CN1395488A - 用于激素替代治疗的屈螺酮 - Google Patents

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Abstract

包含作为第一活性成分的，其量足够治疗妇女内源性雌激素水平不足相关的紊乱和症状雌激素，如雌二醇或戊酸雌二醇，和作为第二活性成分的，其量足够保护子宫内膜不受雌激素不利影响的6β，7β；15β；16β－二亚甲基－3－氧代－17α－孕－4－烯－21，17－碳内酯(屈螺酮，DRSP)的药物组合物，对治疗围绝经、绝经和绝经后妇女等有效。此组合物可以用于激素替代治疗并可以作为多相药物制剂给予。这种结合治疗可以包括连续、序贯或间断给予DRSP和雌激素，或其组合，每个可选择性为微粒化形式。

Description

用于激素替代治疗的屈螺酮
发明领域
本发明涉及包含屈螺酮和雌激素的药物组合物，也涉及通过给雌激素缺乏妇女施用屈螺酮和雌激素而进行激素替代治疗的方法。
发明一般背景
寿命的延长和随之而来的围绝经期和绝经后妇女数量的增长导致育龄妇女对更年期转变的公众和医疗认识增加。大多数妇女的绝经，末次月经，发生在45和55岁之间。许多因素，包括种族、遗传、营养、海拔、吸烟、活产数量、激素避孕的使用、月经周期的长度和青春期开始年龄都恰当或不恰当地影响末次月经期的年龄。
在生命中的这些时期，女性内分泌活动经历着一系列的变化，结果许多妇女的身体和心理健康受到了不利影响。激素替代治疗旨在改善妇女在这个自然衰老过程中的生活质量，减轻这个转变期相关的症状和降低激素活性降低相关紊乱和疾病的可能性或减慢其进展。
屈螺酮从DE26 52 761已知，其中公开了它作为利尿剂的用途。
屈螺酮的促孕激素样活性及其后以0.5-50mg的剂量水平作为避孕制剂的功用在DE 30 22 337中公开。
科学共同体(Lobo RA.，1992；Sobel N.B.，1994)已经研究了作为激素替代治疗的对立形式的孕激素的用途和作用，这是由于已经存在包含雌激素和孕激素的给药方案(Corson S.L.，1993；Jones k.P.，I 992)。
PCT/EP94/0299 7中公开了用于替代治疗和用于口服避孕的包括至少一种孕激素和至少一种雌激素的制剂的用途，其中雌激素剂量周期性发生改变，以便基本上避免血液损失。
发明概述
本发明第一个方面涉及一种药物组合物，包含作为第一活性剂的含量足够治疗妇女内源性雌激素水平不足相关的疾病、紊乱和症状的雌激素(或其天然或合成的衍生物)，和作为第二活性剂的含量足够保护子宫内膜不受雌激素的不利影响的6β，7β；15β；16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21，17-碳内酯(屈螺酮)，和可药用赋形剂或载体。
第二个方面，本发明涉及一种药物组合物，包含作为第一活性剂的治疗妇女内源性雌激素水平不足相关的疾病、紊乱和症状的，其量相当于每日剂量1至3mg的雌二醇，和作为第二活性剂的保护子宫内膜不受雌激素的不利影响的，其量相当于每日剂量1至3.5mg的6β，7β；15β；16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21，17-碳内酯(屈螺酮)，和可药用赋形剂或载体。
本发明的另一个方面涉及雌激素和屈螺酮的联合在制备药物中的应用，其中雌激素的量足够治疗内源性雌激素水平不足相关的疾病、紊乱和症状，并且屈螺酮的量足够保护子宫内膜不受雌激素的不利影响。
进一步的方面，本发明涉及治疗妇女内源性雌激素水平不足相关的疾病、紊乱和症状的方法，包括给予足够量的雌激素以减轻所述症状，和足够量的屈螺酮使子宫内膜不受雌激素的不利影响。
此外，本发明涉及治疗和预防妇女内源性雌激素水平不足相关的疾病、紊乱和症状的方法，包括给予相当于每日1至3mg剂量的雌二醇，如1、2或3mg，和相当于每日1至3.5mg剂量的屈螺酮，如1、1.5、2、2.5、3或3.5mg。发明详述
在本文中，术语周期本身或当与术语月经联合时，意指妇女月经间的天数。它的范围可从21-31天，典型地28天。
在本文中，术语绝经应理解为末次自然(卵巢诱发)月经。它是单一事件，是年龄依赖性的卵巢卵泡功能不良的结果。绝经是由于卵巢产生性激素即雌激素和孕激素的量减少的结果。当卵泡数量降至某个阈值(出血阈值)以下时，卵巢不能再产生成熟卵泡和性激素。生育能力随绝经而结束。
围绝经期开始于周期变得不规律时更年期症状的出现，绝经后一年结束。不出血拖延一段时间后可确定围绝经期结束。绝经后是从绝经开始持续到死的时期。
激素替代治疗的一个主要目的是恢复自然或过早绝经妇女的绝经前期、绝经期和绝经后的性类固醇激素水平或为性腺机能减退女性建立这些水平。
单一治疗，也称作无对立治疗，是单独用雌激素治疗。内源性雌激素刺激子宫内膜增生。在雌激素单一治疗中，缺乏孕激素终止增生的相反作用。子宫内膜顶层脱落的时期即剥脱期不发生，子宫内膜增生程度超过绝经前期。结果是增生，即一种子宫内膜癌的危险因素。
联合治疗，也称作对立治疗，是其中加入孕激素以防止子宫内膜增生的治疗。
天然孕酮在联合治疗中的应用受到天然孕酮的生物利用度低的限制，甚至微粒形式亦然。值得注意的是，已经发现包含使用屈螺酮作为孕激素的联合治疗非常有效。屈螺酮(DRSP)，一种17-α-螺甾内酯衍生物，是具有与孕酮有惊人的相似生理特点然而有特别好的生物利用度的合成孕激素。这是第一个具有孕酮样药理学分布的合成孕激素，因为它是抗雌激素的、抗雄激素的且具有抗盐皮质激素活性。
本发明具体提供了一种药物组合物，包含含量足够治疗妇女内源性雌激素水平不足相关的疾病、紊乱和症状的雌激素，或其天然或合成衍生物，和作为第二活性剂的6β，7β；15β；16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21，17-碳内酯(屈螺酮)，其量足够保护子宫内膜不受雌激素的不利影响，和可药用赋形剂或载体。
除了活性物质本身，可以想象屈螺酮的酯或前体药物可以用在本组合物中，如WO98/24801中公开的氧亚氨基孕烷碳内酯(oxyiminopregnane carbolactone)。
各种原因可引起雌激素水平不足。该组合物能够充足补充雌激素水平的不足，而不考虑原因。治疗预期的原因是，但不限于，自然绝经、围绝经、绝经后、性腺机能减退、卵巢切除术或原发性卵巢功能衰竭。
不考虑原因，雌激素的水平低导致妇女生活质量的全面下降。症状、疾病和紊乱的范围从仅仅不方便到威胁生命。这种治疗的组合物预期可有效减轻雌激素不足所有的生理和心理指征。
短暂症状，如血管舒缩征和心理症状当然属于治疗的领域。血管舒缩征包括但不限于潮热、出汗发作如盗汗，和心悸。雌激素不足的心理症状包括，但不限于，失眠和其它睡眠紊乱、记忆力差、缺乏自信、情绪改变、焦虑、性欲减退、集中困难、难于决定、精力和欲望减退、易怒和哭骂。
前述症状的治疗可以与妇女生活史的围绝经期相伴进行，或之后，有时在绝经后很长时间。期望本发明能应用于围绝经期、绝经期或绝经后出现的这些和其它短暂症状。而且，如果雌激素不足的原因是性腺机能减退、卵巢切除术或原发性卵巢功能衰竭，前述症状能够减轻。
