WO2019169712A1 - 丁酸类化合物在促进组织内源性干细胞活化、增殖和分化中的应用 - Google Patents
丁酸类化合物在促进组织内源性干细胞活化、增殖和分化中的应用 Download PDFInfo
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Definitions
- Figure 4 shows BDL animal hair growth and scar repair; divided into control group, BDL + sodium butyrate intervention group (100 mM), BDL + sodium butyrate intervention group (150 mM);
- the pharmaceutical excipient includes a pharmaceutically acceptable carrier or excipient such as lactose hydrate, microcrystalline cellulose, mannitol, sodium citrate, calcium phosphate, glycine, starch; a disintegrating agent such as crospovidone, Copolyvidone, sodium starch glycolate, croscarmellose sodium and specific complex silicates; binders such as polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxypropylcellulose (HPC) ), sucrose, gelatin and gum arabic.
- a pharmaceutically acceptable carrier or excipient such as lactose hydrate, microcrystalline cellulose, mannitol, sodium citrate, calcium phosphate, glycine, starch
- a disintegrating agent such as crospovidone, Copolyvidone, sodium starch glycolate, croscarmellose sodium and specific complex silicates
- binders such as polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose (HP
- the present embodiment provides a stem cell activator containing a butyric acid compound and a preparation method thereof, which comprises: adding food grade or injection grade sodium butyrate to a nutrient preparation, and uniformly mixing, that is, obtaining.
- the concentration of sodium butyrate in the prepared nutritional preparation was 50 mM.
- BDL+ sodium butyrate intervention group 6 (200 mM): liver lesions were significantly reduced compared with the model, the expression of endogenous stem cells in liver tissue was significantly higher than that in the control group and the model; the flow cell test showed that the liver was lgr5 positive. The proportion of stem cells reached about 2.7%; the results of western blot showed that the protein expression of endogenous stem cell markers in liver and intestinal tissues was significantly higher than that in the control group and the model; the expression of endogenous stem cells in skin tissue at the skin preparation site The amount is significantly increased, the hair is completely overgrown, and the skin scars heal well.
