CN110237061A - 丁酸类化合物在抑制长链非编码rna-h19中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种丁酸类化合物在抑制长链非编码RNA‑H19中的应用。所述丁酸类化合物选自丁酸、丁酸盐、丁酸衍生物中的至少一种；所述丁酸类化合物的有效浓度为5～200mM，丁酸类化合物的有效剂量为0.5‑20mmol/kg/d。本发明首次发现，丁酸类化合物可作为长链非编码RNA‑H19特异性的抑制剂，非常有效的抑制疾病中异常升高的H19。在四氯化碳模型、胆管结扎模型中，H19表达水平都高于正常组数十倍，而采用丁酸类化合物进行干预后，H19表达量显著降低，并非常有效的防止了疾病的发生与发展，可有效防治多种原因所引起的组织器官损伤、纤维化、癌变及多种疾病。
Description
技术领域
本发明涉及食品医药技术领域，具体地说，涉及一种丁酸类化合物在抑制长链非编码RNA-H19中的应用。
背景技术
H19是第一个被发现的长链非编码RNA。H19基因编码的长链非编码RNA正常状态时呈低表达,然而其在多种疾病中异常升高，并被证实发挥着重要作用。H19具有加速多种原因所导致的组织器官损伤、脂肪变性、纤维化、组织硬化等作用，并在多种疾病如代谢性疾病、梗阻性疾病、非酒精性肝病、糖尿病、静脉营养相关性肝损伤等中发挥重要作用。H19异常表达还被认为与多种肿瘤密切相关，如肝癌、肺癌、恶性血液系统疾病、乳腺癌、宫颈癌、泌尿系统癌症等。因此，针对H19的干预措施将成为重要的研究方向和潜在的治疗方法。如何采用安全有效的药物特异性抑制疾病状态异常升高的H19，对于防治各种H19显著升高的疾病具有重要意义。
丁酸是一种短链脂肪酸，目前关于丁酸的研究主要集中于其对肠道的作用，通常认为丁酸的作用与其为肠上皮细胞供能的作用有关。丁酸类化合物对长链非编码RNA-H19的作用尚未见报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，针对现有技术不足，提供一种丁酸类化合物在抑制长链非编码RNA-H19中的应用。
本发明首次发现，丁酸类化合物可作为长链非编码RNA-H19特异性的抑制剂，非常有效的抑制疾病中异常升高的H19。在四氯化碳模型、胆管结扎模型中，H19表达水平都高于正常组数十倍，而采用丁酸类化合物进行干预后，H19表达量显著降低，并非常有效的防止了疾病的发生与发展。H19显著升高被证实与组织器官进行性损伤、纤维化及癌变等密切相关，并在多种疾病如代谢性疾病、梗阻性疾病、非酒精性肝病、糖尿病、静脉营养相关性肝损及多种肿瘤性疾病中发挥着促进疾病进程的作用。而丁酸化合物显著抑制了H19的水平，可有效防治多种原因所引起的组织器官损伤、纤维化、癌变及多种疾病。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
第一方面，本发明提供了一种丁酸类化合物在抑制长链非编码RNA-H19中的应用。
第二方面，本发明提供了一种丁酸类化合物在制备长链非编码RNA-H19特异性抑制剂中的应用。
优选地，所述丁酸类化合物选自丁酸、丁酸盐、丁酸衍生物中的至少一种；所述丁酸类化合物的有效浓度为5～200mM，丁酸类化合物的有效剂量为0.5-20mmol/kg/d；更优选丁酸类化合物的有效浓度为50～150mM，丁酸类化合物的有效剂量为5-15mmol/kg/d。
优选地，所述丁酸盐选自丁酸钠、丁酸钾、丁酸钙、丁酸镁中的至少一种；所述丁酸衍生物选自丁酸甘油酯、丁酸单双甘油酯、丁酸乙酯、甲基丁酸、丁酸异戊酯、丁酸环糊精复合物中的至少一种。
第三方面，本发明提供了一种含丁酸类化合物的长链非编码RNA-H19特异性抑制剂，所述丁酸类化合物在抑制剂中的有效浓度为5～200mM，丁酸类化合物的有效剂量为0.5-20mmol/kg/d。
优选地，所述抑制剂还包括营养制剂或药物辅料。
优选地，所述营养制剂选自常规配方食品、特殊医学用途配方食品、肠外营养制剂、肠内营养制剂中的至少一种。