在本发明的另一个方案中，该疗法用于治疗雌激素不足的持久作用。持久作用包括身体改变，如泌尿生殖器萎缩、乳房萎缩、心血管疾病、毛发分布、毛发厚度的改变、皮肤状况改变和骨质疏松症。
认为泌尿生殖器萎缩、与其相关的情况如阴道干燥、阴道pH增高和的随后菌群的改变，或产生这种萎缩的事件，如供血减少、弹性纤维断裂、胶原纤维融合，或细胞体积减小，是与这种疗法特别相关的症状。而且，认为本发明与雌激素不足相关的其它泌尿生殖器改变有关，如阴道长度和/或直径减小、粘液产生减少、细胞数量改变、糖原产生减少、乳酸杆菌生长减少或链球菌、葡萄球菌或大肠杆菌生长增加。认为能被本发明预防的其它相关改变是可以使阴道易受损伤或感染的改变，如渗出物流出、阴道炎和性交困难。而且，尿道感染和尿失禁是与雌激素水平降低相关的其它常见症状。
本发明的其它方案包括预防或减轻与雌激素不足相关的身体改变，如皮肤的改变、毛发分布、毛发厚度的改变、乳房萎缩或骨质疏松症。
骨质疏松症的预防和处理，最特别的绝经后骨质疏松症，是本发明特别令人感兴趣的方案。而且，考虑骨脱矿质、骨质量和密度降低、骨小梁变细和中断、和/或随之发生的骨折或骨变形特别相关。骨质疏松症的预防治疗是本发明一个有趣的治疗应用。
本发明一个特别令人感兴趣的方案包括组合物在以下方面的用途：减少潮热、出汗发作、心悸、睡眠紊乱、情绪改变、紧张不安、焦虑、记忆力差、缺乏自信、缺乏性欲、集中困难、精力减退、欲望减退、易怒、泌尿生殖器萎缩、乳房萎缩、心血管疾病、毛发分布、毛发厚度的改变、皮肤状况改变和骨质疏松症，特别是潮热、出汗发作、心悸、睡眠紊乱、情绪改变、紧张不安、焦虑、泌尿生殖器萎缩、乳房萎缩的频率、持续性、持续时间和/或严重性，或骨质疏松症的预防或控制。
这里公开的用于HRT的药物组合物包括雌激素。在优选方案中，雌激素选自雌二醇、氨基磺酸雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、炔雌醇、雌酮、雌三醇、琥珀酸雌三醇和结合雌激素，包括结合马雌激素，如硫酸雌酮、17β-雌二醇硫酸酯、17α-雌二醇硫酸酯、硫酸马烯雌酮、17β-二氢马烯雌酮硫酸酯、17α-二氢马烯雌酮硫酸酯、硫酸马萘雌酮、17β-二氢马萘雌酮硫酸酯和17α-二氢马萘雌酮硫酸酯或它们的混合物。特别感兴趣的雌激素选自：雌二醇、氨基磺酸雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、雌酮、硫酸雌酮或其混合物，特别是雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇和氨基磺酸雌二醇。最优选的是雌二醇或氨基磺酸雌二醇，尤其是雌二醇。
考虑特别相关的是微粒化形式的雌激素，如微粒化雌二醇、微粒化氨基磺酸雌二醇、微粒化戊酸雌二醇、微粒化苯甲酸雌二醇、微粒化雌酮，或微粒化硫酸雌酮或其混合物，特别是微粒化雌二醇、微粒化戊酸雌二醇、微粒化苯甲酸雌二醇或微粒化氨基磺酸雌二醇。最优选的是微粒化雌二醇或微粒化氨基磺酸雌二醇，尤其是微粒化雌二醇。
在本发明的某些方案中，其中组合物包含一种以上雌激素，一种或多种可以是微粒化形式的雌激素，如2种和所有的雌激素。
而且，本发明一个有趣的方案包括一种组合物，其中屈螺酮(DRSP)是微粒化形式的，这样雌激素和DRSP中一个或两个都是微粒化形式，优选雌激素和DRSP都是微粒化性形式。
可以基本上按照如US 4,129,564或WO 98/06738中描述的来制备的屈螺酮可以少量溶解于水和各种pH值的含水缓冲液。此外，屈螺酮在酸性条件下重新排列为失活异构体，在碱性条件下水解。为了确保该化合物良好的生物利用度，提供促进其快速溶解的形式是有利的。
已经发现当药物组合物中屈螺酮以微粒化形式提供时，在体外，活性化合物从组合物中快速溶解。微粒化物质是：一批测试的微粒(ca.200mg)，这里是屈螺酮微粒，具有超过10,000cm2/g的表面积，和在显微镜下测定屈螺酮，具有下列微粒大小分布：一个给定的批量中(ca.200mg)直径30μm以上的微粒不超过2个，并且优选直径≥10μm和≤30μm的微粒≤20个。术语“快速溶解”定义是用USP XXIII搅拌方法，使用USP溶解测试设备2在50rpm下测定，在900ml水中，37℃下，超过大约30分钟屈螺酮从含3mg屈螺酮的片剂溶解至少70％，特别是超过大约20分钟溶解至少80％。
作为提供微粒化形式的屈螺酮的一种选择，可以将其溶于适当的溶剂中，如甲醇和乙酸乙酯，并将其喷到惰性载体微粒表面上，随后将表面含屈螺酮的微粒掺合到组合物中。
尽管不想被任何特定理论限制，看来在体外屈螺酮的溶解速度与在体内的溶解速度有关联，使得该化合物口服给药时，屈螺酮在体内快速吸收。这是一个优点，因为该化合物在胃环境中的异构化和/或在肠道的水解很大程度降低，导致化合物的高生物利用度。
关于也可以是少量溶解的物质的雌激素，尽管在胃肠道的主要条件下，通常对降解的敏感性低于屈螺酮，提供微粒化的形式或从溶液中如乙醇中，喷到惰性载体微粒的表面也有好处。这还有另外的好处，便于雌激素在组合物中各处的更均匀分布。当雌激素以微粒化形式提供时，优选在显微镜下测定具有下列微粒大小分布：100％的微粒直径≤15.0μm，99％的微粒直径≤12.5μm，95％的微粒直径≤10.0μm，和50％的微粒直径≤3.0μm。此外，没有大于20μm的微粒，和直径≥15μm和≤20μm的微粒≤10个。
优选雌二醇或雌二醇半水合物的微粒大小分布为：一个给定的批量中100％的微粒具有小于15.0μm的直径，99％具有小于12.5μm的直径，95％具有小于10.0μm的直径，50％具有小于3.0μm的直径，或40％具有小于1.1μm的直径。
为了得到更快的溶解速度，优选包括载体或赋形剂，起促进两种活性物质溶解的作用。这种载体和赋形剂的例子包括易溶于水的物质，如纤维素衍生物、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、凝胶化淀粉、明胶或聚乙烯吡咯烷酮。尤其是，期望聚乙烯吡咯烷酮可特别有助于促进溶解。
优选每一组合物中屈螺酮的剂量能保护子宫内膜不受雌激素的不利作用。充分剂量的DRSP可以用作雌激素的对立物保护子宫内膜不发生增生或癌症。
然而在有些情况下，DRSP的剂量可以足够稳定月经周期和出血方式。在这种情况下，雌激素的剂量可以低或全无。脂肪组织能产生雌激素，这使得稳定月经周期和出血方式所需的雌激素剂量可以无或很低。而且，在某些方案中，对于患有不容使用外源性雌激素的其它紊乱(如对于绝对禁忌症，严重肝病和妊娠或对于相对禁忌症，子宫内膜癌和子宫内膜异位症、乳癌、静脉血栓栓塞、高血压、糖尿病、耳硬化症和黑素瘤)的妇女，组合物中雌激素的量可以无或很低。在这种方案中，DRSP的剂量可以减轻紊乱、疾病或症状。