- CCL4 model + sodium butyrate intervention group 100 mM: Sodium butyrate was added to water to feed the mice, the concentration of sodium butyrate was 100 mM, and the dose was 10 mmol/kg/d.
- CCL4 (2ml/kg) + olive oil was injected intraperitoneally twice a week for two weeks. Two weeks later, blood was taken for blood biochemistry, and liver and intestinal tissues were taken for subsequent experiments.
- the present invention uses three animal models to examine the effects of butyric acid compounds on tissue endogenous stem cells.
- the results showed that butyric acid compounds can promote the activation, proliferation and differentiation of endogenous stem cells in tissues, and it is proved that butyric acid compounds can act as tissue endogenous stem cell activators. It can promote the repair and regeneration of tissue and organ damage caused by various causes by promoting the activation and proliferation of endogenous stem cells. It can effectively prevent tissue damage, progressive fibrosis, tissue sclerosis and carcinogenesis caused by various causes. A variety of diseases.
- the butyric acid compound promotes skin scar repair and hair growth and regeneration by activating tissue endogenous stem cells of the skin and skin appendages.
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Abstract
本发明提供了一种丁酸类化合物在促进组织内源性干细胞活化、增殖和分化中的应用，还提供了一种含丁酸类化合物的组织内源性干细胞激活剂，所述丁酸类化合物的有效浓度为5-200mM，有效剂量为0.5-20mmol/kg/d。本发明首次发现，丁酸类化合物能促进疾病状态下组织器官内源性干细胞活化、增殖与分化，从而在组织器官修复、再生、防止疾病进展中发挥重要作用。
Description
本发明涉及食品医药技术领域，具体地说，涉及一种丁酸类化合物在促进组织内源性干细胞活化、增殖和分化中的应用。
干细胞具有众多的生物医学用途。随着干细胞研究基础理论的快速发展，目前基于干细胞的细胞替代治疗技术受到全世界的关注，包括胚胎干细胞技术(ESC)、诱导多能干细胞技术(iPSC)等，这些技术有望作为防治组织器官功能损伤/衰竭的重要手段。然而，相比于ESC来源受限，且存在移植免疫排斥的问题，通过iPSC技术诱导病人体细胞转变为组织特异性细胞如肝脏细胞看起来更具有应用优势。然而，iPSC效率不高，并且从体细胞诱导转变为多功能干细胞再分化为组织细胞如肝脏细胞，细胞变化跨度比较大，步骤比较繁复，增加了不稳定性，其产生的细胞的安全性也有待进一步验证,而且体内移植技术瓶颈也有待突破。事实上，不同组织器官都存在组织内源性干细胞如肝脏、胆管、肠道、胰岛、肾脏、肺、皮肤、皮肤附属器官、心脏、血管、大脑等组织器官，研究发现在各种原因所造成的组织器官受损或部分切除后，组织内源性干细胞会迅速活化来修复受损组织。因此，利用各成体组织器官本身内源性干细胞的自我更新和多功能分化能力，从而促进各种原因引起的组织器官损伤后修复，相比于利用胚胎干细胞或诱导多功能干细胞体外生成组织器官然后移植体内，从技术操作的难易度、应用的简便性和成本的节约性及安全性等方面都具有可行性。因此，如何有效促进组织器官内源性干细胞修复损伤成为重要的研究方向。
