CN110809473A - 用于预防或治疗骨相关疾病的药物组合物 - Google Patents
用于预防或治疗骨相关疾病的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110809473A CN110809473A CN201880036715.9A CN201880036715A CN110809473A CN 110809473 A CN110809473 A CN 110809473A CN 201880036715 A CN201880036715 A CN 201880036715A CN 110809473 A CN110809473 A CN 110809473A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- bone
- pharmaceutical composition
- osteoporosis
- sterol
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 title claims abstract description 108
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 72
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 71
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 53
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims abstract description 51
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 claims abstract description 51
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 claims abstract description 43
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 claims abstract description 20
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 71
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 48
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 claims description 34
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 claims description 34
- -1 sterol sulfates Chemical class 0.000 claims description 33
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 17
- 230000009245 menopause Effects 0.000 claims description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 16
- 108010087999 Steryl-Sulfatase Proteins 0.000 claims description 14
- 102000009134 Steryl-Sulfatase Human genes 0.000 claims description 14
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 claims description 13
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 12
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 claims description 11
- DSLPMJSGSBLWRE-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-8,9,10,11-tetrahydro-7h-cyclohepta[c][1]benzopyran-3-o-sulfamate Chemical compound C1CCCCC2=C1C1=CC=C(OS(=O)(=O)N)C=C1OC2=O DSLPMJSGSBLWRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 claims description 10
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 7
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 6
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 6
- KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N (-)-beta-Sitosterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@@H](C(C)C)CC)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N 0.000 claims description 5
- CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-ethyl-5alpha-cholest-22-en-3beta-ol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 24xi-n-propylcholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CCC)C(C)C)C1(C)CC2 KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010068975 Bone atrophy Diseases 0.000 claims description 5
- SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N Campesterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@H](C(C)C)C)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N 0.000 claims description 5
- LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N Citrostadienol Natural products CC=C(CC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC[C@H]4[C@H](C)[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)C(C)C LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N 0.000 claims description 5
- ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N Dehydro-beta-sitosterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)CCC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N Haliclonasterol Natural products CC(C=CC(C)C(C)(C)C)C1CCC2C3=CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 claims description 5
- HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N UNPD88870 Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)=CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 5
- MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N beta-Sistosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2C3CC=C4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N campesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N 0.000 claims description 5
- 235000000431 campesterol Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 claims description 5
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 claims description 5
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 claims description 5
- 235000015500 sitosterol Nutrition 0.000 claims description 5
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 claims description 5
- NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N sitosterol Natural products CC=C(/CCC(C)C1CC2C3=CCC4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC2(C)C1)C(C)C NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N stigmasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N 0.000 claims description 5
- 235000016831 stigmasterol Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940032091 stigmasterol Drugs 0.000 claims description 5
- BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N stigmasterol Natural products CCC(C=CC(C)C1CCCC2C3CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003076 Osteolysis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010041541 Spinal compression fracture Diseases 0.000 claims description 4
- 206010041591 Spinal osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019664 bone resorption disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 claims description 4
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 claims description 4
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029791 lytic metastatic bone lesion Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005198 spinal stenosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001413 spine osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 4
- RVKFQAJIXCZXQY-CBZIJGRNSA-N [(8r,9s,13s,14s)-13-methyl-17-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RVKFQAJIXCZXQY-CBZIJGRNSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 3
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 claims description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 201000003617 glucocorticoid-induced osteoporosis Diseases 0.000 claims description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 2
- 238000011474 orchiectomy Methods 0.000 claims description 2