在优选方案中，DRSP的剂量相当于每个周期15至70mg，如每个周期20至60mg，特别是每个周期40至60mg。周期的长度如上述可以从21至30天变动。换一个角度，组合物中包含的DRSP的量可以相当于每日0.25至10的范围，如大约0.25至8，0.25至6，0.25至5，0.5至4.5，1至4或1.5至3.5mg。
针对不同妇女雌激素剂量可以变化，依赖于她的生活时期(围绝经或绝经后)，雌激素的内源水平，症状、紊乱或疾病的严重性，针对的紊乱、疾病或症状，妇女为其它目的使用的其它药物，和其它药代动力学变量。
在其它方案中，雌激素和/或DRSP的剂量足够治疗潮热、出汗发作、心悸、睡眠紊乱、情绪改变、紧张不安、焦虑、记忆力差、缺乏自信、缺乏性欲、集中困难、精力减退、欲望减退、易怒、泌尿生殖器萎缩、乳房萎缩、心血管疾病、毛发分布、毛发厚度的改变、皮肤状况改变或足够预防或控制骨质疏松症。
雌激素和/或DRSP的剂量可依赖于治疗，可以是子宫内膜保护，如出血方式的治疗，骨质疏松症的预防或控制，绝经症状的治疗，如减少潮热、出汗发作、心悸、睡眠紊乱、情绪改变、紧张不安、焦虑、记忆力差、缺乏自信、缺乏性欲、集中困难、精力减退、欲望减退、易怒的数量、频率和严重性。
在雌激素是雌二醇的方案中，雌二醇的量相当于每日剂量0.1至5mg的范围，如大约0.2至4.5，0.5至4，1至3，尤其是1、2或3mg。
关于具更大效力的雌二醇衍生物，如戊酸雌二醇的剂量，相当的剂量可以用上面提到的按照相对效力的剂量调整计算。
在妇女处于围绝经期的方案中，雌激素和/或DRSP的剂量可依赖于周期的天数，即，她处于周期的排卵前期还是排卵后期，以及每期如何提前。在妇女处于绝经后和甚至绝经前，雌激素和/或DRSP的剂量可依赖于末次月经的时间。
在本发明的某些方案中，药物给予形式是置于包装单位中的许多独立包装和各自可取出的剂量单位，旨在口服形式给予至少21天的一段时间，如至少28天，如至少30或31天。在这些方案中，剂量单位中DRSP和/或雌激素的量根据至少21天的一段时间内的阶段或天数而变化，如至少28天，待给予所述剂量单位，这种组合物，治疗方法和制剂，术语称为多相。
剂量比例可以根据其用法变动。在优选方案中，药物制剂中雌激素和屈螺酮的剂量比例是雌激素剂量可治疗雌激素内源水平不足相关的疾病、紊乱和症状，屈螺酮的剂量足够保护子宫内膜不受雌激素的不利影响。
在优选方案中，剂量的比例足够治疗潮热、出汗发作、心悸、睡眠紊乱、情绪改变、紧张不安、焦虑、记忆力差、缺乏自信、缺乏性欲、集中困难、精力减退、欲望减退、易怒、泌尿生殖器萎缩、乳房萎缩、心血管疾病、毛发分布、毛发厚度的改变、皮肤状况改变或足够预防或控制骨质疏松症。
本发明涉及治疗妇女雌激素内源水平不足相关的疾病、紊乱和症状的方法，包括给予足够减轻所述症状的量的雌激素和足够保护子宫内膜不受雌激素的不利影响的量的屈螺酮。优选地，该方法应用的雌激素水平不足是由自然绝经、围绝经、绝经后、性腺机能减退、卵巢切除术或原发性卵巢功能衰竭引起的。
该方法应用的疾病、紊乱和症状包括潮热、出汗发作、心悸、睡眠紊乱、情绪改变、紧张不安、焦虑、记忆力差、缺乏自信、缺乏性欲、集中困难、精力减退、欲望减退、易怒、泌尿生殖器萎缩、乳房萎缩、心血管疾病、毛发分布、毛发厚度的改变、皮肤状况改变和骨质疏松症，特别地，期望该方法应用于潮热、出汗发作、心悸、睡眠紊乱、情绪改变、紧张不安、焦虑、泌尿生殖器萎缩、乳房萎缩或骨质疏松症的预防或控制。
该方法采用给予雌激素、优选雌二醇、氨基磺酸雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、炔雌醇、雌酮、雌三醇、琥珀酸雌三醇和结合雌激素，包括结合马雌激素，如硫酸雌酮、17β-雌二醇硫酸酯、17α-雌二醇硫酸酯、硫酸马烯雌酮、17β-二氢马烯雌酮硫酸酯、17α-二氢马烯雌酮硫酸酯、硫酸马萘雌酮、17β-二氢马萘雌酮硫酸酯和17α-二氢马萘雌酮硫酸酯或它们的混合物，最优选雌二醇、氨基磺酸雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、雌酮、硫酸雌酮或它们的混合物，尤其是雌二醇。
本发明一个特别吸引人的方案包括给予屈螺酮(DRSP)和/或微粒化的雌激素。而且，其中特别感兴趣的是雌激素是微粒化形式的雌二醇。在这些方案中，一种或两种活性成分都以微粒化形式给予。
在某些方案中，该方法包括DRSP给予的剂量相当于每个周期15至70mg，如每个周期20至60mg，优选每个周期40至60mg。优选该方法包括给予的DRSP的量相当于每日剂量0.25至10的范围，如大约0.25至8，0.25至6，0.25至5，0.5至4.5，1至4或1.5至3.5mg。
给予雌二醇的量可以相当于每日剂量0.1至5mg的范围，如大约0.2至4.5，0.5至4，1至3，尤其是1、2或3mg。
一个特别恰当的方案涉及一种药物组合物，包含作为第一活性剂的雌二醇，其量相当于1至3mg的日剂量，以治疗妇女内源性雌激素水平不足相关的疾病、紊乱和症状，和作为第二活性剂的6β，7β；15β；16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21，17-碳内酯(屈螺酮)，其量相当于1至3.5mg的日剂量，以保护子宫内膜不受雌激素的不利影响，和可药用赋形剂或载体。
某些优选组合是关于组合物中的活性成分，其中雌激素是雌二醇，包括1mg雌二醇和0.5mg DRSP，1mg雌二醇和1mg DRSP，1mg雌二醇和1.5mg DRSP，1mg雌二醇和2mg DRSP，1mg雌二醇和2.5mg DRSP，1mg雌二醇和3mg DRSP，2mg雌二醇和1mg DRSP以及2mg雌二醇和4mg DRSP。
在一个优选方案中，本发明优选的方案涉及一种药物组合物，包含作为第一活性剂的雌二醇，其量相当于1至3mg的日剂量，如1、1.5、2、2.5或3mg雌二醇，和作为第二活性剂的6β，7β；15β；16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21，17-碳内酯(屈螺酮)，其量相当于1至3.5mg的日剂量，如1、1.5、2、2.5、3或3.5mg的DRSP，和可药用赋形剂或载体。
因此，本发明一个优选的方案涉及治疗和预防妇女内源性雌激素水平不足相关的疾病、紊乱和症状的方法，包括给予相当于每日1至3mg剂量的雌二醇，如1、2或3mg，和相当于。每日1至3.5mg剂量的屈螺酮，如1、1.5、2、2.5、3或3.5mg。
已知在自然绝经，围绝经，绝经后，性腺机能减退，卵巢切除术或原发性卵巢功能衰竭等其它状况中可以相关雌激素内源性水平不足，治疗和预防相关的疾病、紊乱和症状可以持续到个体死亡。也就是说该组合物可以从疾病、紊乱或症状的诊断开始在个体的整个生命中给予。在某些方案中，该方法和组合物可以以月经周期节律为基础。在其它方案中，该方法可以完全不考虑自然周期。
优选该方法是多相。该方法可以包括给予10至12天包含相当于每日剂量0.1至5mg的雌二醇的每日剂量单位；和进一步给予10至12天包含相当于每日剂量0.1至5mg的雌二醇和相当于每日剂量0.25至6mg的屈螺酮的每日剂量单位；和进一步给予4至8天包含相当于每日剂量0.25至5mg的雌二醇的每日剂量单位。