丁酸是一种短链脂肪酸，虽然丁酸被证实在多种疾病及组织器官中发挥着有益作用，但是目前研究认为丁酸对组织内源性干细胞具有一定的抑制或损伤作用。C Verseijden等发现丁酸会降低干细胞标志物(Lgr5及Olfm4)的表达(Butyrate stimulates the epithelial potential to produce retinoic acid demonstrated in primary epithelial enteroid systems)；Jones等发现丁酸会下调结肠癌细胞系Lgr5的基因转录及蛋白表达(The regulation of the intestinal cancer stem cell marker LGR5 by the dietary fibre derived chemopreventive agent sodium butyrate via an epigenetic mechanism)。Cell杂志上的一项新研究表明，丁酸作为一种强效的肠道干细胞抑制剂，限制肠道干细胞增殖，从而潜在地抑制肠道在遭受急性损伤或者因炎症性肠病遭受损害后的自我修复(The Colonic Crypt Protects Stem Cells from Microbiota-Derived Metabolites)。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，针对现有技术不足，提供一种丁酸类化合物在促进组织内源性干细胞活化、增殖和分化中的应用。
虽然目前研究认为，丁酸对于组织内源性干细胞具有一定的抑制或损伤作用。如C Verseijden等发现丁酸会降低干细胞标志物(Lgr5,Olfm4)的表达；Jones等发现丁酸会下调结肠癌细胞系Lgr5的基因转录及蛋白表达。Cell杂志上的一项研究表明，丁酸作为干细胞增殖的一种有效抑制剂，阻止了肠道补充新的细胞。然而，我们通过分析发现了一些问题。在这些体内外实验的研究中，采用了丁酸原液直接作用于肠道干细胞，丁酸原液的直接接触可能会对干细胞造成物理性或化学性损伤，而非产生生理性效应。另一部分体内实验的研究显示，额外给予小鼠丁酸后并未影响肠道干细胞的增殖甚至具有一定的损伤和抑制作用。而在正常动物体内，组织内源性干细胞的表达水平非常低，只有在特定的疾病或损伤的情况下干细胞才会活化增殖，如研究未采取合适的疾病模型，给予丁酸后可能无法活化干细胞。因此，目前研究所报道的丁酸对于组织内源性干细胞无作用或具有一定的损伤作用，这些研究或采用的是体外实验不能很好的反应体内情况，或采用的体内实验并未建立在合适的疾病模型上，或未采用恰当的给药方法。
在本发明中，我们构建了多种疾病模型，首次发现丁酸类化合物能促进疾病状态下组织器官内源性干细胞活化、增殖与分化，该项作用在防治多种原因所致的组织器官受损，促进组织器官的自身修复和再生，及防止疾病进展、纤维化、癌变等过程中发挥重要作用。并且本发明发现丁酸类化合物通过激活皮肤及皮肤附属器的组织特异性干细胞，具有促进皮肤疤痕修复及毛发增生和再生的作用。此外，采用丁酸类化合物体内外大规模的扩增组织内源性干细胞，能直接为干细胞提供新的来源，为疾病的研究和治疗提供了新的手段。
本发明还意外的发现，丁酸类化合物不仅能激活组织内源性干细胞，促进组织器官的自身修复和再生，更重要的是，丁酸类化合物具有促进组织器官新生的作用。本发明 构建了胆管结扎动物模型，该模型中，我们对肝外胆管进行双重结扎并从中剪断，胆管剪断后胆汁无法沿着胆管流入肠腔，大量胆汁淤积在肝脏及残余胆管中，造成胆汁淤积及肉眼可见的膨大胆管。而在予以丁酸类化合物进行干预后，我们意外的发现部分模型并未出现膨大的胆管和胆汁淤积，而是新生了管腔将肝脏中的胆汁引流至肠腔中，从而从根本上治愈了该疾病。因此本发明的意义并不限于简单的促进组织器官损伤后修复或再生，如促进手术切除后器官长度增长或体积增大、损伤后组织器官的修复等，本发明首次发现丁酸类化合物具有促进组织器官新生的作用，能促进生成新的且具有功能的胆管或其他组织器官等。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
第一方面，本发明提供了一种丁酸类化合物在促进组织内源性干细胞活化、增殖和分化中的应用。
第二方面，本发明提供了一种丁酸类化合物在促进皮肤疤痕修复和毛发增生及再生中的应用。
第三方面，本发明提供了一种丁酸类化合物在制备组织内源性干细胞激活剂中的应用。
第四方面，本发明提供了一种丁酸类化合物在制备皮肤疤痕修复制剂或促毛发增生及再生制剂中的应用。
优选地，所述丁酸类化合物选自丁酸、丁酸盐、丁酸衍生物中的至少一种；所述丁酸类化合物的有效浓度为5-200mM，有效剂量为0.5-20mmol/kg/d。更优选丁酸类化合物的有效浓度为50-150mM，有效剂量为5-15mmol/kg/d。