优选地，所述常规配方食品包括配方奶粉、谷物奶粉、成长乳；所述特殊医学用途配方食品包括呼吸系统疾病营养配方食品、肾病营养配方食品、肿瘤营养配方食品、肝胆疾病营养配方食品、创伤、感染、手术、放化疗及其他应激状态营养配方食品、胃肠道吸收障碍、胰腺炎营养配方食品；所述肠外营养制剂包括脂肪乳注射液、全合一营养液、静脉注射液；所述肠内营养制剂包括氨基酸型肠内营养制剂、短肽型肠内营养制剂、整蛋白型肠内营养制剂、组件型肠内营养制剂。
特殊医学用途配方食品(Food for Special Medical Purpose,FSMP)，是为了满足进食受限、消化吸收障碍、代谢紊乱或特定疾病状态人群对营养素或膳食的特殊需要，专门加工配制而成的配方食品。该类产品必须在医生或临床营养师指导下，单独食用或与其他食品配合食用。特殊医学用途配方食品属于特殊膳食用食品。当目标人群无法进食普通膳食或无法用日常膳食满足其营养需求时，特殊医学用途配方食品可以作为一种营养补充途径，对其治疗、康复及机体功能维持等方面起着重要的营养支持作用。
优选地，所述药物辅料包括药学上可接受的载体或赋形剂，例如乳糖水合物、微晶纤维素、甘露醇、柠檬酸钠、磷酸钙、甘氨酸、淀粉；崩解剂例如交联聚维酮、共聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和特定的复合硅酸盐；黏合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶等。
第四方面，本发明提供了一种含丁酸类化合物的长链非编码RNA-H19特异性抑制剂的制备方法，所述制备方法包括：将丁酸类化合物按比例加入所述营养制剂或药物辅料中，混合均匀，即可。
需要说明的是，在本发明中，所述丁酸组分包括丁酸所有形式的化合物，本发明不仅适用于前述的各丁酸组分，还适用于其他丁酸形式的化合物。所述丁酸包括正丁酸和异丁酸。
需要说明的是，本发明中丁酸的施用形式不重要，将含丁酸的物质如丁酸和/或丁酸盐和/或丁酸衍生物添加至常规配方食品、特殊医学用途配方食品、肠外营养制剂、肠内营养制剂中即可，只要施用有效量均可实现抑制长链非编码RNA-H19的作用。
作为配方奶施用的一个替代方案，本发明的丁酸、丁酸盐和丁酸衍生物可以作为补充剂施用而非整合到配方奶食品中。例如，丁酸、丁酸盐和丁酸衍生物可以以丸剂、药片、胶囊、囊片、粉末、液体或凝胶形式摄取。例如，丁酸、丁酸盐和丁酸衍生物可以与其他营养补充剂，如母乳补充剂结合摄取。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
1.本发明首次发现，丁酸类化合物可作为H19特异性的抑制剂，非常有效的抑制疾病中异常升高的H19。由于H19在多种原因所致的组织器官损伤、纤维化、癌变及多种疾病中表达水平都显著升高，并且研究证实H19具有加速疾病进程的作用。因此，丁酸类化合物能有效抑制H19表达,可有效防治组织器官损伤、纤维化、癌变及多种疾病。
2.本发明中提出将丁酸类化合物添加至用于特定疾病的特殊医学用途配方食品中，通过特异性抑制H19来防治多种疾病。与传统的采用药物干预和治疗方法相比，将丁酸类化合物添加至特定的配方食品中能更为长效和持续的发挥防治疾病的作用。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1为BDL动物模型肝脏H19的表达量；其中NC为正常对照组，BDL为造模组，BDL+干预为BDL+丁酸钠干预组4(150mM)；
图2为CCL4动物模型；其中NC为正常对照组，CCL4为CCL4模型组，CCL4+干预为CCL4造模+丁酸钠干预组(150mM)。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变化和改进。这些都属于本发明的保护范围。
以下实施例提供了一种丁酸类化合物在抑制长链非编码RNA-H19中的应用。