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 claims description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000010478 bone regeneration Effects 0.000 claims 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 14
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- BHYOQNUELFTYRT-UHFFFAOYSA-N Cholesterol sulfate Natural products C1C=C2CC(OS(O)(=O)=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 BHYOQNUELFTYRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- BHYOQNUELFTYRT-DPAQBDIFSA-N cholesterol sulfate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 BHYOQNUELFTYRT-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 17
- 230000006870 function Effects 0.000 description 14
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 6
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 6
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BHTRKEVKTKCXOH-UHFFFAOYSA-N Taurochenodesoxycholsaeure Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)CC2 BHTRKEVKTKCXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 210000004409 osteocyte Anatomy 0.000 description 5
- 206010036601 premature menopause Diseases 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- BHTRKEVKTKCXOH-LBSADWJPSA-N tauroursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 BHTRKEVKTKCXOH-LBSADWJPSA-N 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N Glycerol 2-phosphate Chemical compound OCC(CO)OP(O)(O)=O DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 4
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 210000005088 multinucleated cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 230000024121 nodulation Effects 0.000 description 3
- 230000004072 osteoblast differentiation Effects 0.000 description 3
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 3
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZWCKYRVOZZJNM-UHFFFAOYSA-N Prasterone sodium sulfate Natural products C1C(OS(O)(=O)=O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035896 Twin-reversed arterial perfusion sequence Diseases 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 2
- 230000037180 bone health Effects 0.000 description 2
- 210000002805 bone matrix Anatomy 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- 230000037118 bone strength Effects 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 2
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone sulfate Chemical compound C1[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 108010007093 dispase Proteins 0.000 description 2
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 2
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 2
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 230000001089 mineralizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 229950009829 prasterone sulfate Drugs 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKYKXTRKURYNGW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C(O)C(S(O)(=O)=O)=C2 JKYKXTRKURYNGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- 206010006956 Calcium deficiency Diseases 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 239000001512 FEMA 4601 Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101150079986 