优选地，所述丁酸盐选自丁酸钠、丁酸钾、丁酸钙、丁酸镁中的至少一种；所述丁酸衍生物选自丁酸甘油酯、丁酸单双甘油酯、丁酸乙酯、甲基丁酸、丁酸异戊酯、丁酸环糊精复合物中的至少一种。
优选地，所述组织内源性干细胞包括Lgr5或Olfm4阳性干细胞。所述组织内源性干细胞存在于全身组织器官中，包括肝脏、胆管、肠道、皮肤、皮肤附属器、肺、肾脏、胰岛、心脏、血管、大脑中的组织内源性干细胞。
第五方面，本发明提供了一种含丁酸类化合物的组织内源性干细胞激活剂，所述丁酸类化合物在激活剂中的有效浓度为5-200mM。
优选地，所述激活剂还包括营养制剂、药物辅料。
优选地，所述营养制剂选自常规配方食品、特殊医学用途配方食品、肠外营养制剂、 肠内营养制剂中的至少一种。
优选地，所述常规配方食品包括配方奶粉、谷物奶粉、成长乳；所述特殊医学用途配方食品包括呼吸系统疾病营养配方食品、肾病营养配方食品、肿瘤营养配方食品、肝胆疾病营养配方食品、创伤、感染、手术、放化疗及其他应激状态营养配方食品、胃肠道吸收障碍、胰腺炎营养配方食品；所述肠外营养制剂包括脂肪乳注射液、全合一营养液、静脉注射液；所述肠内营养制剂包括氨基酸型肠内营养制剂、短肽型肠内营养制剂、整蛋白型肠内营养制剂、组件型肠内营养制剂。
特殊医学用途配方食品(Food for Special Medical Purpose,FSMP)，是为了满足进食受限、消化吸收障碍、代谢紊乱或特定疾病状态人群对营养素或膳食的特殊需要，专门加工配制而成的配方食品。该类产品必须在医生或临床营养师指导下，单独食用或与其他食品配合食用。特殊医学用途配方食品属于特殊膳食用食品。当目标人群无法进食普通膳食或无法用日常膳食满足其营养需求时，特殊医学用途配方食品可以作为一种营养补充途径，对其治疗、康复及机体功能维持等方面起着重要的营养支持作用。
优选地，所述药物辅料包括药学上可接受的载体或赋形剂，例如乳糖水合物、微晶纤维素、甘露醇、柠檬酸钠、磷酸钙、甘氨酸、淀粉；崩解剂例如交联聚维酮、共聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和特定的复合硅酸盐；黏合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶等。
所述含丁酸类化合物的组织内源性干细胞激活剂的制备方法包括：将丁酸类化合物按比例加入所述营养制剂、药物辅料中，混合均匀，即可。
第六方面，本发明提供了一种含丁酸类化合物的皮肤疤痕修复制剂或促毛发增生及再生制剂，所述丁酸类化合物的有效浓度为5-200mM。
本发明所述丁酸类化合物作为干细胞激活剂，通过促进干细胞活化与增殖可用于促进各种原因所致的组织器官损伤后修复及再生，丁酸类化合物及其组合物作为干细胞激活剂，在干细胞的体内外研究及应用中发挥重要作用。
需要说明的是，在本发明中，所述丁酸组分包括丁酸所有形式的化合物，本发明不仅适用于前述的各丁酸组分，还适用于其他丁酸形式的化合物。所述丁酸包括正丁酸和异丁酸。
需要说明的是，本发明中丁酸的施用形式不重要，将含丁酸的物质如丁酸和/或丁酸盐和/或丁酸衍生物添加至营养制剂、药物辅料、皮肤外用制剂、促毛发增生剂中即可， 只要施用有效量均可实现促进组织内源性干细胞活化和增殖的作用。
作为配方奶施用的一个替代方案，本发明的丁酸、丁酸盐和丁酸衍生物可以作为补充剂施用而非整合到配方奶食品中。例如，丁酸、丁酸盐和丁酸衍生物可以以丸剂、药片、胶囊、囊片、粉末、液体或凝胶形式摄取。例如，丁酸、丁酸盐和丁酸衍生物可以与其他营养补充剂，如母乳补充剂结合摄取。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
1.本发明首次发现，丁酸类化合物能促进疾病状态下组织器官内源性干细胞活化、增殖与分化，从而在组织器官修复、再生、防止疾病进展中发挥重要作用。如防治各种原因引起的组织器官损伤、进行性纤维化和癌变，并防治多种疾病。
2.本发明首次发现，丁酸类化合物通过激活皮肤与皮肤附属器中的组织内源性干细胞，具有促进皮肤疤痕修复及毛发增生和再生的作用。
3.并且本发明意外的发现，丁酸类化合物不仅能激活组织内源性干细胞，促进组织器官的自身修复和再生，更重要的是，丁酸类化合物具有促进组织器官新生的作用。因此本发明的意义并不限于简单的促进组织器官损伤后修复或再生，如促进手术切除后器官长度增长或体积增大、损伤后组织器官的修复等，本发明首次发现丁酸类化合物具有促进组织器官新生的作用，能促进生成新的且具有功能的胆管或其他组织器官等。
4.此外，采用丁酸类化合物体内外大规模的扩增组织内源性干细胞，能直接为干细胞提供新的来源，可用于体外疾病模型构建和体内移植，为疾病的研究和干细胞治疗提供了新的手段。
5.与传统的采用药物干预和治疗方法相比，将丁酸类化合物添加至特定的配方食品和营养制剂中能更为长效和持续的发挥防治疾病的作用。
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1为BDL动物模型肝脏lgr5阳性干细胞比例；分为对照组，BDL模型组，BDL+丁酸钠干预组(50mM)，BDL+丁酸钠干预组(100mM)，BDL+丁酸钠干预组(150mM)，BDL+丁酸钠干预组(200mM)；