类似地，该多相方法可包括给予10至12天包含相当于每日剂量0.1至5mg的雌二醇的每日剂量单位；和进一步给予10至12天包含相当于每日剂量0.1至5mg的雌二醇和相当于每日剂量0.25至6mg的屈螺酮的每日剂量单位；和进一步给予4至8天包含安慰剂或空白的每日剂量单位。
本方法的方案可以包括给予至少21天的包含相当于每日剂量0.1至5mg的雌二醇范围和相当于每日剂量0.25至6mg的屈螺酮的每日剂量单位；和进一步给予不超过7天的包含安慰剂或空白的每日剂量单位。本方法相似的给药方案可以包括给予至少21天的包含相当于每日剂量0.1至5mg的雌二醇和相当于每日剂量0.25至6mg的屈螺酮的每日剂量单位；和进一步给予不超过7天的包含相当于每日剂量0.1至5mg的雌二醇的每日剂量单位。
可供选择地，本方法的方案可以包括给予至少21天的包含相当于每日剂量0.1至5mg的雌二醇和相当于每日剂量0.25至6mg的屈螺酮的每日剂量单位；和不给予日剂量单位不超过7天。
本方法可替换的方案包括给予21至28天包含相当于每日剂量0.1至5mg的雌二醇和相当于每日剂量0.25至6mg的屈螺酮的每日剂量单位。
该方案可以包括连续给药；也就是说贯穿21至28天给予雌激素的日剂量。同样地，屈螺酮可以连续给药，这样雌激素和DRSP之一或二者均连续给药。
在另一个方案中，雌激素连续给药，屈螺酮序贯给药。在这个方案中，在连续给予雌激素的整个过程中，DRSP以规律的间隔给予1至20天，如3至15天，5至14天，尤其是6至14天。在本方法的另一个感兴趣的方案中，在所述序贯给予屈螺酮之后立即减少雌激素剂量1至7天。
此外，在本发明的一个方案中，治疗和预防妇女相关雌激素内源性水平不足的疾病、紊乱和症状的方法包括连续给予雌激素和间断给予孕激素。具体地，该方法可包括连续给予21至30天的雌激素和给予3天-有-3天-无循环的屈螺酮。一个特别吸引人的方案是其中的屈螺酮在第4至6天给予，第10至12天给予，第16至18天给予，第22至24天给予，和第28至30天给予。同时雌激素，如雌二醇连续给予。
剂量单位的组合物可以任何药物学领域常规的方法进行配制。特别是，如上指出的，组合物可以通过以下方法配制，提供所述单位剂型中微粒化形式或从溶液中喷到惰性载体微粒上的屈螺酮和，如果需要，雌激素如雌二醇，和含一种或多种可药用赋形剂的混合物，可药用赋形剂能促进屈螺酮和雌激素溶解以促进屈螺酮和优选的雌二醇口服给药时快速溶解。合适的赋形剂的例子包括用于制备口服剂型如片剂、丸剂或胶囊的充填剂，如糖如乳糖、葡萄糖或蔗糖，醇糖如甘露醇，淀粉如玉米或马铃薯淀粉或改性淀粉，润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁和粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素或明胶。片剂可以很方便地用合适的成膜试剂包裹，如羟丙基甲基纤维素。本组合物也可以制药领域所知的方式与常规的稀释剂或赋形剂一起配制成液体形式，如溶液、悬浮液或乳状液。
多相药物制剂的特别感兴趣的方案包括雌激素和屈螺酮均序贯给予。这种给药方案的一个吸引人的实施方案将包括无治疗间隔，其中不给予剂量单位，如包括给予20至24天的包含相当于日剂量0.1至5mg的雌二醇的剂量单位，和所述20至24天中最后10至12天给予量相当于日剂量0.25至6mg的屈螺酮的每日剂量单位，和4至8天不给予任何剂量单位。
可供选择地，在既无DRSP也无雌激素的任何间隔给予安慰剂或空白。这种激素替代治疗的方案可有效包括一种方法，包括给予20至24天相当于日剂量0.1至5mg的雌激素的每日剂量单位，和在所述20至24天中最后10至12天进一步给予相当于日剂量0.25至6mg的屈螺酮的每日剂量单位，和进一步给予4至8天不含活性成分的每日剂量单位。
可供选择的给药方案包括给予20至24天的相当于日剂量0.1至5mg的雌二醇的每日剂量单位，和在所述20至24天中最后10至12天进一步给予相当于日剂量0.25至6mg的屈螺酮的每日剂量单位，随后给予4至8天包含雌二醇量少于所述20至24天给予日剂量单位中雌二醇的量的每日剂量单位。
在药物以置于包装单位中的许多独立包装且各自可取出的剂量单位的形式存在，且旨在口服至少21天，如至少28天，和其中雌激素是雌二醇的方案中，优选至少21个每日剂量单位包含大约0.1至5mg雌二醇和大约0.25至6mg屈螺酮的组合；并且7个或更少的每日剂量单位包含大约0.1至5mg的雌二醇。
可供选择地，药物可以以置于包装单位中的许多独立包装且各自可取出的剂量单位的形式存在，且旨在口服至少28天的一段时间，且至少21个每日剂量单位包含大约0.1至5mg雌二醇和大约0.25至6mg屈螺酮的组合，并且7个或更少的每日剂量单位包含空白或安慰剂。
很容易得出，药物可以以置于包装单位中的许多独立包装且各自可取出的剂量单位的形式存在，且旨在口服至少28天的一段时间，且至少21个每日剂量单位包含大约0.1至5mg雌二醇和大约0.25至6mg屈螺酮的组合。该给药方案的最后7天或更少天里可以没有任何剂量单位。
可以通过根据患者需要或习惯而制定的药物制剂增加患者对该给药方案许多实施方式的依从性。一个这种制剂可以由置于包装单位中的许多独立包装并且各自可取出的每日剂量单位而组成，旨在口服至少21天的一段时间，如至少28天，其中所述的每日剂量单位包含大约0.1至5mg雌二醇和大约0.25至6mg屈螺酮的组合。
此外，包含多相药物制剂的给药方案可以增加患者的依从性。
通过多相药物制剂可以很容易地服从每个给药方案，该制剂可以由许多置于包装单位中的独立包装且各自可取出的每日剂量单位组成，旨在口服至少28天，其中所述的每日剂量单位包含大约0.1至5mg雌二醇和大约0.25至6mg屈螺酮的组合。在这个制剂中，活性成分的量在28天里变化。
一个吸引人的方案涉及多相药物制剂，由许多置于包装单位中的独立包装且各自可取出的每日剂量单位组成，旨在连续口服21至30天的一段时间，其中10至15个所述的每日剂量单位包含大约0.1至5mg雌二醇和大约0.25至6mg屈螺酮的组合；且10至15个所述的每日剂量单位包含大约0.1至5mg雌二醇。这个方案特别适合于这种制剂，其中雌激素连续给予21至30天和屈螺酮3天有-3天无循环给予。优选地，在这个方案中，该制剂的设计使屈螺酮在第4至6天，第10至12天，第16至18天，第22至24天，和第28至30天给予。此外，多相药物制剂的每日剂量单位数量是21或28，或21或28的倍数，如2至24，如2至12，特别是2至8，如2至6倍。
同样，本发明涉及治疗雌激素不足相关的疾病、紊乱和症状的方法，包括多相药物制剂，包含给予28天的1至12，优选2至8，如2、3、4、5、6、7和8倍的每日剂量单位。