Ibsp gene Proteins 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 208000002500 Primary Ovarian Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 238000011530 RNeasy Mini Kit Methods 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N Rebaudioside A Natural products O=C(O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)[C@@]1(C)[C@@H]2[C@](C)([C@H]3[C@@]4(CC(=C)[C@@](O[C@H]5[C@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)(C4)CC3)CC2)CCC1 HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N 0.000 description 1
- 206010039984 Senile osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 102000005262 Sulfatase Human genes 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010047626 Vitamin D Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 102000008937 Zona Pellucida Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010074006 Zona Pellucida Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- RGCKGOZRHPZPFP-UHFFFAOYSA-N alizarin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=C(O)C(O)=CC=C3C(=O)C2=C1 RGCKGOZRHPZPFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008416 bone turnover Effects 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014171 carbonated beverage Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000022159 cartilage development Effects 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000487 effect on differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N entered according to Sigma 01432 Natural products C1CC2C3(C)CCCC(C)(C(=O)OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)C3CCC2(C2)CC(=C)C21OC(C1OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 201000000916 idiopathic juvenile osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229950001217 irosustat Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000008376 long-term health Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010603 microCT Methods 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 235000019203 rebaudioside A Nutrition 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940069575 rompun Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 108060007951 sulfatase Proteins 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N xylazine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
- A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明涉及一种用于预防或治疗骨相关疾病的药物组合物；其促进前成骨细胞分化为成骨细胞以诱导产生矿化结节，并且在同时抑制骨髓细胞分化为破骨细胞和抑制破骨细胞的功能，从而有效控制骨内稳态并在预防或治疗骨相关疾病中十分有用。此外，本发明还涉及一种用于预防或治疗更年期疾病(尤其是更年期骨疾病)的药物组合物；其中所述药物组合物提升海绵状骨体积和促进前成骨细胞的分化为成骨细胞以诱导产生矿化结节，并同时抑制骨髓细胞分化为破骨细胞抑制和破骨细胞的功能，从而有效控制骨内稳态并在预防或治疗骨相关疾病中十分有用。
Description
【技术领域】
本发明涉及一种用于预防或治疗骨相关疾病的药物组合物。
【背景技术】
骨质疏松症是一种典型的骨相关的疾病，是由骨吸收的破骨细胞和形成骨骼的成骨细胞之间的骨稳态调节不平衡引起的疾病，并且是指以可能导致骨折的风险增加的骨骼强度减弱为特征的骨骼疾病(由美国国立卫生研究院(NIH)定义，2000年)。
骨稳态的调节失衡可能由于衰老、全身性疾病、更年期等引起的，并且对应于骨密度降低、骨组织的微结构退化的全身性疾病，从而导致骨折风险增加。换句话说，在旧骨破坏与新骨形成之间保持平衡时，骨密度被维持。但是，由于衰老、更年期等原因，新骨的替换不能顺利完成，则骨会变得疏松。由于该过程反复发生，骨骼变薄，从而导致骨断裂或骨折的风险增加。
