JP5563227B2 - ホルモン置換療法のためのドロスピレノン - Google Patents
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Description
ドロスピレノンはドイツ特許第2652761号で公知であり、そこでは利尿薬としての用途が開示されている。
ホルモン置換療法の拮抗形態でのプロゲスタゲンの用途と役割は、科学界(Lobo R.A., 1992; Sobel N.B., 1994)により、エストロゲンおよびプロゲスタゲンからなる養生法(Corson S.L., 1993; Jones K.P., 1992)のように研究されてきた。
さらに、本発明は、女性におけるエストロゲンの内因的レベルの不足に伴う疾病、異常および症状の治療方法に関するものであり、その方法は、該症状を軽減するのに十分な量のエストロゲンとエストロゲンの副作用から子宮内膜を保護するのに十分な量のドロスピレノンとを投与することからなる。
その上さらに、本発明は、エストラジオールを1、2または3mgのように1〜3mgの1日投与量に相当する量の、またドロスピレノンを1、1.5、2、2.5、3または3.5mgのように1〜3.5mgの1日投与量に相当する量の投与することからなる女性におけるエストロゲンの内因的レベルの不足に伴う疾病、異常および症状の治療および予防方法に関する。
非拮抗療法とも言われている単一療法は、エストロゲン単独での治療である。外因性のエストロゲンは子宮内膜の増殖を刺激する。エストロゲン単一療法では、増殖を終わらせるプロゲステロンの拮抗効果はない。子宮内膜の最上層が剥離される間の剥離局面は起こらず、子宮内膜の増殖が閉経前を含むそれまでの局面よりも大規模に起こる。その結果は、細胞の異常増殖、子宮内膜癌の危険因子である。
組合せ療法における天然プロゲステロンの使用は、微粒子化された形態においても、天然プロゲステロンの低いバイオアベイラビリティにより制限されている。プロゲスタゲンとしてのドロスピレノンの使用を含む組合せ療法が、著しく効果的であるということが発見されたのは有意義である。ドロスピレノン(DRSP)、17α-スピロラクトン誘導体は、著しくよいバイオアベイラビリティをもちながら、プロゲステロンと驚くほど類似の生理学的なプロフィールを有する合成プロゲスタゲンである。それは、抗エストロゲン、抗アンドロゲンおよび抗ミネラルコルチコイド活性を有するという点で、プロゲステロン様の薬理学的プロフィールを有する最初の合成プロゲスタゲンである。
上記の活性物質自体のほかに、ドロスピレノンのエステルまたはプロドラッグ、例えば国際特許公開WO98/24801号に開示されているようなオキシイミノプレグナンカルボラクトンが本組成物中で用いられ得るだろう。
エストロゲンの低レベルは、原因にかかわりなく、女性のクオリティ・オブ・ライフの全体的な低下を導く。症状、疾病および異常は、単なる不都合から生命にかかわる範囲に及ぶ。この療法の組成物は、エストロゲン不足による物理的および精神的な兆候を効果的に軽減することが期待される。
本発明のもう一つの態様において、本療法は、エストロゲン不足の永続的影響の治療に用いられる。永続的影響は、尿生殖器機能衰退、乳腺の機能衰退、心血管疾患、頭髪分布の変化、頭髪の密集、皮膚状態の変化および骨粗鬆のような身体的な変化を含む。
その上、本発明は、膣の長さおよび/または径の減少、粘液生成の減少、細胞数の変化、グリコーゲン生成の減少、乳酸桿菌の生長の低下、または連鎖球菌、ブドウ状球菌、もしくは大腸菌の生長の上昇のような、エストロゲン不足に伴うその他の尿生殖器の変化に関連するものと考えられる。本発明により予防できると考えられるそのような付随的変化は、滲出性の分泌、膣炎のような膣を創傷または感染を受けやすくするものおよび性交疼痛症である。その上、尿路の感染および失禁は、エストロゲンの低下に伴うその他の普通の症状である。
骨粗鬆症の予防および管理、もっとも著しい閉経後の骨粗鬆症は、本発明の特に興味ある態様である。その上、骨の脱無機質化、骨重量および骨密度の減少、希釈化および小柱の断絶、および/またはその結果としての骨折もしくは骨変形の増加は、特に関連あるものと考えられる。骨粗鬆症の予防的治療は、本発明の興味ある治療的使用である。