图2为BDL动物模型肝脏Olfm4的蛋白表达量；分为对照组，BDL模型组，BDL+丁 酸钠干预组；
图3为BDL动物模型肠道lgr5的蛋白表达量；分为对照组，BDL模型组，BDL+丁酸钠干预组(150mM)；
图4为BDL动物毛发生长及疤痕修复；分为对照组，BDL+丁酸钠干预组(100mM)，BDL+丁酸钠干预组(150mM)；
图5为BDL动物模型皮肤lgr5和Olfm4的蛋白表达量；分为BDL模型组，BDL+丁酸钠干预组(150mM)；
图6为CCL4动物模型肝脏lgr5的mRNA表达量；其中CCL4为造模组，CCL4+干预为CCL4+丁酸钠干预组(100mM)；
图7为CCL4动物模型肝脏lgr5的蛋白表达量；其中CCL4为造模组，CCL4+干预为CCL4+丁酸钠干预组(100mM)；
图8为CCL4动物模型肝脏lgr5阳性干细胞比例；其中CCL4为造模组，CCL4+干预为CCL4+丁酸钠干预组(100mM)。
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变化和改进。这些都属于本发明的保护范围。
以下实施例提供了一种丁酸类化合物在促进组织内源性干细胞活化、增殖和分化中的应用。
提供了一种丁酸类化合物在制备组织内源性干细胞激活剂中的应用。
所述丁酸类化合物选自丁酸、丁酸盐、丁酸衍生物中的至少一种；所述丁酸类化合物的有效浓度为5-200mM，有效剂量为0.5-20mmol/kg/d。
所述丁酸盐选自丁酸钠、丁酸钾、丁酸钙、丁酸镁中的至少一种；所述丁酸衍生物选自丁酸甘油酯、丁酸单双甘油酯、丁酸乙酯、甲基丁酸、丁酸异戊酯、丁酸环糊精复合物中的至少一种。
所述激活剂还包括营养制剂、药物辅料。
所述营养制剂选自常规配方食品、特殊医学用途配方食品、肠外营养制剂、肠内营养制剂中的至少一种。
所述常规配方食品包括配方奶粉、谷物奶粉、成长乳；所述特殊医学用途配方食品包括呼吸系统疾病营养配方食品、肾病营养配方食品、肿瘤营养配方食品、肝胆疾病营养配方食品、创伤、感染、手术、放化疗及其他应激状态营养配方食品、胃肠道吸收障碍、胰腺炎营养配方食品；所述肠外营养制剂包括脂肪乳注射液、全合一营养液、静脉注射液；所述肠内营养制剂包括氨基酸型肠内营养制剂、短肽型肠内营养制剂、整蛋白型肠内营养制剂、组件型肠内营养制剂。
所述药物辅料包括药学上可接受的载体或赋形剂，例如乳糖水合物、微晶纤维素、甘露醇、柠檬酸钠、磷酸钙、甘氨酸、淀粉；崩解剂例如交联聚维酮、共聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和特定的复合硅酸盐；黏合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶等。
实施例1
本实施例提供了一种含丁酸类化合物的组织内源性干细胞激活剂及其制备方法，所述方法为：将食品级或注射级丁酸钠加入营养制剂中，混合均匀，即得。所述制备的营养制剂中丁酸钠的浓度为5mM。
实施例2
本实施例提供了一种含丁酸类化合物的干细胞激活剂及其制备方法，所述方法为：将食品级或注射级丁酸钠加入营养制剂中，混合均匀，即得。所述制备的营养制剂中丁酸钠的浓度为50mM。
实施例3
本实施例提供了一种含丁酸类化合物的干细胞激活剂及其制备方法，所述方法为：将食品级或注射级丁酸钠加入营养制剂中，混合均匀，即得。所述制备的营养制剂中丁酸钠的浓度为100mM。
实施例4
本实施例提供了一种含丁酸类化合物的干细胞激活剂及其制备方法，所述方法为：将食品级或注射级丁酸钠加入营养制剂中，混合均匀，即得。所述制备的营养制剂中丁酸钠的浓度为200mM。
实施例5
本实施例提供了一种含丁酸类化合物的皮肤疤痕修复制剂或促毛发增生及再生制剂及其制备方法，所述方法为：将食品级或注射级丁酸钠加入外用制剂中，混合均匀， 即得。所述制备的制剂中丁酸钠的浓度为100mM。
实施例6
本实施例提供了一种含丁酸类化合物的皮肤疤痕修复制剂或促毛发增生及再生制剂及其制备方法，所述方法为：将食品级或注射级丁酸钠加入外用制剂中，混合均匀，即得。所述制备的制剂中丁酸钠的浓度为200mM。
实施例7
本实施例提供了一种含丁酸类化合物的干细胞激活剂及其制备方法，所述方法为：将食品级或注射级丁酸钠加入药物辅料中，混合均匀，即得。所述制备的药物中丁酸钠的有效浓度为50mM，有效剂量为5mmol/kg/d。
实施例8
本实施例提供了一种含丁酸类化合物的干细胞激活剂及其制备方法，所述方法为：将食品级或注射级丁酸钠加入药物辅料中，混合均匀，即得。所述制备的药物中丁酸钠的有效浓度为100mM，有效剂量为10mmol/kg/d。
实施例9
本实施例提供了一种含丁酸类化合物的干细胞激活剂及其制备方法，所述方法为：将食品级或注射级丁酸甘油酯加入药物辅料中，混合均匀，即得。所述制备的药物中丁酸钠的有效浓度为200mM，有效剂量为20mmol/kg/d。
以上实施例制备得到的干细胞激活剂可有效激活组织内源性干细胞，促进组织器官的自身修复和再生，且可促进皮肤疤痕修复、毛发增生及再生。
动物试验效果验证：