尤其是，更年期是指由于卵巢功能下降而不再发生排卵和产生雌性激素的现象。众所周知，更年期是随着年龄的增长而在40岁以后发生的现象；然而，即使在40岁以下的年轻女性中，早期更年期也有增加的趋势。切除卵巢的女性更容易患上与更年期相关的疾病。卵巢功能下降引起下丘脑-垂体-卵巢性腺轴功能失调导致身体和精神方面的变化，例如性激素、脂质和心血管代谢、骨骼代谢和记忆力的变化。更年期女性由于荷尔蒙失调、钙缺乏和体内氧化应激增加而具有多种疾病的风险。换句话说，更年期的雌激素变化会显著增加诸如冠状动脉疾病、骨质疏松症和阿尔茨海默氏病等疾病的发生率。特别是，更年期后雌激素的减少会导致快速骨质流失。因此，为了改善更年期女性的身心健康及其生活质量，需要开发可以改善更年期症状的治疗剂，并且已经开发诸如激素替代疗法和非甾体类药剂的药物来改善这种更年期疾病。然而，大多数已知的这些药物具有副作用，例如头痛和体重增加。特别地，即使在雌激素替代疗法的情况下，由于激素被人为地施用到体内，因此不仅对其产生排斥反应，而且还增加了子宫出血、中风、心脏病发作、乳腺癌和子宫癌的风险(Swaran L等人，产科学&妇科学(Obstetrics&Gynecology)，91，678-684，1998)。因此，需要开发一种用于更年期疾病的新治疗剂，其具有优异的效果，可以缓解更年期疾病的症状而不会产生不良影响。
骨质疏松症是一种维持正常活动所需的骨量(即骨密度)降低的疾病，例如由于骨钙含量降低，因此即使轻微的撞击也容易引起骨折。骨质疏松之前的状态称为骨质减少，这是指直到骨厚度等逐渐变薄和变轻而产生孔洞为止的状态。另外，骨软化症是指在维生素D缺乏的情况下或在有大量钙排泄的肾脏疾病的情况下，钙不与骨混合并因此在形成软骨的阶段中骨弯曲的病况。另外，骨萎缩是指由骨骼的退行性减少(也就是已经完成的骨组织的骨量减少)引起的病况。
由于人体中的骨量是通过调节成由骨细胞和破骨细胞之间的平衡而实现的骨稳态来维持的，因此开发一种针对在这些细胞中起重要作用的分子的治疗剂是很重要的。就是说，在形成骨的成骨细胞的活性降低而吸收骨的破骨细胞的活性增加的情况下，骨的破坏被促进，导致诸如骨质疏松症(其中骨变薄并且容易断裂)的疾病；因此，可调节成骨细胞和破骨细胞活性的蛋白质作被研究作为骨疾病的治疗剂(Gregory R.Mundy，骨与矿物质代谢杂志(Journal of Bone and Mineral Metabolism)(1996)14:59-64；Chad Deal，自然临床实践风湿病学(nature clinical practice RHEUMATOLOGY)(2009))，第5卷第1期；Kalervo Vaananen，先进药物输送评论(Advanced Drug Delivery Reviews)57(2005)959-971)。但是，除甲状旁腺激素外，目前治疗骨质疏松的可用的药物主要是抑制破骨细胞活性的药物，因此迫切需要开发靶向成骨细胞的药物。
与此同时，胆固醇硫酸酯(对应于甾醇硫酸酯)是构成细胞膜的组成之一，并且以高浓度存在于血液、皮肤等中。然而，到目前为止，对于胆固醇硫酸酯，只有部分与免疫功能和分化为皮肤细胞有关功能被鉴定出来，而有关其体内作用还没有明确报道。
【发明详述】
【技术问题】
为了解决上述常见问题而提出了本发明，并提供了一种用于预防或治疗骨相关疾病的药物组合物或食品组合物，所述的组合物包括作为活性成分的甾醇硫酸酯(sterolsulphate)。
出于本发明为了预防或治疗骨相关疾病的目的，提出了一种用于进一步补充硫酸甾醇或用于抑制甾醇硫酸酯分解的方法，从而使得体内维持高甾醇硫酸酯浓度。对于用于进一步补充甾醇硫酸酯的方法，提供了本发明的式1化合物([(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-二甲基-17-[(2R)-6-甲基庚烷-2-基]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊烯[a]菲-3-基]硫酸氢酯)。对于用于抑制甾醇硫酸酯分解的方法，提供了本发明的式2化合物(6-氧代-6,7,8,9,10,11-六氢环庚[c]色烯(chromen)-3-基氨基磺酸酯)
然而，由本发明要解决的技术问题不限于上述问题，并且本领域技术人员将从以下描述中清楚地理解未提及的其它问题。。
【技术方案】
在下文中，本文描述的各种实施例参考附图进行描述。在下面的描述中，为了完全理解本发明，阐述了各种具体细节，例如具体构造、组成、和方法。然而，可以在没有一个或多个这些具体细节的情况下或与其它已知方法和构造相结合地实现某些实施例。在其它情况下，没有特别详细地描述已知的方法和制备技术，以免不必要地使本发明晦涩难懂。在整个说明书中，对“一个实施例”或“一个实施方式”的引用是指与该实施例相联系描述的特定特征、构造、组成或特性包括在本发明的一个或多个实施例中。因此，贯穿本说明书中各处的“一个实施例”或“一个实施方式”中的情况不一定代表本发明的相同实施例。另外，在一个或多个实施方式中，可以以任何合适的方式组合特定的特征、构造、组成或特性。
考虑到尚无关于同时发挥增加由成骨细胞引起的骨形成并抑制由破骨细胞引起的骨吸收作用的药物的报道的事实，本发明人对这种化合物进行了反复研究。结果，本发明人发现了甾醇硫酸酯(尤其是[(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-二甲基-17-[(2R)-6-甲基庚烷-2-基]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊烯[a]菲-3-基]硫酸氢酯)通过调节骨内稳态的方法表现出对治疗和预防骨相关疾病的显著的效果，并因此完成了本发明。
在本发明的一个实施方式中，提供了一种用于预防或治疗骨相关疾病的药物组合物，其包括作为活性成分的甾醇硫酸酯。
在本发明中，甾醇(sterol)是甾体醇(steroid alcohol)的缩写，并且是指甾体化合物的有机分子。据报道，甾醇可存在于大多数植物、动物和真菌中，并且可在真核生物中发挥重要的生理功能，例如构成动物细胞的膜或影响其流动性，并起次级信号转导物的作用。出于本发明的目的，所述甾醇可包括：菜油甾醇的硫酸酯(其是植物固醇)、谷甾醇、豆甾醇，和胆固醇(其为动物固醇)。所述甾醇硫酸酯(sterol sulphate)优选地是胆固醇硫酸酯，其可以是，但不限于[(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-二甲基-17-[(2R)-6-甲基庚烷-2-基]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊烯[a]菲-3-基]硫酸氢酯，由式1所示：
[式1]
在本发明的另一个实施方式中，提供了一种用于预防或治疗骨相关疾病的药物组合物，包括作为活性成分的[(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-二甲基-17-[(2R)-6-甲基庚烷-2-基]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊烯[a]菲-3-基]硫酸氢酯。
此处，在本发明中，由式1所示的化合物以与脱氢表雄酮硫酸酯(DHEAS)(其为在人体中循环的甾醇硫酸酯)相同的浓度存在；所述化合物是构成细胞膜的成分并可保护红细胞免受渗透裂解，是调节精子受体的成分，以及还调节与细胞信号转导、血液凝固、纤维蛋白溶解和表皮细胞粘附相关的活性(脂质研究杂志(J Lipid Res)2003年7月；44(7)：1268-78)。
在本发明中，所述骨相关疾病可以是由在体内起产生骨作用的成骨细胞和在体内起破坏骨作用的破骨细胞之间在活性方面失调而引起的。
在本发明中，破骨细胞是大的多核细胞，它们破坏或再吸收骨生长过程中不必要的骨组织。成熟的破骨细胞是多核细胞，起源自造血干细胞并由其分化形成。此外，从间充质干细胞分化的成骨细胞可以存活约34个月并在活化的破骨细胞分解旧骨的部位形成新骨。通过许多成骨细胞形成骨基质并使该基质矿化的过程来完成骨形成。在这种骨形成完成后，约有70％或更多的成骨细胞死亡，其中一些通过分化为骨细胞和骨衬细胞而存活。然而，在这种稳态持续不平衡的情况下，可能会发生与骨相关的疾病。