さらに、本発明の興味ある態様は、エストロゲンおよびDRSPの一方もしくは両方が微粒子化された形態、好ましくはエストロゲンおよびDRSPの両方が微粒子化された形態にあるように、ドロスピレノン(DRSP)が微粒子化された形態にある組成物を含む。
いかなる粒子理論にも制限されることを望むことなく、ドロスピレノンのイン・ビトロでの溶出速度は、該化合物の経口投与におけるイン・ビボでのドロスピレノンの迅速な吸収をもたらすイン・ビボでの溶出速度と関連していることが明らかになる。このことは胃の環境下での該化合物の異性化および/または腸での加水分解が実質的に低減され、この化合物の高いバイオアベイラビリティをもたらすので、一つの利点である。
各組成物におけるドロスピレノンの用量は、好ましくは、エストロゲンの副作用から子宮内膜を保護するようなものである。十分な用量のDRSPは、細胞の異常増殖または癌から子宮内膜を保護するために、エストロゲンに拮抗するものとして用いられ得る。
エストロゲンの量は、女性から女性に、彼女の人生の局面(閉経期の間近または閉経後)、エストロゲンの内因的なレベル、症状、疾患または疾病の重篤さ、標的とされる疾患、疾病もしくは症状、他の目的のための他の薬剤の女性による使用、およびその他の薬物動態変数に依存して異なる。
エストロゲンおよび/またはDRSPの用量は、出血パターンのような子宮内膜保護用、骨粗鬆症の予防もしくは管理用、ほてり、寝汗、気分変動、動悸、不眠症および他の睡眠障害、気分変化、神経過敏症、不安、記憶減退、自信喪失、性無欲症、集中力不足、活力減退、衝動減退および短気の回数、頻度および重篤さを低減するような閉経期症状の治療用の如き治療に依存し得る。
より大きな有効性を有するエストラジオール誘導体、例えばエストラジオールバレレートの用量に関して、同等の用量は相対的な有効性に従って上記の用量を調節することにより計算され得る。
女性が閉経期の間近である態様において、エストロゲンおよび/またはDRSPの用量は、周期の日にち、すなわち、彼女が周期のうちの排卵前期にあるかもしくは黄体期にあるか、またそれぞれの局面でどれぐらい進んでいるかに依存してもよい。女性が閉経後または閉経前でもある態様において、エストロゲンおよび/またはDRSPの用量は、最後の月経からの期間に依存し得る。
好ましい態様において、用量比は、ほてり、発汗発作、動悸、睡眠障害、気分変化、神経過敏症、不安、記憶減退、自信喪失、性無欲症、集中力不足、活力減退、衝動減退、短気、尿生殖器機能衰退、乳腺の機能衰退、心血管疾患、頭髪分布の変化、頭髪の密集、皮膚状態の変化を治療するため、または骨粗鬆症を予防もしくは管理するために十分なものである。
ある態様において、本方法は、周期当たり20〜60mg、とりわけ周期当たり40〜60mgのように、周期当り15〜70mgに相当するDRSPの用量の投与を含む。本方法は、好ましくは、約0.25〜8、0.25〜6、0.25〜5、0.5〜4.5、1〜4または1.5〜3.5mgのように、0.25〜10mgの範囲の1日投与量に相当するDRSPの量の投与を含む。
とりわけ適切な態様は、第一活性物質として、女性におけるエストロゲンの内因的レベルの不足に伴う疾病、異常および症状の治療のために、1〜3mgの1日投与量に相当する量のエストラジオール、および第二活性物質として、エストロゲンの副作用から子宮内膜を保護するのに十分な1〜3.5mgの1日投与量に相当する量の6β,7β,15β,16β-ジメチレン-3-オキソ-17α-プレグ-4-エン-21,17-カルボラクトン(ドロスピレノン)を、医薬的に許容される賦形剤または担体と共に含む医薬組成物に関する。
本方法の代替の態様は、0.1〜5mgの範囲の1日投与量に相当する量のエストラジオールおよび0.25〜6mgの範囲の1日投与量に相当する量のドロスピレノンを含む1日投与単位を21〜28日間投与することを含む。
もう一つの態様において、エストロゲンが連続的に投与され、ドロスピレノンが引き続いて投与される。そのような態様において、エストロゲンの連続投与の間、DRSPは規則的な間隔で、3〜15日、5〜14日、特に6〜14日のように、1〜20日間で投与される。本方法の型のもう一つの興味深い態様は、エストロゲンの投与量が1〜7日の間低く、直ちに引き続いて前記のドロスピレノンの投与が続くことである。