包含上述每日剂量单位的包装单位可以采用制备口服避孕药或激素替代给药方案类似的方法制备。这可以是如常规发泡包装或为此目的所知的任何其它形式，例如将适当数量的剂量单位(在本例中至少28，或为特殊用途，28的倍数)包装在带卡纸板、纸板、箔或塑料衬垫的密封发泡包装，并用合适的盖子封闭。每个发泡容器可方便计数或可以进行标记。
也可想象到本发明组合物可以是肠胃外制剂的形式，如皮下植入物或经皮制剂。为制备植入物，活性试剂可以适当地与一种或多种使用时逐渐腐蚀或降解的聚合物共同配制，如硅氧烷聚合物、乙烯乙酸乙酯、聚乙烯或聚丙烯。
有关经皮制剂，它们可制备成基质或膜或作为油或水凝胶中的液体或粘性制剂形式。对于经皮贴剂，应该包括与皮肤相容的粘合剂，如聚丙烯酸酯、硅氧烷粘合剂或聚异丁烯，和如聚乙烯、聚丙烯、乙烯乙酸乙酯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯或聚酯制成的箔，和如聚酯或硅氧烷或氟聚合物包裹的纸制成的可移去保护箔。对于经皮溶液或凝胶的制备，可使用水或有机溶剂或其混合物。经皮凝胶可以进一步含有一种或多种合适的胶凝剂或增稠剂，如硅氧烷、黄芪胶、淀粉或淀粉衍生物、纤维素或纤维素衍生物或聚丙烯酸或其衍生物。经皮制剂也可以适当包含一种或多种增强经皮吸收的物质，如胆盐或其衍生物和/或磷脂。合适的经皮制剂可以以如WO 94/04157中描述制备3-ketodesogestrel的类似方式制备。可供选择地，经皮制剂也可以根据如BW Barry，″Dermatological Formulations，PercutaneousAbsorption″，Marcel Dekker Inc.7 New York-Basel，1983，或YW Chien，″Transdermal Controlled Systemic Medications″，Marcel Dekker Inc.，New York-Basel，1987中描述的方法制备。
在下列实施例中进一步描述本发明，实施例不企图以任何方式限制本发明权利要求的范围。实验
实施例1可以以下列方式制备含有屈螺酮和雌二醇的片剂
将31.68kg玉米淀粉、21.12kg改性淀粉、6.60kg微粒化屈螺酮、2.20、4.40或6.6kg微粒化雌二醇(分别对应1mg、2mg和3mg剂量)和99.44、101.64或103.84kg一水合乳糖(分别对应于3mg、2mg和1mg剂量)装入流化床制粒机并活化流化床来制备含下列组分的片剂核
微粒化屈螺酮                 300mg
微粒化雌二醇                 1.00、2.00、3.00mg
一水合乳糖                   45.2、46.2、47.2mg
玉米淀粉                     14.40mg
改性淀粉                     9.60mg
聚乙烯吡咯烷酮25,000         4.00mg
硬脂酸镁                     0.80mg当加热流化床的气流进行干燥时，将8.80kg聚乙烯吡咯烷酮25,000溶于46.20kg纯净水的水溶液连续喷到流化床上。在加工末尾，维持流化床，将1.76kg硬脂酸镁吸到制粒机中并与颗粒混合。通过用旋转式压片机压紧，将所得颗粒压成片剂核。
为制备含有1mg雌二醇的片剂，将2.22464kg的羟丙基甲基纤维素和0.44528macrogol 6000溶于14.67kg纯净水中。将0.44528kg滑石粉、1.25906kg二氧化钛和0.02575kg氧化铁颜料搅拌和混匀后悬浮在10.26kg纯净水中。混合溶液和悬浮液并在涂料器中连续使用涂层悬浮液涂抹片剂核。对于含有2或3mg雌二醇的片剂，很容易计算用于制备涂层的试剂的具体重量。
1mg片剂涂层的可供选择的配方含有2.22464kg的羟丙基甲基纤维素、0.44528kg macrogol 600、0.44528kg滑石粉、1.17326kg二氧化钛和0.07634kg氧化铁黄色颜料和0.03520kg氧化铁红色颜料。2mg片剂涂层的可能配方含有2.22464kg的羟丙基甲基纤维素、0.44528kg macrogol 600、0.44528kg滑石粉、1.19636kg二氧化钛和0.08844kg氧化铁红色颜料。3mg片剂涂层的可能配方含有2.22464kg的羟丙基甲基纤维素、0.44528kg macrogol 600、0.44528kg滑石粉、1.25906kg二氧化钛和0.02574kg氧化铁红色颜料。实施例2：相对生物利用度
对志愿者进行开放随机2-因素交叉研究，评估雌二醇(E2)和屈螺酮(DRSP)的相对生物利用度。E2/DRSP治疗采用包被着2mg E2+2mg DRSP，2mg E2+6mg DRSP的片剂口服对照2mg E2+2mg DRSP口服溶液。
实施例3：重复剂量
对重复剂量药代动力学(蓄积)和雌二醇与屈螺酮之间的潜在相互作用进行评估。两个剂量水平与插入的洗脱期(4周)组合的开放标记、随机、个体内交叉研究，以及多个28天以上的多个应用均采用4个剂量组合。最后一次剂量后作4周的观察。
治疔A：1mg E2+1mg DRSP，每日，口服
治疗B：1mg E2+4mg DRSP，每日，口服
治疗C：2mg E2+1mg DRSP，每日，口服
治疗D：2mg E2+4mg DRSP，每日，口服
评估：观察到在两个活性成分之间没有统计学显著的相互作用。实施例4：子宫内膜保护第一目的：通过分析对绝经后妇女的抗增生保护，评价与连续E2相比，十三个28天循环的连续E2-DRSP联合的功效。第二目的：评价子宫内膜形态学、出血方式、代谢和止血的实验室参数的影响。用妇女健康调查表(Women′s Health Questionnaire(WHQ))和医学结局研究36项短形式健康调查(Medical OutcomesStudy 36-Item Short-Form Health Survey(SF-36))评价绝经后妇女的健康。对潮热的频率和严重性的影响，和对泌尿生殖器症状缓解的影响。DRSP和E2的药物水平。小组中代谢参数的详细评估。概要：
剂量组：E2 1mg；E2 1mg+DRSP 0.5mg；E2 1mg+DRSP 1mg；E2 1mg+DRSP 2mg；E2 1mg+DRSP 3mg。
有或没有绝经症状的绝经后妇女分配5个给药方案之一。子宫内膜影响将通过活检确定子宫内膜增生的发生率来评价。由受试者日记评估症状和出血方式。评估一般安全性，和对具体生化和血液学参数的影响。也评价绝经后的生活质量和评估患者的满意度。
在某些部位进行两小时葡萄糖耐受实验和15分钟胰岛素耐受实验。数据分析
在探访1和最后探访活检子宫内膜。在整个研究中每日日记记录出血方式信息。
对于主要功效变量进行两个分析：i)双侧治疗比较和ii)单侧，组内区间估计剂量作用。产生进行子宫内膜活检的探访点的频率表。这些表显示每个治疗组的每个子宫内膜反应分类的受试者数量和百分比(治疗-中心相互作用的情况下，通过中心)。对治疗组中增生的发生率进行各组整体和组间比较。这个分析用于检验治疗，对中心进行校正时，将检验对治疗的反应(无对立物VS.有对立物的雌二醇)无差异的无效假设。剂量反应的区间估计