因此，出于本发明的目的，与先前报道的用于骨相关疾病的药物组合物不同，包括作为活性成分的甾醇硫酸酯的药物组合物能够同时起到促进分化成骨细胞和抑制分化成破骨细胞的作用及其功能。因此，这种药物组合物在治疗骨相关疾病方面更有效。
特别地，在本发明中，所述骨相关疾病可以为选自下组的至少一种：骨质疏松症、骨软化症、骨质减少、骨萎缩、纤维异常增生(fibrous dysplasia)、佩吉特(Paget's)氏病、高钙血症、骨肿瘤性破坏(neoplastic destruction of bone)、癌症相关的骨吸收疾病、骨折、骨溶解、骨关节炎和类风湿性关节炎。
这里，在本发明中，所述骨质疏松症可以是选自下组中的至少一种：因衰老而引起的原发性骨质疏松症、因更年期(menopause)引起的原发性骨质疏松症、由于卵巢切除引起的原发性骨质疏松症，和由于睾丸切除引起的原发性骨质疏松。此外，所述骨质疏松症可以是选自下组中的至少一种：糖皮质激素引起的骨质疏松症、甲状腺功能亢进相关的骨质疏松症、固位性骨质疏松症(fixation-induced osteoporosis)、肝素引起的骨质疏松症、免疫抑制引起的骨质疏松症、肾机能不全引起的骨质疏松症、炎性骨质疏松症、库兴氏(Cushing's)综合征引起的骨质疏松症、风湿性骨质疏松症，和雌激素合成抑制剂引起的骨质疏松症。
此外，本发明提供了一种用于预防或治疗更年期疾病的药物组合物，其包括作为活性成分的式2所示的化合物。
[式2]
在本发明的一个实施方案中，式2化合物是6-氧代-6,7,8,9,10,11-六氢环庚[c]色烯-3-基氨基磺酸酯，其为甾醇硫酸酯酶(steroid sulfatase，STS)抑制剂中的一种。该化合物抑制胆固醇硫酸酯(甾醇硫酸酯，其为甾醇硫酸酯酶的底物)转化为胆固醇，由此提升血液中胆固醇硫酸酯的浓度。因此，这种化合物可有效用于预防、改善和治疗更年期相关的疾病。其他甾醇硫酸酯酶抑制剂包括：AHBS(C6H7NO4S)、达那唑(Danazol)(C22H27NO2)、EMATE(C18H23NO4S)、依咯斯塔(Irosustat)(C14H15NO5S)、KW-2581(C25H36N2O4S)、黄体酮(C21H30O2)、SR-16157(C28H46N2O4S)、STX213(C28H46N2O4S)和STX681(C16H13BrN6O3S)等。任何物质可没有限制地被包括，只要该物质能够抑制甾醇硫酸酯酶即可。
与此同时，胆固醇硫酸酯是构成细胞膜的组成之一，并且以高浓度存在于血液、皮肤等中。然而，到目前为止，对于胆固醇硫酸酯，仅鉴定了其一些与免疫功能和皮肤细胞分化有关功能。
在本发明的一个实施方式中，所述更年期疾病是更年期骨疾病，和所述骨疾病可以是选自下组中的至少一种：更年期引起的I型骨质疏松、卵巢切除引起的I型骨质疏松、椎管狭窄、脊柱压缩性骨折、和骨关节炎。
特别地，骨质疏松症是一种典型的与骨相关的疾病，并且是由于形成骨的成骨细胞与吸收骨的破骨细胞之间的骨稳态调节失衡而导致骨密度降低的疾病；骨质疏松症是一种以骨强度减弱(其可能导致骨折的风险增加)为特征的骨疾病。
通常，骨稳态的调节失衡可能由于衰老、全身性疾病、更年期等而引起，并且对应于骨密度降低和骨组织的微结构退化而导致骨折风险增加的全身性疾病。换句话说，在旧骨破坏与新骨形成之间保持平衡时，骨密度被维持。但是，在由于各种原因而不能顺利地获得新骨替换的情况下，骨骼变松。由于该过程反复发生，骨骼变薄，从而导致骨断裂或骨折的风险增加。
根据美国骨科医师学会，骨质疏松症根据病因分为原发性骨质疏松症，其在没有其他可能引起骨质疏松症的全身性疾病的成人中发生，和与其他明显的病因性疾病有关的继发性骨质疏松症。原发性骨质疏松症被进一步分为更年期后骨质疏松症(I型骨质疏松症)、与年龄相关的骨质疏松症或老年性骨质疏松症(II型骨质疏松症)、特发性骨质疏松症等(美国骨科医师学会“成人骨质疏松症/骨骼健康是国家公共卫生的重点(steoporosis/Bone health in adults as a national public health priority)”立场声明1113(2015))。
特别是，由于更年期早，即使在40岁以下的年轻女性患者中也可能发生I型骨质疏松症；并且在发生这种更年期早的情况下，这些患者的骨密度相比于与50岁后正常更年期的患者明显降低(Shuster，Lynne T.等人，“过早更年期或早期更年期：长期健康后果(Premature menopause or early menopause:long-term health consequences)”更年期(Maturitas)65.2(2010)：161-166)。
在本发明的一个实施方式中，根据本发明的组合物可以提升小梁骨的体积。小梁骨是指具有海绵状蜂窝状结构并构成骨内层的组织。
特别地，在I型骨质疏松症中，由于更年期后诸如雌激素和雄激素等激素的减少、骨转换增加，和骨吸收超过骨形成，导致骨密度降低。I型骨质疏松症的特征在于在小梁骨中观察到比在皮质骨中相对更大的损失。相反，在男性和女性中，II型骨质疏松症与随着年龄的增长而骨密度逐渐降低有关，并且其主要原因是用于骨形成的干细胞减少。II型骨质疏松症的特征在于主要在皮质骨中观察到损失(Dobbs，Matthew B.，Joseph Buckwalter和Charles Saltzman的“骨质疏松症：整形外科医师的作用日益增加(Osteoporosis:theincreasing role of the orthopaedist)”爱荷华州整形外科杂志(The Iowaorthopaedic journal)19(1999)：43)。
在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物提供一种用于预防或治疗更年期疾病的药物组合物，其中所述药物组合物促进前成骨细胞(preosteoblast cells)向成骨细胞分化。
此外，在本发明的一个实施方式中，根据本发明的药物组合物提供了一种用于预防或治疗更年期疾病的药物组合物，其中所述药物组合物抑制骨髓细胞分化为破骨细胞。
在本发明中，与更年期骨相关疾病可以由在体内起产生骨作用的成骨细胞和在体内起破坏骨作用的破骨细胞之间的在活性方面失调而引起的。
在本发明中，破骨细胞是大的多核细胞，它们破坏或再吸收骨生长过程中不必要的骨组织。成熟的破骨细胞是多核细胞，起源自造血干细胞并由其分化形成。此外，从间充质干细胞分化的成骨细胞可以存活约34个月并在活化的破骨细胞分解旧骨的部位形成新骨。通过许多成骨细胞形成骨基质并使该基质矿化的过程来完成骨形成。在这种骨形成完成后，约有70％或更多的成骨细胞死亡，其中一些通过分化为骨细胞和骨衬细胞而存活。然而，在这种稳态持续不平衡的情况下，可能会发生与骨相关的疾病。
根据本发明的药物组合物不仅可以增加小梁骨的体积，而且可以同时起到促进分化为成骨细胞和抑制分化为破骨细胞的作用及其功能。因此，这种药物组合物在更年期疾病，尤其是更年期骨疾病方面，的治疗中更有效。
同时，在本发明中，“预防”可包括但不限于使用本发明的药物组合物来阻断由骨相关疾病引起的症状、阻断由更年期疾病引起的症状，或抑制或延迟症状的任何行为。
