰瘍面株は縮少し、そのまま治癒経過を辿った
ものを昔とした・ 臨床例３ ０角びらんに対するホモカルノシンの治癒作用Ｏ，Ｓ９
６ホモカルノシンパスターを１回塗布童０．８２とし、
１日５回塗布した。

第　５　表 効果の判定 翌日裂目閉鎖し、疼痛なぐ著効と判定したものを廿、刺
戟やや残るために更に３回塗布し、第２８目に治癒と判
定したものを十とした・臨床例４ 帯状庖疹（ヘルペス）に対するホモカルノシンの治癒作
用 患者：６５７、？ 部位：右乳房下部よシ体側まで。

経過：患者は発症５８目に来院した。５３１６ホモ力ル
ノシンパスター１９ｆ塗布後約１時間位で疼痛は著明に
消退し、再発しなかった。１日５回（１ｆ／回〕塗布し
た。

水泡は１潰せず褐色乾燥状態となり、７日で治癒と判定
した。

臨床例５ の治癒作用 １剤（１，ｙｒＣ中２０ｍｇのホモカルノシンをｆｌむ
全開を使用した。

註し　診断分類 Ｃｌ　異型細胞あるいは異常細胞を認めないＯＣｌ　異
型性を認めるが悪性所見はない・Ｃ［［悪性が疑われる
が決定的ではないもの・更にｍをｍ、、■６、ｌｌＩＣ
に分類して、１ｌｌａを良性に近いもの、■ｃ　を悪性
に近いもの、Ｉｎｂ　’ｃその中間のものと１−るＯ註
２．　各臨床例は組織診の結果悪性でないと判定された
症例である。

註６．効果の判定基迩 （−）びらん局所に残り、併発の症状に対しても効果の
ないもの＠ （＋）びらん局所に残るも帯下、出血のないもの、膣清
浄度も正常に近く改善されたもの。

（＋）びらん局所症状の改善著明で帯下、出血なく、膣
清浄度は正常で併発症状も正常となシ治ゆと判断したも
の。

臨床例６ １％ホモカルノシン軟膏を塗布した。

註　効果の判定基準 （−〕　無効 （＋）　有効 （＋）　著効 臨床例７ １剤（１，７ｙ）中１［］叩のホモカルノシンを含す全
開を使用した。

第　８　表 註ｔ　＊ａ、５９にホモカルノシン軟膏を併用塗布した
。

２、　効果の判定基準 （−）　無効 （＋）　有効 （＋）　著効 昭和　年　月　日 ２発明の名称　炎症治り、ω促進剤 ３）補１１．をする者 ！＋＋　（’ｌきの関係　出η１“１人４代哩人 ５、袖１１命令０）１１付　自　発 （１）昭和５９年２月１４日提ｄ１の全文訂正明：Ｔ！
ｌ　＜４１の第１３頁第１９行の“剤、トローチなとの
″を「剤、吸入剤、トローチなどの−」と、ｒｊ正する
。

（２）　同書の第１８頁第１４行の゛′褥ｒ１ｑ性／１
１瘍および痔゛′を「褥創性潰瘍、痔、気道の炎症およ
び皮面゛炎症」と削正する。

（３）　同書の第？４〜２５頁の臨床例７のあとに別紙
のとおりの臨床例８および臨床例１］り追加する。

臨床例８ 気道の炎ｊ１ｊに対−４”るホモカルノ／ンの治癒作用
ホモカルノシンの０．１　％生理食塩水温液をｌ、ブラ
イ→ノーによって使用した。

第９表 註　効果の判定ノ、ｌ　’（’ （−）　ｊｌｉ効 （−１）　有効 （１１）　著効 臨床例９ 第　１０　表 註　効果の判定ノ、（べｆ、 （−）　無効 （＋）　有効 （１））　著効

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ホモカルノシンまたはその塩を有効成分として含有する
   炎症治癒促進剤。