1.采用肝外胆管结扎模型验证丁酸类化合物对组织内源性干细胞的作用
1.1实验动物
清洁级三周龄Sprague-Dawley(SD)大鼠，雌雄不限，体重约50g，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司。在上海交通大学医学院附属新华医院动物实验中心饲养。
1.2处理方法
NC对照组：采用水和普通饲料喂养的大鼠。第14天禁食过夜，取血测血生化。取皮肤、肝脏和肠道组织，用于后续实验。
胆管结扎(BDL)模型组(造模组)：采用水和普通饲料喂养大鼠，手术前对大鼠进行麻醉和备皮，对大鼠肝外胆管进行双重结扎并从中间剪断；不进行给药，第14天 禁食过夜，取血测血生化。取皮肤、肝脏和肠道组织，用于后续实验。
BDL+丁酸钠干预组1(2mM)：将丁酸钠加入水中喂养大鼠，丁酸钠浓度为2mM，给药量为0.2mmol/kg/d。手术前对大鼠进行麻醉和备皮，对大鼠肝外胆管进行双重结扎并从中间剪断。术后第14天禁食过夜，取血测血生化。取皮肤、肝脏和肠道组织，用于后续实验。
BDL+丁酸钠干预组2(5mM)：将丁酸钠加入水中喂养大鼠，丁酸钠浓度为5mM，给药量为0.5mmol/kg/d。手术前对大鼠进行麻醉和备皮，对大鼠肝外胆管进行双重结扎并从中间剪断。术后第14天禁食过夜，取血测血生化。取皮肤、肝脏和肠道组织，用于后续实验。
BDL+丁酸钠干预组3(50mM)：将丁酸钠加入水中喂养大鼠，丁酸钠浓度为50mM，给药量为5mmol/kg/d。手术前对大鼠进行麻醉和备皮，对大鼠肝外胆管进行双重结扎并从中间剪断。术后第14天禁食过夜，取血测血生化。取皮肤、肝脏和肠道组织，用于后续实验。
BDL+丁酸钠干预组4(100mM)：将丁酸钠加入水中喂养大鼠，丁酸钠浓度为100mM，给药量为10mmol/kg/d。手术前对大鼠进行麻醉和备皮，对大鼠肝外胆管进行双重结扎并从中间剪断。术后第14天禁食过夜，取血测血生化。取皮肤、肝脏和肠道组织，用于后续实验。
BDL+丁酸钠干预组5(150mM)：将丁酸钠加入水中喂养大鼠，丁酸钠浓度为150mM，给药量为15mmol/kg/d。手术前对大鼠进行麻醉和备皮，对大鼠肝外胆管进行双重结扎并从中间剪断。术后第14天禁食过夜，取血测血生化。取皮肤、肝脏和肠道组织，用于后续实验。
BDL+丁酸钠干预组6(200mM)：将丁酸钠加入水中喂养大鼠，丁酸钠浓度为200mM，给药量为20mmol/kg/d。手术前对大鼠进行麻醉和备皮，对大鼠肝外胆管进行双重结扎并从中间剪断。术后第14天禁食过夜，取血测血生化。取皮肤、肝脏和肠道组织，用于后续实验。
BDL+丁酸干预组(100mM)：将丁酸钠加入水中喂养大鼠，丁酸浓度为100mM，给药量为10mmol/kg/d。手术前对大鼠进行麻醉和备皮，对大鼠肝外胆管进行双重结扎并从中间剪断。术后第14天禁食过夜，取血测血生化。取皮肤、肝脏和肠道组织，用于后续实验。
BDL+丁酸甘油酯干预组(100mM)：将丁酸甘油酯加入水中喂养大鼠，丁酸甘油酯 浓度为100mM，给药量为10mmol/kg/d。手术前对大鼠进行麻醉和备皮，对大鼠肝外胆管进行双重结扎并从中间剪断。术后第14天禁食过夜，取血测血生化。取皮肤、肝脏和肠道组织，用于后续实验。
1.3结果(如图1-5所示)
NC对照组：肝脏内源性干细胞表达量低，流式细胞检测结果显示肝脏组织内源性干细胞-lgr5阳性干细胞比例仅为0.3％左右；western blot检测结果显示肝脏和肠道组织内源性干细胞标志物(lgr5、Olfm4)的蛋白表达量低；对照组备皮部位皮肤组织内源性干细胞表达量低，仅见少量新生毛发，皮肤疤痕明显。
胆管结扎(BDL)模型组：肝脏内源性干细胞表达量与对照组相比略有升高，伴有明显的肝脏病变；流式细胞检测结果显示肝脏lgr5阳性干细胞比例为0.8％左右；western blot检测结果显示肝脏和肠道组织内源性干细胞标志物的蛋白表达量与对照组相比略有升高；模型组备皮部位皮肤组织内源性干细胞表达量低，仅见少量新生毛发，皮肤疤痕明显。
BDL+丁酸钠干预组1(2mM)：与造模组相比，肝脏病变未见明显减轻；流式细胞检测结果显示肝脏lgr5阳性干细胞比例为0.8％左右；western blot检测结果显示肝脏和肠道组织内源性干细胞标志物的蛋白表达量与造模组相比未见明显升高；备皮部位皮肤组织内源性干细胞表达量较低，仅见少量新生毛发，皮肤疤痕明显。
BDL+丁酸钠干预组2(5mM)：与造模组相比，肝脏病变略减轻，肝脏组织内源性干细胞表达量略高于对照组与造模组；流式细胞检测结果显示肝脏lgr5阳性干细胞比例为1.0％左右；western blot检测结果显示肝脏和肠道组织内源性干细胞标志物的蛋白表达量与对照组和造模组相比略有升高；备皮部位皮肤组织内源性干细胞表达量略有升高，毛发未长满，皮肤疤痕较明显。
BDL+丁酸钠干预组3(50mM)：与造模组相比，肝脏病变显著减轻，肝脏组织内源性干细胞表达量明显高于对照组与造模组；流式细胞检测结果显示肝脏lgr5阳性干细胞比例为1.8％左右；western blot检测结果显示肝脏和肠道组织内源性干细胞标志物的蛋白表达量与对照组和造模组相比明显升高；备皮部位皮肤组织内源性干细胞表达量明显升高，毛发已基本长满，皮肤疤痕愈合较好。