另外，在本发明中，“治疗”可包括但不限于使用本发明的药物组合物来改善或有益地改变由骨相关疾病引起的症状或由更年期疾病引起的症状的任何行为。
在本发明中，药物组合物可以为胶囊、片剂、颗粒剂、注射剂、软膏剂、粉末或饮料的形式，和药物组合物可以是针对人。
在本发明中，药物组合物可以按照常规方法配制成诸如散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂和水性混悬剂的口服制剂、外用制剂、栓剂和无菌注射溶液剂并使用。然而，所述药物组合物不限于此。本发明的药物组合物还可包括药学上可接受的载体。作为药学上可接受的载体，粘合剂、助流剂、崩解剂、赋形剂、增溶剂、分散剂、稳定剂、助悬剂、颜料、香味剂(fragrance)等可用于口服使用；缓冲剂、防腐剂、镇痛剂、增溶剂、等渗剂、稳定剂等可用于注射用的混合物；基质、赋形剂、润滑剂、防腐剂等可以用于局部施用。本发明的药物组合物的制剂可通过将其与如上所述的药学上可接受的载体混合而以各种方式制备。例如，对于口服施用，所述药物组合物可被配制成片剂、药片(troches)、胶囊、酏剂、悬浮剂、糖浆、晶片(wafers)等形式。对于注射剂，所述药物组合物可被配制成单位剂量安瓿或多剂量制剂的形式。可选地，所述药物组合物可被配制成溶液、悬浮液、片剂、胶囊、缓释制剂等等。
同时，作为适于制备制剂的载体、稀释剂或赋形剂的实例，可使用乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁、矿物油等。另外，还可包括填充剂、抗凝血剂、润滑剂、湿润剂、芳香剂、乳化剂、防腐剂等。
本发明的药物组合物的施用途径包括但不限于：口服、静脉内、肌内、动脉内、髓内、硬膜内、心脏内、透皮、皮下、腹膜内、鼻内、肠内、局部、舌下或直肠途径。口服或肠道外施用是优选的。
如本文所用，术语“肠道外”包括：皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、囊内(intrabursal)、胸骨内(intrasternal)、硬膜内、病灶内和颅内注射或输注技术。本发明的药物组合物也可以以栓剂的形式用于直肠施用。
本发明的药物组合物可基于各种各样的因素变化，包括所用的某种化合物的活性、患者的年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄速率、药物组合物和要预防或治疗的某种疾病的严重程度。药物组合物的剂量可根据患者的状况、体重、疾病的严重程度、药物剂型、施用途径和持续时间而变化，并且可由本领域技术人员适当地选择。所述药物组合物可以以每天0.0001至10g/kg或0.001至10mg/kg的量施用。可一天一次或一天多次地施用。剂量并不意味着以任何方式限制本发明的范围。如本发明所述的药物组合物可配制成丸剂、糖衣片剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆剂、浆液、或悬浮液的形式。
在本发明的其它实施方案中，提供了一种用于预防或改善骨相关疾病的食品组合物，其包括作为活性成分的式1所示的化合物，和一种用于预防或改善更年期疾病的食品组合物，包括作为活性成分的式2所示的化合。
同时，在本发明中，“改善”可包括但不限于使用本发明的食品组合物来改善或有益地改变由骨相关疾病引起的症状的任何行为。
包含本发明化合物作为活性成分的食物组合物可以制成各种食物的形式，例如,饮料、口香糖、茶、维生素复合物、粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、糖果、年糕和面包。
在本发明中，当化合物包含在食品组合物中时，可以以相应于总重量的0.1％至50％的比例的量添加所述化合物。然而，化合物的量不限于此。
在本发明中，在食品组合物被制成饮料形式的情况下，除了以指定比例包含食品组合物之外，没有特别限制。在这种情况下，如同普通饮料，可以包括各种调味剂、天然碳水化合物等作为添加剂。具体地，天然碳水化合物的实例可包括诸如葡萄糖的单糖、诸如果糖二糖、诸如蔗糖的多糖，诸如糊精和环糊精的传统的糖、诸如木糖醇、山梨糖醇和赤藓糖醇的糖醇。调味剂的实例可包括天然调味剂(奇异果甜蛋白、甜菊提取物(例如莱鲍迪甙A和甘草甜素)等)和合成调味剂(糖精、阿斯巴甜等)。
在本发明中，除上述成分之外，本发明的食品组合物可包括：各种营养素、维生素、矿物质(电解质)、诸如合成增味剂和天然增味剂的增味剂、着色剂、果胶酸及其盐、海藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增稠剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、乙醇、用于碳酸饮料中的碳酸剂等。
在本发明中，上述成分可单独使用或组合使用。尽管添加剂的比例不符合本发明的基本要素，但是该这类添加剂可被选择为每100重量份本发明的食品组合物的0.1至约50重量份的范围。然而，这些添加剂的量不限于此。
【发明的有益效果】
所述药物组合物和所述食品组合物(各自包括作为活性成分的如本发明所述的式1化合物)在预防或治疗骨相关疾病方面十分有效，因为这些组合物不仅促进前成骨细胞分化为成骨细胞以诱导矿化结节(mineralized nodules)的产生，同时还具有抑制骨髓细胞分化为破骨细胞和抑制破骨细胞的功能，从而有效调节骨稳态。
此外，所述药物组合物和所述食品组合物(各自包括作为活性成分的如本发明所述的式2化合物)在预防、改善或治疗更年期疾病方面十分有效，尤其是更年期骨相关疾病，因为这些组合物不仅增加小梁骨体积、提升血液中胆固醇硫酸酯的浓度和促进前成骨细胞分化为成骨细胞以诱导产生矿化结节(mineralized nodules)的产生，同时还具有抑制骨髓细胞分化为破骨细胞和破抑制骨细胞的功能，从而有效调节骨稳态。
【附图说明】
图1显示了根据本发明的实施例，通过鉴定由添加式1化合物、牛磺熊去氧胆酸、脱氧胆酸或牛磺胆酸所引起的成骨细胞的矿化结节生成程度而获得的结果。
图2显示了根据本发明的实施例，通过鉴定由添加式1化合物所引起的成骨细胞的矿化结节生成程度而获得的结果。
图3显示了根据本发明的实施例，通过鉴定由添加牛磺熊去氧胆酸、脱氧胆酸或牛磺胆酸所引起的成骨细胞的矿化结节生成程度而获得的结果。
图4显示了根据本发明的实施例，通过鉴定成骨细胞分化标记基因表达而获得的结果。
图5显示了根据本发明的实施例，通过鉴定骨髓细胞分化为破骨细胞的程度而获得的结果。
图6显示了根据本发明的实施例，通过评估破骨细胞的功能而获得的结果。
图7显示了根据本发明的实施例通过分析卵巢切除的小鼠模型中骨密度而获得的结果。
图8显示了根据本发明的实施例通过鉴定至成骨细胞的分化程度而获得的结果。
【最佳方式】
核实根据本发明的化合物是否显著地促进成骨细胞矿化结节。作为结果，相比于未用化合物进行处理的阴性对照组(0μM)，添加了本发明的式1化合物的前成骨细胞中，随着处理浓度从15μM增加至35μM，结节中着色的色素量增加。但是，对于添加了牛磺熊去氧胆酸、去氧胆酸或牛磺胆酸(它们被归类为类似于式1化合物的胆汁酸衍生的化合物)的前成骨细胞，发现这些酸在实验中使用的所有浓度下均对前成骨细胞的分化没有作用。
此外，在卵巢切除小鼠模型中进行的实验的结果表明，与对照组相比，OVX组显示出小梁骨体积约40％的减少。相反，与仅口服载体的OVX组相比，口服式2化合物的组的小梁骨体积显示出90％的增加。换句话说，这表明式2化合物有效地治疗由卵巢切除引起的I型骨质疏松症。
【发明的实施方式】