薬剤が、別々に包装され、個々に分離可能な多数の1日投与単位が、少なくとも28日間の経口投与用に1つの包装単位に収納され、少なくとも21の1日投与単位が約0.1〜5mgの範囲の量のエストラジオールと約0.25〜6mgの範囲のドロスピレノンの組合せを含む形態であってもよいものが容易に続く。この型の最後の7日以下は、いかなる投与単位もなくてよい。
その上、患者の薬剤服用順守は、マルチフェーズ医薬製剤を含む型により助けられ得る。
同様に、本発明は、1〜12、好ましくは2、3、4、5、6、7および8のような28日の2〜8倍の回数投与される1日投与単位を含むマルチフェーズ医薬製剤を含む、エストロゲン不足に伴う疾病、異常および症状の治療方法に関する。
次の組成: 微粒子化されたドロスピレノン 3.00mg 微粒子化されたエストラジオール 1.00, 2.00, 3.00mg 乳糖・一水和物 45.2, 46.2, 47.2mg トウモロコシ澱粉 14.40mg 加工澱粉 9.60mg ポリビニルピロリドン25,000 4.00mg ステアリン酸マグネシウム 0.80mgの錠剤核は、トウモロコシ澱粉31.68kg、加工澱粉21.12kg、微粒子化されたドロスピレノン6.60kg、微粒子化されたエストラジオール2.20、4.40または6.6kg (それぞれ1mg、2mgおよび3mg投与用)および乳糖一水和物99.44、101.64または103.84kg (それぞれ3mg、2mgおよび1mg投与用)を流動床造粒機に充填し、流動床を活性化することにより製造される。
2mg錠剤を被覆するための可能な処方は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2.22464 kg、マクロゴール 600 0.44528 kg、タルク0.44528 kg、二酸化チタン1.19636 kgおよび赤色酸化鉄色素0.08844 kgを含む。3mg錠剤を被覆するための可能な処方は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2.22464 kg、マクロゴール 600 0.44528 kg、タルク0.44528 kg、二酸化チタン1.25906 kgおよび赤色酸化鉄色素0.02574 kgを含む。
E2 2mg + DRSP 2mg;E2 2mg + DRSP 6mgの被覆錠剤対E2 2mg + DRSP2mgの経口溶液で処置した後のE2/DRSP。
この非盲検、無作為化された、ウォッシュアウトフェーズ(4週間)が介在する2投与量レベルの組合せの個人間のクロスオーバー研究および28日間の倍数適用を、4投与の組合せで実施した。最終の投与の後に4週の観察期間を行った。
処置A: E2 1mg + DRSP 1mg、毎日、経口。
処置B: E2 1mg + DRSP 4mg、毎日、経口。
処置C: E2 2mg + DRSP 1mg、毎日、経口。
処置D: E2 2mg + DRSP 4mg、毎日、経口。
評価: 2つの活性成分の間で、統計的に有意な相互作用は観察されなかった。
第二の目的: 子宮内膜構造、出血パターン、代謝のおよび止血の実験室パラメーターの効果を評価すること。女性の健康質問(WHQ; Women's Health Questionnaire)およびメディカル・アウトカム・スタディ36項目簡易健康調査(SF-36) (Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey)により評価された閉経後の女性の幸福。ほてりの頻度および重篤さおよび尿生殖器の症状の軽減に対する効果。DRSPおよびE2の薬物レベル。サブグループにおける代謝パラメーターの詳細な評価。
閉経期症状を伴うか、または伴わない閉経後の女性が、5つの型の1つに割り当てられる。子宮内膜の効果は、子宮内膜細胞異常増殖の事変を判別するために生検により評価される。症状および出血パターンは対象日誌から評価される。一般的安全性、特定の生化学および血液パラメーターに対する効果が評価される。閉経後のクオリティ・オブ・ライフの評価および患者の満足度の評価もなされる。