以及提供了一种丁酸类化合物在制备长链非编码RNA-H19特异性抑制剂中的应用。
所述丁酸类化合物选自丁酸、丁酸盐、丁酸衍生物中的至少一种；所述丁酸类化合物的有效浓度为5～200mM，丁酸类化合物的有效剂量为0.5-20mmol/kg/d。
所述丁酸盐选自丁酸钠、丁酸钾、丁酸钙、丁酸镁中的至少一种；所述丁酸衍生物选自丁酸甘油酯、丁酸单双甘油酯、丁酸乙酯、甲基丁酸、丁酸异戊酯、丁酸环糊精复合物中的至少一种。
以下实施例还提供了一种含丁酸类化合物的长链非编码RNA-H19特异性抑制剂，所述丁酸类化合物在抑制剂中的有效浓度为50～150mM，丁酸类化合物的有效剂量为5-15mmol/kg/d。
所述抑制剂还包括营养制剂或药物辅料。
所述营养制剂选自常规配方食品、特殊医学用途配方食品、肠外营养制剂、肠内营养制剂中的至少一种。
所述常规配方食品包括配方奶粉、谷物奶粉、成长乳；所述特殊医学用途配方食品包括呼吸系统疾病营养配方食品、肾病营养配方食品、肿瘤营养配方食品、肝胆疾病营养配方食品、创伤、感染、手术、放化疗及其他应激状态营养配方食品、胃肠道吸收障碍、胰腺炎营养配方食品；所述肠外营养制剂包括脂肪乳注射液、全合一营养液、静脉注射液；所述肠内营养制剂包括氨基酸型肠内营养制剂、短肽型肠内营养制剂、整蛋白型肠内营养制剂、组件型肠内营养制剂。
所述药物辅料包括药学上可接受的载体或赋形剂，例如乳糖水合物、微晶纤维素、甘露醇、柠檬酸钠、磷酸钙、甘氨酸、淀粉；崩解剂例如交联聚维酮、共聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和特定的复合硅酸盐；黏合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶等。
实施例1
本实施例提供了一种含丁酸类化合物的长链非编码RNA-H19特异性抑制剂及其制备方法，所述方法为：将食品级或注射级丁酸钠加入营养制剂中，混合均匀，即得。所述制备的营养制剂中丁酸钠的浓度为5mM。
实施例2
本实施例提供了一种含丁酸类化合物的长链非编码RNA-H19特异性抑制剂及其制备方法，所述方法为：将食品级或注射级丁酸钠加入营养制剂中，混合均匀，即得。所述制备的营养制剂中丁酸钠的浓度为50mM。
实施例3
本实施例提供了一种含丁酸类化合物的长链非编码RNA-H19特异性抑制剂及其制备方法，所述方法为：将食品级或注射级丁酸甘油酯加入营养制剂中，混合均匀，即得。所述制备的营养制剂中丁酸甘油酯的浓度为150mM。
实施例4
本实施例提供了一种含丁酸类化合物的长链非编码RNA-H19特异性抑制剂及其制备方法，所述方法为：将食品级或注射级丁酸单双甘油酯加入营养制剂中，混合均匀，即得。所述制备的营养制剂中丁酸单双甘油酯的浓度为200mM。
实施例5
本实施例提供了一种含丁酸类化合物的长链非编码RNA-H19特异性抑制剂及其制备方法，所述方法为：将食品级或注射级丁酸加入营养制剂中，混合均匀，即得。所述制备的营养制剂中丁酸的浓度为100mM。
以上实施例制备得到的抑制剂均可有效抑制疾病中异常升高的H19。
动物试验效果验证：
1.采用肝外胆管结扎模型验证丁酸类化合物对H19的作用
1.1实验动物
清洁级三周龄Sprague-Dawley(SD)大鼠，雌雄不限，体重约50g，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司。在上海交通大学医学院附属新华医院动物实验中心饲养。
1.2处理方法
正常对照组：采用水和普通饲料喂养的小鼠。第14天禁食过夜，取血测血生化。取肝脏和肠道组织，用于后续实验。
胆管结扎(BDL)模型组(造模组)：采用水和普通饲料喂养大鼠，7天后对大鼠总胆管进行双重结扎并从中间剪断；不进行给药，第14天禁食过夜，取血测血生化。取肝脏和肠道组织，用于后续实验。
BDL+丁酸钠干预组1(2mM)：将丁酸钠加入水中喂养大鼠，丁酸钠浓度为2mM，给药量为0.2mmol/kg/d。喂养7天后，对大鼠总胆管进行双重结扎并从中间剪断。术后第14天禁食过夜，取血测血生化。取肝脏和肠道组织，用于后续实验。