估计每个DRSP剂量(t 0.0、0.5、1.0、2.0、3.0)的几率πt。另外，分别计算每个πt的单侧95％置信区间的上限。这意味着置信区间不是联立的。实施例5：骨质疏松症的预防第一目的：治疗104周后髋骨的骨矿物质密度。第二目的：治疗12、28、52和80周后髋骨的骨矿物质密度(BMD)。腰椎、挠骨骨干中部、全身BMD。对骨代谢参数的影响。出血方式。一般安全性。
240名健康、绝经后妇女在被知情同意后，随机分配到60人一组的4组之一，进行双盲、安慰剂对照试验的研究。各组如下：1mgE2+1mgDRSP
        1mgE2+2mgDRSP
        1mg E2+3mg DRSP概要
每组包括四十名骨质疏松症患者(髋骨BMD的T值在1和2.5之间)和20名非骨质疏松症患者。在没有无治疗间歇期的整个2年治疗期间，所有治疗采用每天口服。另外，给患者补充钙片(每天500mg钙)。使用双能X线吸光分析，在筛选时、基线和治疗12、28、52、80和104周后，测定左侧髋骨的骨矿物质密度。在间歇期测定骨重建的生化标记。此外估计血清骨特异性碱性磷酸酶、血清N-mid骨钙蛋白、尿钙/肌酸(第二天早晨排泄)，和尿CrossLaps/肌酸(第二天早晨排泄)。
实施例6：绝经症状目的：证明E2-DRSP治疗绝经症状的功效高干安慰剂第一目的：潮热第二目的：出汗发作、睡眠问题、抑郁情绪、紧张不安、泌尿生殖器症状(阴道干燥、尿频、夜尿)、出血方式。一般安全性。概要
健康、绝经后妇女随机分配到4组之一
1mg E2+1mg DRSP
1mg E2+2mg DRSP
Img E2+3mg DRSP
安慰剂进行双盲、安慰剂对照实验。概要：
主要包含标准：在2周的治疗前期中至少有7天，每天中等到严重潮热最少5次。
治疗持续时间是16周(4个28天周期)。
记录并比较血清试验组和安慰剂组之间的频率和严重性(轻微、中等和严重)的方法估计潮热。患者要记录潮热的发生率和严重性和日记卡。另外，研究者每次探访要询问关于其它典型的绝经症状(出汗发作、睡眠问题、抑郁情绪、紧张不安、泌尿生殖器症状)。症状强度评价为轻微、中等或严重。
如果患者具有完整子宫，在研究期间每天在日记卡上记录出血的发生。患者根据下面给出的出血强度定义在日记卡中制作每日项目。
    编号     分类     定义
    0     无     无阴道出血
    1     点滴 根据受试者的经验，少于正常月经，不需要卫生巾保护(除了护垫)
    2     少量 根据受试者的经验，少于正常月经，不需要卫生巾保护
    3     正常   根据受试者的经验，如同正常月经
    4     大量   根据受试者的经验，超过正常月经
对于泌尿生殖器症状，使用下列参数和分类：
    参数     分类
    阴道干燥     有/无/不适应
    排尿频率增加     无/有
    夜尿 无/有(“有”是指前一周内，2个或2个以上夜晚有至少2次夜尿)
数据分析
对于功效参数，进行有效病例分析(VCA)和治疗目的(ITT)分析。主要目标变量是潮热次数的个体相对改变(C)。C定义为(T-B)/B，其中T和B是个体均数。T是每周潮热的平均次数，以治疗期3-16周的观察结果计算。B是每周潮热的平均次数，以治疗前2周的观察结果计算。
实施例7：脂类分布目的：本研究的第一目的是比较两个E2/DRSP治疗和Premique/Premelle的脂类分布。一般接受脂类分布作为估计心血管风险的替代终点。第一目的：包括HDL胆固醇、LDL胆固醇的脂类模式。第二目的：包括总胆固醇、甘油三酯、HDL2胆固醇、HDL3胆固醇、VLDL胆固醇、载脂蛋白(A-1、A-2、B、E)、Lp(a)的脂类模式；绝经症状；出血方式；子宫内膜安全性；一般安全性设计；本研究是在300名绝经后妇女知情同意后，随机分配到分别由100人组成的3组中的一组进行的双盲、多中心、对比研究。组：1mg E2+2mg DRSP1mg E2+3mg DRSPPremique/Premelle：0.625mg结合雌激素+5mg MPA
在没有无治疗间歇的整个2年治疗期间，所有治疗采用每天口服。在筛选时和治疗12、28、52和104周后和治疗后6周，测定脂类分布。

Claims (76)

1.一种药物组合物，包含
作为第一活性剂的含量足够治疗妇女内源性雌激素水平不足相关的疾病、紊乱和症状的雌激素(或其天然或合成的衍生物)，和
作为第二活性剂的含量足够保护子宫内膜不受雌激素的不利影响的6β，7β；15β；16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21，17-碳内酯(屈螺酮)，
和可药用赋形剂或载体。
2.根据权利要求1的组合物，其中雌激素水平不足是由自然绝经、围绝经、绝经后、性腺机能减退、卵巢切除术或原发性卵巢功能衰竭引起的。
3.根据权利要求1或2的组合物，其中疾病、紊乱和症状选自潮热、出汗发作、心悸、睡眠紊乱、情绪改变、紧张不安、焦虑、记忆力差、缺乏自信、缺乏性欲、集中困难、精力减退、欲望减退、易怒、泌尿生殖器萎缩、乳房萎缩、心血管疾病、毛发分布、毛发厚度的改变、皮肤状况改变和骨质疏松症。
4.根据权利要求3的组合物，其中疾病、紊乱和症状选自潮热、出汗发作、心悸、睡眠紊乱、情绪改变、紧张不安、焦虑、泌尿生殖器萎缩、乳房萎缩和骨质疏松症。
5.根据权利要求1的组合物，其中雌激素选自雌二醇、氨基磺酸雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、炔雌醇、雌酮、雌三醇、琥珀酸雌三醇和结合雌激素，包括结合马雌激素，如硫酸雌酮、17β-雌二醇硫酸酯、17α-雌二醇硫酸酯、硫酸马烯雌酮、17β-二氢马烯雌酮硫酸酯、17α-二氢马烯雌酮硫酸酯、硫酸马萘雌酮、17β-二氢马萘雌酮硫酸酯和17α-二氢马萘雌酮硫酸酯或它们的混合物。
6.根据权利要求5的组合物，其中雌激素选自雌二醇、氨基磺酸雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、雌酮、硫酸雌酮或其混合物。
7.根据权利要求6的组合物，其中雌激素是雌二醇。
8.根据权利要求1的组合物，其中屈螺酮(DRSP)是微粒化形式。
9.根据权利要求5或6的组合物，其中至少一种雌激素是微粒化形式。
10.根据权利要求1的组合物，其中DRSP的剂量相当于每个周期15至70mg，如每个周期20至60mg，特别是每个周期40至60mg。
11.根据权利要求1的组合物，其中DRSP的量相当于每日剂量0.25至10mg的范围，如大约0.25至8，0.25至6，0.25至5，0.5至4.5，1至4和1.5至3.5mg。
12.根据权利要求7的组合物，其中雌二醇的量相当于每日剂量0.1至5mg的范围，如大约0.2至4.5，0.5至4，1至3，尤其是1、2或3mg。