2時間のブドウ糖負荷試験および15分間インシュリン負荷試験は、特定のサイトで行われる。
2つの分析が第一の効果の変数のために行なわれる: i) 治療の2面的比較および ii) 1面的、グループ内での投与量効果の期間推定。度数分布表は、子宮内膜の生検を行なう訪問のために生成される。これらの表は、それぞれの治療群(およびセンターによる治療の場合の相互作用のセンターによる)のためのそれぞれの子宮内膜レスポンスカテゴリーにおける主題の数とパーセントを表わす。治療群間の細胞異常増殖の事変の全群および群の間での比較が行なわれる。センターに合わされたとき、この分析は、治療を意図し、治療への応答に差異のない無効仮説(非拮抗vs.エストラジオールに拮抗)を試験する。
第二の目的: 治療12、28、52および80週後の股関節の骨塩密度(BMD)。全身の、橈骨の中央骨幹、腰椎の棘のBMD。骨代謝のためのパラメーターに対する効果。出血パターン。一般的安全性。
この研究は二重盲検として行なわれる。インフォームド・コンセントを行った後、60人ずつの4群の1つに無作為に割り当てられた240人の健康な閉経後の女性でのプラセボで制御された試験。
群は次のとおりである: E2 1mg + DRSP 1mg E2 1mg + DRSP 2mg E2 1mg + DRSP 3mg。
特定の血清骨アルカリホスファターゼ、血清N-ミッドオステオカルシン、尿のカルシウム/クレアチン(2日目朝の排尿)および尿のクロスラプス(登録商標)/クレアチン(2日目朝の排尿)は追加的に評価される。
第一の目的: ほてり第二の目的: 発汗症状の発現、睡眠障害、憂鬱な気分、神経過敏症、尿性器の症状(膣乾燥、頻尿、夜間多尿)、出血パターン。一般的安全性。
E2 1mg + DRSP 1mg E2 1mg + DRSP 2mg E2 1mg + DRSP 3mg プラセボ概要: 主な包括評価: 治療前2週間のうち少なくとも7日間、1日当り中程度から重度のほてり最低5人。
治療期間は16週間である(4 28日周期)。
患者が無傷の子宮を有するとき、出血の発生は研究の期間、毎日、日記カードに記録される。患者は下記の出血の激しさの定義に従って、日記カードに毎日記録する。
第一の目標: HDLコレステロール、LDLコレステロールを含む脂質パターン。
第二の目標: 全コレステロール、トリグリセライド、HDL2コレステロール、HDL3コレステロール、VLDLコレステロール、アポリポプロテイン(A-1、A-2、B、E)、Lp(a)を含む脂質パターン;閉経期症状;出血パターン;子宮内膜の安全性;一般的な安全性。
デザイン:
群: E2 1mg + DRSP 2mg E2 1mg + DRSP 3mgプレミク(登録商標) /プレミル(登録商標): 抱合エストロゲン0.625mg + MPA 5mg。
全ての治療は、非治療期間なしで、2年間の全治療期間にわたって、毎日経口的に適用した。脂質プロフィールの測定は、スクリーニングならびに治療の12、28、52および104週後、ならびに治療後6週に行なう。
Claims (4)
- i)0.25〜4mgの範囲の量でのドロスピレノン;及び
ii)医薬として許容される賦形剤又は担体;
を含んで成る、エストロゲンを含まない医薬組成物において、
(1)前記ドロスピレノンが、10,000cm2/g以上の表面積を有する形で存在し、又は
(2)前記ドロスピレノンが、微細化された形態で存在し、そして200mgのバッチ中ドロスピレノン粒子の2粒以下が30μmより大きな直径を有するように粒子サイズ分布を有し、又は
(3)前記ドロスピレノンが、不活性担体の粒子上にドロスピレノン溶液から噴霧されている、
ことを特徴とする、経口投与の形での医薬組成物。 - 前記ドロスピレノンを、1〜4mgの範囲の量で含む請求項1に記載の組成物。
- 前記ドロスピレノンを、1.5〜3.5mgの範囲の量で含む請求項2に記載の組成物。
- 前記経口投与量形が、錠剤、カプセル又はピルの形で存在する請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
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