BDL+丁酸钠干预组4(100mM)：与造模组相比，肝脏病变显著减轻，肝脏组织内源性干细胞表达量显著高于对照组与造模组；流式细胞检测结果显示肝脏lgr5阳性干细胞比例达到2.3％左右；western blot检测结果显示肝脏和肠道组织内源性干细胞标志 物的蛋白表达量与对照组和造模组相比显著升高；备皮部位皮肤组织内源性干细胞表达量显著升高，毛发已完全长满，皮肤疤痕愈合好。
BDL+丁酸钠干预组5(150mM)：与造模组相比，肝脏病变显著减轻，肝脏组织内源性干细胞表达量显著高于对照组与造模组；流式细胞检测结果显示肝脏lgr5阳性干细胞比例达到2.7％左右；western blot检测结果显示肝脏和肠道组织内源性干细胞标志物的蛋白表达量与对照组和造模组相比显著升高；备皮部位皮肤组织内源性干细胞表达量显著升高，毛发已完全长满，皮肤疤痕愈合好。
BDL+丁酸钠干预组6(200mM)：与造模组相比，肝脏病变显著减轻，肝脏组织内源性干细胞表达量显著高于对照组与造模组；流式细胞检测结果显示肝脏lgr5阳性干细胞比例达到2.7％左右；western blot检测结果显示肝脏和肠道组织内源性干细胞标志物的蛋白表达量与对照组和造模组相比显著升高；备皮部位皮肤组织内源性干细胞表达量显著升高，毛发已完全长满，皮肤疤痕愈合好。
BDL+丁酸干预组(100mM)：与造模组相比，肝脏病变显著减轻，肝脏内源性干细胞表达量显著高于对照组与造模组；流式细胞检测结果显示肝脏lgr5阳性干细胞比例为2.1％左右；western blot检测结果显示肝脏和肠道组织内源性干细胞标志物的蛋白表达量与对照组和造模组相比显著升高；备皮部位皮肤组织内源性干细胞表达量显著升高，毛发已基本长满，疤痕愈合较好。
BDL+丁酸甘油酯干预组(100mM)：与造模组相比，肝脏病变显著减轻，肝脏内源性干细胞表达量显著高于对照组与造模组；流式细胞检测结果显示肝脏lgr5阳性干细胞比例为2.5％左右；western blot检测结果显示肝脏和肠道组织内源性干细胞标志物的蛋白表达量与对照组和造模组相比显著升高；备皮部位皮肤组织内源性干细胞表达量显著升高，毛发已完全长满，疤痕愈合好。
因此，予以丁酸类化合物进行干预，显著促进了组织内源性干细胞的活化、增殖与分化，从而在组织器官的损伤后修复与再生过程中发挥着重要作用。同时具有促进皮肤疤痕愈合及修复，毛发增生与再生的作用。
并且，本发明意外的发现，我们对肝外胆管进行双重结扎并从中剪断后，胆汁无法沿着胆管流入肠腔，大量胆汁淤积在肝脏及残余胆管中，造成胆汁淤积及肉眼可见的膨大胆管。而在丁酸类化合物干预组中，我们意外的发现部分模型并未出现膨大的胆管和胆汁淤积，而是新生了胆管将肝脏中的胆汁引流至肠腔中，从而从根本上治愈了该疾病。其中，BDL组(20只)无一例出现该现象(0/20，0％)，而丁酸类化合物干预组(25 只)出现了3例(3/25，12％)。因此本发明的意义并不限于简单的促进组织器官损伤后修复或再生，如促进手术切除后器官长度增长或体积增大、损伤后组织器官的修复等，本发明首次发现丁酸类化合物具有促进组织器官新生的作用，如能促进生成新的且具有功能的胆管或其他组织器官等。
2.采用CCL4动物模型验证丁酸类化合物对组织内源性干细胞的作用
2.1实验动物
清洁级6周龄C57小鼠，雌雄不限，体重约18g，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司。在上海交通大学医学院附属新华医院动物实验中心饲养。
2.2处理方法
CCL4模型组：采用水和普通饲料喂养小鼠，予以CCL4(2ml/kg)+橄榄油腹腔注射造模，每周两次，持续两周。两周后取血测血生化，取肝脏和肠道组织，用于后续实验。
CCL4造模+丁酸钠干预组(100mM)：将丁酸钠加入水中喂养小鼠，丁酸钠浓度为100mM，给药量为10mmol/kg/d。予以CCL4(2ml/kg)+橄榄油腹腔注射造模，每周两次，持续两周。两周后取血测血生化，取肝脏和肠道组织，用于后续实验。
2.3结果
CCL4模型组(如图6-8所示)：动物血清ALT、AST等水平显著升高，肝脏病变明显；肝脏组织内源性干细胞-lgr5阳性干细胞表达水平较低，lgr5的mRNA平均值约为1.5；western blot检测结果显示肝脏lgr5的蛋白表达量较低，流式细胞检测结果显示肝脏lgr5阳性干细胞比例为0.8％左右；
CCL4+丁酸钠干预组(100mM)(如图6-8所示)：与CCL4模型组相比显著降低了各项肝脏损伤指标，肝脏病变不明显；与CCL4模型组相比，肝脏组织lgr5阳性干细胞表达量显著高于CCL4模型组，lgr5的mRNA平均值达到4.5；western blot检测结果显示肝脏lgr5的蛋白表达量与造模组相比显著升高，流式细胞检测结果显示肝脏lgr5阳性干细胞比例为2.8％左右。
因此，予以丁酸钠进行干预，显著促进了组织内源性干细胞的活化、增殖与分化，从而非常有效的防治了CCL4所造成的肝损伤。