BDL+丁酸钠干预组2(5mM)：将丁酸钠加入水中喂养大鼠，丁酸钠浓度为5mM，给药量为0.5mmol/kg/d。喂养7天后，对大鼠总胆管进行双重结扎并从中间剪断。术后第14天禁食过夜，取血测血生化。取肝脏和肠道组织，用于后续实验。
BDL+丁酸钠干预组3(50mM)：将丁酸钠加入水中喂养大鼠，丁酸钠浓度为50mM，给药量为5mmol/kg/d。喂养7天后，对大鼠总胆管进行双重结扎并从中间剪断。术后第14天禁食过夜，取血测血生化。取肝脏和肠道组织，用于后续实验。
BDL+丁酸钠干预组4(150mM)：将丁酸钠加入水中喂养大鼠，丁酸钠浓度为150mM，给药量为15mmol/kg/d。喂养7天后，对大鼠总胆管进行双重结扎并从中间剪断。术后第14天禁食过夜，取血测血生化。取肝脏和肠道组织，用于后续实验。
BDL+丁酸钠干预组5(200mM)：将丁酸钠加入水中喂养大鼠，丁酸钠浓度为200mM，给药量为20mmol/kg/d。喂养7天后，对大鼠总胆管进行双重结扎并从中间剪断。术后第14天禁食过夜，取血测血生化。取肝脏和肠道组织，用于后续实验。
BDL+丁酸干预组(150mM)：将丁酸钠加入水中喂养大鼠，丁酸浓度为150mM，给药量为15mmol/kg/d。喂养7天后，对大鼠总胆管进行双重结扎并从中间剪断。术后第14天禁食过夜，取血测血生化。取肝脏和肠道组织，用于后续实验。
BDL+丁酸甘油酯干预组(150mM)：将丁酸钠加入水中喂养大鼠，丁酸甘油酯浓度为150mM，给药量为15mmol/kg/d。喂养7天后，对大鼠总胆管进行双重结扎并从中间剪断。术后第14天禁食过夜，取血测血生化。取肝脏和肠道组织，用于后续实验。
1.3结果(如图1所示)
胆管结扎(BDL)模型组(造模组)：肝脏病变明显，肝脏组织H19水平显著升高，高于对照组数十倍；
BDL+丁酸钠干预组1(2mM)：与造模组相比，肝脏病变未见明显减轻，肝脏组织H19水平未见明显下降，高于对照组数十倍左右。
BDL+丁酸钠干预组2(5mM)：与造模组相比，肝脏病变略减轻，肝脏组织H19水平略有下降，高于对照组十倍左右。
BDL+丁酸钠干预组3(50mM)：与造模组相比，肝脏病变明显减轻，肝脏组织H19水平明显下降，高于对照组6倍左右。
BDL+丁酸钠干预组4(150mM)：与造模组相比，肝脏病变显著减轻，肝脏组织H19水平显著下降，仅高于对照组2倍左右。
BDL+丁酸钠干预组5(200mM)：与造模组相比，肝脏病变显著减轻，肝脏组织H19水平显著下降，仅高于对照组2倍左右。
BDL+丁酸干预组(150mM)：与造模组相比，肝脏病变显著减轻，肝脏组织H19水平显著下降，仅高于对照组2倍左右。
BDL+丁酸甘油酯干预组(150mM)：与造模组相比，肝脏病变显著减轻，肝脏组织H19水平显著下降，仅高于对照组2倍左右。
以上结果显示，予以丁酸类化合物进行干预，非常有效的降低了胆汁淤积模型中H19水平。
2.采用CCL4动物模型进一步验证丁酸类化合物对长链非编码RNA-H19的作用
2.1实验动物
清洁级6周龄C57大鼠，雌雄不限，体重约18g，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司。在上海交通大学医学院附属新华医院动物实验中心饲养。
2.2处理方法
正常对照组(NC)：采用水和普通饲料喂养的小鼠。两周后取血测血生化，取肝脏和肠道组织，用于后续实验。
CCL4模型组：采用水和普通饲料喂养小鼠，予以CCL4(2ml/kg)腹腔注射造模，每周两次，持续两周。两周后取血测血生化，取肝脏和肠道组织，用于后续实验。
CCL4造模+丁酸钠干预组(150mM)：将丁酸钠加入水中喂养小鼠，丁酸钠浓度为150mM，给药量为15mmol/kg/d。予以CCL4(2ml/kg)腹腔注射造模，每周两次，持续两周。两周后取血测血生化，取肝脏和肠道组织，用于后续实验。
2.3结果