13.一种药物组合物，包含作为第一活性剂的治疗妇女内源性雌激素水平不足相关的疾病、紊乱和症状的，其量相当于每日剂量1至3mg的雌二醇，
和作为第二活性剂的保护子宫内膜不受雌激素的不利影响的，其量相当于每日剂量1至3.5mg的6β，7β；15β；16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21，17-碳内酯(屈螺酮)，
和可药用赋形剂或载体。
14.雌激素和屈螺酮的联合在制备药物中的用途，其中雌激素的量足够治疗妇女内源性雌激素水平不足相关的疾病、紊乱和症状，并且屈螺酮的量足够保护子宫内膜不受雌激素的不利影响。
15.根据权利要求14的用途，其中雌激素水平不足是由自然绝经、围绝经、绝经后、性腺机能减退、卵巢切除术或原发性卵巢功能衰竭引起的。
16.根据权利要求14的用途，其中雌激素的量足够治疗潮热、出汗发作、心悸、睡眠紊乱、情绪改变、紧张不安、焦虑、记忆力差、缺乏自信、缺乏性欲、集中困难、精力减退、欲望减退、易怒、泌尿生殖器萎缩、乳房萎缩、心血管疾病、毛发分布、毛发厚度的改变、皮肤状况改变或足够预防或控制骨质疏松症。
17.根据权利要求16的用途，其中雌激素的量足够治疗潮热、出汗发作、心悸、睡眠紊乱、情绪改变、紧张不安、焦虑、泌尿生殖器萎缩、乳房萎缩或足够预防或控制骨质疏松症。
18.根据权利要求14的用途，其中雌激素选自雌二醇、氨基磺酸雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、炔雌醇、雌酮、雌三醇、琥珀酸雌三醇和结合雌激素，包括结合马雌激素，如硫酸雌酮、17β-雌二醇硫酸酯、17α-雌二醇硫酸酯、硫酸马烯雌酮、17β-二氢马烯雌酮硫酸酯、17α-二氢马烯雌酮硫酸酯、硫酸马萘雌酮、17β-二氢马萘雌酮硫酸酯和17α-二氢马萘雌酮硫酸酯或它们的混合物。
19.根据权利要求18的用途，其中雌激素选自雌二醇、氨基磺酸雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、雌酮、硫酸雌酮或其混合物。
20.根据权利要求19的用途，其中雌激素是雌二醇。
21.根据权利要求14的用途，其中屈螺酮(DRSP)是微粒化形式。
22.根据权利要求14的用途，其中雌激素是微粒化形式。
23.根据权利要求20的用途，其中雌二醇是微粒化形式。
24.根据权利要求14的用途，其中屈螺酮(DRSP)的剂量相当于每个周期15至70mg，如每个周期20至60mg，特别是每个周期40至60mg。
25.根据权利要求14的用途，其中DRSP的量相当于每日剂量0.25至10mg的范围，如大约0.25至8，0.25至6，0.25至5，0.5至4.5，1至4和1.5至3.5mg。
26.根据权利要求20的用途，其中雌二醇的量相当于每日剂量0.1至5mg的范围，如大约0.2至4.5，0.5至4，1至3，尤其是1、2或3mg。
27.根据权利要求14的用途，其中药物以置于包装单位中的许多独立包装且各自可取出的剂量单位的形式存在，且旨在口服至少28天；
其中至少21个每日剂量单位包含大约0.1至5mg雌二醇和大约0.25至6mg屈螺酮的组合；
和7个或更少的每日剂量单位包含大约0.1至5mg雌二醇。
28.根据权利要求14的用途，其中药物以置于包装单位中的许多独立包装且各自可取出的剂量单位的形式存在，且旨在口服至少28天；
其中至少21个每日剂量单位包含大约0.1至5mg雌二醇和大约0.25至6mg屈螺酮的组合；
和7个或更少的每日剂量单位包含空白或安慰剂。
29.根据权利要求14的用途，其中药物以置于包装单位中的许多独立包装且各自可取出的剂量单位的形式存在，且旨在口服至少28天；
其中至少10个每日剂量单位包含大约0.1至5mg雌二醇；
和至少10个每日剂量单位包含大约0.1至5mg雌二醇和大约0.25至6mg屈螺酮的组合；
和8个或更少的每日剂量单位包含空白或安慰剂。
30.根据权利要求14的用途，其中药物以置于包装单位中的许多独立包装且各自可取出的剂量单位的形式存在，且旨在口服至少28天；
其中至少10个每日剂量单位包含大约0.1至5mg雌二醇；
和至少10个每日剂量单位包含大约0.1至5mg雌二醇和大约0.25至6mg屈螺酮的组合；
和8个或更少的每日剂量单位包含大约0.1至5mg雌二醇。
31.根据权利要求14的用途，其中药物以置于包装单位中的许多独立包装且各自可取出的剂量单位的形式存在，且旨在口服至少28天；
其中28个每日剂量单位包含大约0.1至5mg雌二醇和大约0.25至6mg屈螺酮的组合。
32.治疗和预防妇女内源性雌激素水平不足相关的疾病、紊乱和症状的方法，包括给予其量足够减轻所述疾病、紊乱和症状的雌激素和其量足够保护子宫内膜不受雌激素不利影响的屈螺酮。
33.根据权利要求32的方法，其中雌激素水平不足是由自然绝经、围绝经、绝经后、性腺机能减退、卵巢切除术或原发性卵巢功能衰竭引起的。
34.根据权利要求32的方法，其中疾病、紊乱和症状选自潮热、出汗发作、心悸、睡眠紊乱、情绪改变、紧张不安、焦虑、记忆力差、缺乏自信、缺乏性欲、集中困难、精力减退、欲望减退、易怒、泌尿生殖器萎缩、乳房萎缩、心血管疾病、毛发分布、毛发厚度的改变、皮肤状况改变或骨质疏松症的预防或控制。
35.根据权利要求34的方法，其中疾病、紊乱和症状选自组：潮热、出汗发作、心悸、睡眠紊乱、情绪改变、紧张不安、焦虑、泌尿生殖器萎缩、乳房萎缩或骨质疏松症的预防或控制。
36.根据权利要求32的方法，其中雌激素选自雌二醇、氨基磺酸雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、炔雌醇、雌酮、雌三醇、琥珀酸雌三醇和结合雌激素，包括结合马雌激素，如硫酸雌酮、17β-雌二醇硫酸酯、17α-雌二醇硫酸酯、硫酸马烯雌酮、17β-二氢马烯雌酮硫酸酯、17α-二氢马烯雌酮硫酸酯、硫酸马萘雌酮、17β-二氢马萘雌酮硫酸酯和17α-二氢马萘雌酮硫酸酯或它们的混合物。
37.根据权利要求36的方法，其中雌激素选自雌二醇、氨基磺酸雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、雌酮、硫酸雌酮或其混合物。
38.根据权利要求37的方法，其中雌激素是雌二醇。
39.根据权利要求32的方法，其中屈螺酮(DRSP)是微粒化形式。
40.根据权利要求32的方法，其中雌激素是微粒化形式。
41.根据权利要求38的方法，其中雌二醇是微粒化形式。
42.根据权利要求32的方法，其中DRSP的剂量相当于每个周期15至70mg，如每个周期20至60mg，特别是每个周期40至60mg。
43.根据权利要求32的方法，其中DRSP的量相当于每日剂量0.25至10mg的范围，如大约0.25至8，0.25至6，0.25至5，0.5至4.5，1至4和1.5至3.5mg。
44.根据权利要求38的方法，其中雌二醇的量相当于每日剂量0.1至5mg的范围，如大约0.2至4.5，0.5至4，1至3，尤其是1、2或3mg。