3.采用缺血缺氧动物模型进一步验证丁酸类化合物对组织内源性干细胞的作用
3.1实验动物
清洁级新生Sprague-Dawley(SD)大鼠，出生第1天，雌雄不限，体重约5-6g，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司。在上海交通大学医学院附属新华医院动物实验中心饲养。
3.2处理方法
NC对照组：正常新生大鼠；
缺血缺氧造模组：新生大鼠采用缺氧和冷刺激每日两次，持续三天；
NEC造模+丁酸钠干预组(100mM)：将丁酸钠加入配方乳中喂养新生大鼠，丁酸钠浓度为100mM，给药量为10mmol/kg/d，并采用缺氧和冷刺激每日两次，持续三天；
建立模型后，密切观察新生大鼠进食、排便、腹部情况及活动反应等。于造模后第4天(96小时)处死新生大鼠，观察大鼠肠管的大体形态，收集肠管和血液标本。
3.3结果
对照组：大鼠排便正常，活动状况良好，身体红润，无腹胀便血；肠道组织内源性干细胞标志物lgr5的mRNA和蛋白表达水平较低；
缺血缺氧造模组：大鼠在造模后，逐渐出现不同程度的腹胀、进奶量减少、反应迟钝、活动度下降、身体发绀，以及排暗红色便；肠道组织内源性干细胞标志物lgr5的mRNA和蛋白表达量与对照组相比未见明显变化；
缺血缺氧造模+丁酸钠(100mM)干预组：大鼠排便正常，活动状况良好，身体红润，无腹胀便血；与造模组相比，肠道组织内源性干细胞标志物lgr5的mRNA和蛋白表达量显著升高。
综上所述，本发明采用三种动物模型考察了丁酸类化合物对组织内源性干细胞的作用。结果显示，丁酸类化合物可促进组织内源性干细胞的活化、增殖与分化，证明丁酸类化合物可作为组织内源性干细胞激活剂。通过促进组织内源性干细胞活化与增殖来促进各种原因所致的组织器官损伤后修复及再生，从而可有效防治各种原因所致的组织器官损伤、进行性纤维化、组织硬化、癌变及多种疾病。同时，丁酸类化合物通过激活皮肤及皮肤附属器的组织内源性干细胞，具有促进皮肤疤痕修复及毛发增生和再生的作用。此外，采用丁酸类化合物体内外大规模的扩增组织内源性干细胞，能直接为干细胞提供新的来源，可用于体外疾病模型构建和体内移植，为疾病的研究和治疗提供了新的手段。并且，本发明首次发现丁酸类化合物具有促进组织器官新生的作用，因此本发明的意义并不限于简单的促进组织器官损伤后修复或再生如促进手术切除后器官长度增长或体积增大等，而是能促进机体生成新的且具有功能的胆管或其他组织器官。
丁酸是存在于哺乳动物乳汁中的一种短链脂肪酸，且从动物试验的结果来看，丁酸类化合物在该浓度范围内给药，未对试验动物造成任何损伤和副作用，说明其用药安全性较高。丁酸类化合物及其组合物将具有非常大的应用前景。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变化或修改，这并不影响本发明的实质内容。在不冲突的情况下，本申请的实施例和实施例中的特征可以任意相互组合。
Claims (11)
- 一种丁酸类化合物在促进组织内源性干细胞活化、增殖和分化中的应用。
- 一种丁酸类化合物在促进皮肤疤痕修复和毛发增生及再生中的应用。
- 一种丁酸类化合物在制备组织内源性干细胞激活剂中的应用。
- 一种丁酸类化合物在制备皮肤疤痕修复制剂或促毛发增生及再生制剂中的应用。
- 根据权利要求1-4任一项所述的应用，其特征在于，所述丁酸类化合物选自丁酸、丁酸盐、丁酸衍生物中的至少一种；所述丁酸类化合物的有效浓度为5-200mM，有效剂量为0.5-20mmol/kg/d。
- 根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述丁酸类化合物选自丁酸、丁酸钠、丁酸钾、丁酸钙、丁酸镁、丁酸甘油酯、丁酸单双甘油酯、丁酸乙酯、甲基丁酸、丁酸异戊酯、丁酸环糊精复合物中的至少一种。
- 一种含丁酸类化合物的组织内源性干细胞激活剂，其特征在于，所述丁酸类化合物在激活剂中的有效浓度为5-200mM。
- 根据权利要求7所述的含丁酸类化合物的组织内源性干细胞激活剂，其特征在于，所述激活剂还包括营养制剂、药物辅料中的至少一种。
- 根据权利要求7所述的含丁酸类化合物的组织内源性干细胞激活剂，其特征在于，所述营养制剂选自常规配方食品、特殊医学用途配方食品、肠外营养制剂、肠内营养制剂中的至少一种。
- 根据权利要求8所述的含丁酸类化合物的组织内源性细胞激活剂，其特征在于，所述常规配方食品包括配方奶粉、谷物奶粉、成长乳；所述特殊医学用途配方食品包括呼吸系统疾病营养配方食品、肾病营养配方食品、肿瘤营养配方食品、肝胆疾病营养配方食品、创伤、感染、手术、放化疗及其他应激状态营养配方食品、胃肠道吸收障碍、胰腺炎营养配方食品；所述肠外营养制剂包括脂肪乳注射液、全合一营养液、静脉注射液；所述肠内营养制剂包括氨基酸型肠内营养制剂、短肽型肠内营养制剂、整蛋白型肠内营养制剂、组件型肠内营养制剂。
- 一种含丁酸类化合物的皮肤疤痕修复制剂或促毛发增生及再生制剂，其特征在于，所述丁酸类化合物的有效浓度为5-200mM。
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