CCL4模型组(如图2所示)：动物血清ALT、AST等水平与对照组相比显著升高，肝脏病变明显；肝脏组织H19水平显著升高，高于对照组数十倍；
CCL4+丁酸钠干预组(150mM)(如图2所示)：与CCL4模型组相比显著降低了各项肝脏损伤指标，肝脏病变不明显；且与CCL4模型组相比，肝脏组织H19水平显著下降。
因此，予以丁酸钠进行干预，非常有效的降低了CCL4动物模型中H19水平，从而非常有效的防治了CCL4所造成的肝损伤。
综上所述，本实施例采用两种种动物模型考察了丁酸类化合物对长链非编码RNA-H19的作用。结果显示，丁酸类化合物可抑制长链非编码RNA-H19，证明丁酸类化合物可作为长链非编码RNA-H19特异性抑制剂，用于防治各种H19异常升高的疾病。丁酸是存在于哺乳动物乳汁中的一种短链脂肪酸，且从动物试验的结果来看，丁酸类化合物在该浓度范围内给药，未对试验动物造成任何损伤和副作用，说明其用药安全性较高。丁酸类化合物及其组合物将具有非常大的应用前景。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变化或修改，这并不影响本发明的实质内容。在不冲突的情况下，本申请的实施例和实施例中的特征可以任意相互组合。
Claims (9)
1.一种丁酸类化合物在抑制长链非编码RNA-H19中的应用。
2.一种丁酸类化合物在制备长链非编码RNA-H19特异性抑制剂中的应用。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述丁酸类化合物选自丁酸、丁酸盐、丁酸衍生物中的至少一种；所述丁酸类化合物的有效浓度为5～200mM，丁酸类化合物的有效剂量为0.5-20mmol/kg/d。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述丁酸盐选自丁酸钠、丁酸钾、丁酸钙、丁酸镁中的至少一种；所述丁酸衍生物选自丁酸甘油酯、丁酸单双甘油酯、丁酸乙酯、甲基丁酸、丁酸异戊酯、丁酸环糊精复合物中的至少一种。
5.一种含丁酸类化合物的长链非编码RNA-H19特异性抑制剂，其特征在于，所述丁酸类化合物在抑制剂中的有效浓度为5～200mM，丁酸类化合物的有效剂量为0.5-20mmol/kg/d。
6.根据权利要求5所述的含丁酸类化合物的长链非编码RNA-H19特异性抑制剂，其特征在于，所述抑制剂还包括营养制剂或药物辅料。
7.根据权利要求6所述的含丁酸类化合物的长链非编码RNA-H19特异性抑制剂，其特征在于，所述营养制剂选自常规配方食品、特殊医学用途配方食品、肠外营养制剂、肠内营养制剂中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的含丁酸类化合物的长链非编码RNA-H19特异性抑制剂，其特征在于，所述常规配方食品包括配方奶粉、谷物奶粉、成长乳；所述特殊医学用途配方食品包括呼吸系统疾病营养配方食品、肾病营养配方食品、肿瘤营养配方食品、肝胆疾病营养配方食品、创伤、感染、手术、放化疗及其他应激状态营养配方食品、胃肠道吸收障碍、胰腺炎营养配方食品；所述肠外营养制剂包括脂肪乳注射液、全合一营养液、静脉注射液；所述肠内营养制剂包括氨基酸型肠内营养制剂、短肽型肠内营养制剂、整蛋白型肠内营养制剂、组件型肠内营养制剂。
9.一种根据权利要求1所述的含丁酸类化合物的长链非编码RNA-H19特异性抑制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将丁酸类化合物按比例加入所述营养制剂或药物辅料中，混合均匀，即可。
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2018
- 2018-03-09 CN CN201810196122.0A patent/CN110237061A/zh active Pending
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