45.治疗和预防妇女内源性雌激素水平不足相关的疾病、紊乱和症状的方法，包括给予其量相当于每日剂量1至3mg的雌激素和其量相当于每日剂量1至3.5mg的屈螺酮。
46.根据权利要求32的方法，包括
给予10至12天包含相当于每日剂量0.1至5mg的雌二醇的每日剂量单位；和
给予10至12天包含相当于每日剂量0.1至5mg的雌二醇和相当于每日剂量0.25至6mg的屈螺酮的每日剂量单位；和
给予4至8天包含相当于每日剂量0.25至5mg的雌二醇的每日剂量单位。
47.根据权利要求32的方法，包括
给予10至12天包含相当于每日剂量0.1至5mg的雌二醇的每日剂量单位；和
给予10至12天包含相当于每日剂量0.1至5mg的雌二醇和相当于每日剂量0.25至6mg的屈螺酮的每日剂量单位；和
给予4至8天包含安慰剂或空白的每日剂量单位。
48.根据权利要求32的方法，包括
给予至少21天的包含相当于每日剂量0.1至5mg的雌二醇和相当于每日剂量0.25至6mg的屈螺酮的每日剂量单位；和
给予不超过7天的包含安慰剂或空白的每日剂量单位。
49.根据权利要求32的方法，包括
给予至少21天的包含相当于每日剂量0.1至5mg的雌二醇和相当于每日剂量0.25至6mg的屈螺酮的每日剂量单位；和
给予不超过7天的包含相当于每日剂量0.1至5mg的雌二醇的每日剂量单位。
50.根据权利要求32的方法，包括
给予21-28天的包含相当于每日剂量0.1至5mg的雌二醇和相当于每日剂量0.25至6mg的屈螺酮的每日剂量单位。
51.根据权利要求32至45的任意一项的方法，其中连续给予雌激素。
52.根据权利要求32至45的任意一项的方法，其中连续给予雌激素和屈螺酮。
53.根据权利要求32至45的任意一项的方法，其中连续给予雌激素并序贯给予屈螺酮。
54.根据权利要求53的方法，其中雌激素剂量在所述序贯给予屈螺酮之后立即减少1至7天。
55.根据权利要求32的方法，其中连续给予雌激素并以间断方式给予屈螺酮。
56.根据权利要求55的方法，其中连续给予21至30天雌激素并以3天有-3天无循环给予屈螺酮。
57.根据权利要求56的方法，其中屈螺酮在第4至6天，第10至12天，第16至18天，第22至24天，和第28至30天给予。
58.根据权利要求32至45的任一项的方法，其中雌激素和屈螺酮中每一个与无治疗的间隔序贯给予。
59.根据权利要求32的方法，包括
给予20至24天的包含相当于每日剂量0.1至5mg的雌二醇的每日剂量单位，
和所述20至24天中最后10至12天给予相当于每日剂量0.25至6mg的屈螺酮；和
给予4至8天不含活性成分的每日剂量单位。
60.根据权利要求32的方法，包括
给予20至24天的包含相当于每日剂量0.1至5mg的雌二醇的每日剂量单位，和所述20至24天中最后10至12天给予相当于每日剂量0.25至6mg的屈螺酮，和
给予4至8天包含的雌二醇量少于所述20至24天给予的每日剂量单位中雌二醇含量的每日剂量单位。
61.根据权利要求32的方法，包括
给予20至24天的包含相当于每日剂量0.1至5mg的雌二醇的每日剂量单位，
和所述20至24天中最后10至12天给予相当于每日剂量0.25至6mg的屈螺酮；和
4至8天不给予任何剂量单位。
62.根据权利要求32至61的任一项的方法，其中雌激素和/或屈螺酮以口服制剂、贴剂、植入物或其组合给药。
63.根据权利要求62的方法，其中雌激素和/或屈螺酮以口服制剂给药。
64.根据权利要求46至61的任一项的方法，其中每日剂量单位给予时间为28天的1-12，优选2至8，如2、3、4、5、6、7和8倍。
6 5.多相药物制剂，由置于包装单位中的许多独立包装且各自可取出的剂量单位而组成，旨在口服至少21天，其中所述的每日剂量单位包含大约0.1至5mg雌二醇和大约0.25至6mg屈螺酮的组合。
66.多相药物制剂，由置于包装单位中的许多独立包装且各自可取出的剂量单位而组成，旨在口服28天，其中所述的每日剂量单位包含大约0.1至5mg雌二醇和大约0.25至6mg屈螺酮的组合。
67.多相药物制剂，由置于包装单位中的许多独立包装且各自可取出的剂量单位而组成，旨在口服28天，其中至少21个所述的每日剂量单位包含大约0.1至5mg雌二醇和大约0.25至6mg屈螺酮的组合；和
不超过7个所述剂量单位包含安慰剂或空白。
68.多相药物制剂，由置于包装单位中的许多独立包装且各自可取出的剂量单位而组成，旨在口服28天，其中至少21个所述的每日剂量单位包含大约0.1至5mg雌二醇和大约0.25至6mg屈螺酮的组合；和
不超过7个所述剂量单位包含大约0.1至5mg的雌二醇。
69.多相药物制剂，由置于包装单位中的许多独立包装且各自可取出的剂量单位而组成，旨在口服至少连续28天，
其中至少10个所述的每日剂量单位包含大约0.1至5mg雌二醇；和
至少10个所述每日剂量单位包含大约0.1至5mg雌二醇和大约0.25至6mg屈螺酮的组合；和
不超过8个所述每日剂量单位包含安慰剂或空白。
70.多相药物制剂，由置于包装单位中的许多独立包装且各自可取出的剂量单位而组成，旨在口服至少连续28天，
其中至少10个所述的每日剂量单位包含大约0.1至5mg雌二醇；和
至少10个所述每日剂量单位包含大约0.1至5mg雌二醇和大约0.25至6mg屈螺酮的组合；和
不超过8个所述每日剂量单位包含大约0.1至5mg雌二醇。
71.多相药物制剂，由置于包装单位中的许多独立包装且各自可取出的剂量单位而组成，旨在连续口服21至30天，
其中10至15个所述每日剂量单位包含大约0.1至5mg雌二醇和大约0.25至6mg屈螺酮的组合；和
10至15个所述的每日剂量单位包含大约0.1至5mg雌二醇。
72.根据权利要求65至71的任一项的制剂，其中每日剂量单位的数量至少是21或21的倍数，如2至12，特别是2至8，如2至6倍。
73.根据权利要求65至71的任一项的制剂，其中每日剂量单位的数量是28或28的倍数，如2至12，特别是2至8，如2至6倍。
74.根据权利要求65至71的任一项的制剂，其中所述每日剂量单位包含微粒化形式或由溶液喷到惰性载体微粒上的雌二醇和/或屈螺酮。
75.其量足够治疗绝经期和绝经后妇女的绝经和绝经后症状及预防绝经期和绝经后妇女的骨质疏松症的雌激素(和/或其天然或合成衍生物)和其量足够保护子宫内膜不受雌激素不利影响的6β，7β；15β；16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21，17-碳内酯(屈螺酮)在制备药物中的用途。
76.其量足够治疗绝经期和绝经后妇女的绝经和绝经后症状及预防绝经期和绝经后妇女的骨质疏松症的雌激素(和/或其天然或合成衍生物)和其量足够保护子宫内膜不受雌激素不利影响的6β，7β；15β；16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21，17-碳内酯(屈螺酮)在生产用于激素替代治疗的药物中的用途。
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