以下将通过实施例更进一步描述本发明的细节。这些实施例仅用于更详细地描述本发明，并且对于本领域技术人员而言显而易见的是，根据本发明的主旨，本发明的范围不受这些实施例的限制。
实施例1鉴定式1化合物对骨相关疾病的预防或治疗作用
实施例1-1前成骨细胞和骨髓细胞的分离
为了鉴定根据本发明的化合物对骨稳态的调节作用，从小鼠中分离了前成骨细胞和骨髓细胞。
为了分离前成骨细胞，将1-3天大的小鼠的颅骨取出，然后通过对颅盖骨用1mg/ml胶原酶和2mg/ml分散酶(dispase)进行处理获得前成骨细胞。
另外，为了分离骨髓细胞，从4至6周龄的雄性小鼠中取出胫骨和股骨，然后通过将骨头的两端切去并从中间部分提取细胞的过程来获得骨髓细胞。
实施例1-2成骨细胞矿化结节的测定
测定根据本发明的化合物是否显著地促进成骨细胞矿化结节。
将实施例1-1中获得的前成骨细胞以0.5×105细胞/孔分配到12孔细胞培养板中，并通过将其添加至α-MEM培养基中来诱导分化为成骨细胞，α-MEM培养基添加有牛胎儿血清(FBS)(当于培养基体积的10％)、抗生素(青霉素-链霉素)(相当于培养基体积的1％)、50μg/ml L-抗坏血酸、和10mM的β-甘油磷酸，浓度分别为0至50μM的本发明所述的式1化合物、或牛磺熊去氧胆酸、去氧胆酸或牛磺胆酸(其为衍生自类似于本发明的式1化合物的胆汁酸的化合物)。在此，以2至3天的间隔用新鲜培养基替换用于分化诱导的培养基，并且分化诱导总共进行21天。为了鉴定成骨细胞分化，进行了茜素红染色。分化诱导的细胞通过与10％中性福尔马林在4C°下共同孵育20分钟固定，然后通过与1.36％茜素红溶液(pH 4.1至4.3)共同孵育40分钟进行染色。结果如图1所示。根据实验结果，相比于未用化合物进行处理的阴性对照组(0μM)，添加了本发明化合物的前成骨细胞中，随着处理浓度从15μM增加至35μM，结节中着色的色素量增加。但是，对于添加了牛磺熊去氧胆酸、去氧胆酸或牛磺胆酸(与式1化合物类似，它们被分类为衍生自胆汁酸的化合物)的前成骨细胞，发现这些酸在实验中使用的所有浓度下均对前成骨细胞的分化没有作用。这意味着在衍生自胆汁酸的化合物中，仅本发明的式1化合物具有分化至成骨细胞的特定作用。
为了定量评价添加了式1的化合物的前成骨细胞的分化程度，用10％的氯化十六烷基吡啶萃取着色于结节中的色素，然后在570nm下测定吸光度。结果如图2所示。根据实验结果，在10μM下测得的OD值约为0.5，而在35μM下测得的OD值约为2，在40μM下测得的OD值约为3。从这些结果中，可以发现化合物对分化至成骨细胞的影响在0-45μM的范围内呈浓度依赖性增加。
通过用牛磺熊去氧胆酸、去氧胆酸或牛磺胆酸进行定量而获得的结果如图3所示。与图1中的图像一致，与阴性对照组(0μM)相比，即使在定量上这些酸也没有显示出显著的差异。
实施例1-3分化至成骨细胞的测定
为了确定根据本发明的化合物能否促进前成骨细胞向成骨细胞的分化，测定成骨细胞分化标记基因的表达。
在实施例1-2中，用25μM的[(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-二甲基-17-[(2R)-6-甲基庚烷-2-基]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊烯[a]菲-3-基]硫酸氢酯来处理前成骨细胞，并通过孵育15天来诱导分化。根据试剂盒中提供的方案，使用RNeasy迷你试剂盒(凯杰(Qiagen))从其中提取每个总RNA。将2μg提取的RNA与RevertAid逆转录酶(赛默科技，美国)在42℃反应1小时以获得cDNA，然后使用SensiFASTTMSYBR Hi-ROX试剂盒(比奥立(Bioline))对cDNA进行实时PCR。具体的反应条件是在95℃下变性3分钟，然后进行95℃下5秒、60℃下10秒，在72℃下15秒的40个循环。由此获得的定量结果在图4中阐示。
如图4所示，与对照组(OS)相比，与成骨细胞分化标志物对应的Sp7、Bgiap和Ibsp基因表达显示出显著的2倍或更高的差异。
根据上述结果，可以看出根据本发明的化合物不仅显著地提升了成骨细胞中产生的矿化结节的数量，而且还促进了前成骨细胞向成骨细胞的分化。
实施例1-4分化至破骨细胞的测定
测定了根据本发明的化合物能否显著抑制向破骨细胞的分化。
将实施例1-1中获得的骨髓细胞以0.5×104细胞/孔分配到96孔细胞培养板中，并通过将其添加至α-MEM培养基中来诱导分化为破骨细胞，α-MEM培养基添加有牛胎儿血清FBS(相当于培养基体积的10％)、抗生素(青霉素-链霉素)(相当于培养基体积的1％)、30ng/ml M-CSF和50ng/ml RANKL，浓度分别为0至25μM的[(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-二甲基-17-[(2R)-6-甲基庚烷-2-基]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊烯[a]菲-3-基]硫酸氢酯。在此，以2天的间隔用新鲜培养基替换用于分化诱导的培养基，并且分化诱导总共进行4至5天。
为了测定分化的骨髓细胞的分化程度，根据制造商提供的方案使用TRAP染色试剂盒(西格玛-奥德里奇(Sigma-Aldrich)，美国)对细胞进行染色，并使用显微镜进行测定。结果在图5中阐示。通过测量TRAP酶活性所获得的结果如图6所示。
如图5和6所示，根据本发明的化合物抑制了骨髓细胞向破骨细胞的分化，并且与阴性对照组相比，根据本发明的化合物在6.25μM和12.5μM的浓度下显示出约0.2的破骨细胞功能抑制作用，和在25μM的浓度下约0.3的破骨细胞功能抑制。
从上述结果可以看出，根据本发明的[(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-二甲基-17-[(2R)-6-甲基庚烷-2-基]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊烯[a]菲-3-基]硫酸氢酯不仅抑制骨髓细胞向破骨细胞的分化，而且还抑制破骨细胞的功能。
实施例2鉴定式2化合物对骨相关疾病的预防或治疗作用
实施例2-1卵巢提取小鼠模型的给药实验
将24只8周大的C57BL/6雌性小鼠随机分为三组，即对照组(假手术)、卵巢切除组(OVX)和由向卵巢切除组施用式2化合物获得的OVX+式2组，每组由8只小鼠组成。所有三组均使用舒泰(Zoletil)和隆朋(Rompun)麻醉。然后，对OVX和OVX+式2组进行卵巢切除，然后缝合。对对照组进行卵巢暴露，然后缝合而不去除卵巢。诱导骨质疏松症4周。
[式2]
从卵巢切除后的4周开始，每周5天，每天一次，对照组和OVX组口服00μl载体(四氢呋喃：PEG-400：水＝1：6：3，以体积计)，和OVX+式2组口服200μl通过将5mg/kg的式2化合物与载体混合得到的混合物。
口服施用4周后，处死所有小鼠并从中取出股骨。将提取的股骨用10％中性福尔马林固定。使用Skyscan 1173微型CT机以7.1μm的体素大小拍摄照片，然后通过CTAn程序分析骨密度。结果在如图7所示。
如图7所示，与对照组相比，OVX组显示出小梁骨体积减少约40％。相反，与仅口服载体的OVX组相比，口服式2化合物的组的小梁骨体积显示出90％的增加。换句话说，这表明式2化合物有效地治疗了由卵巢切除引起的I型骨质疏松症。
实施例2-2向成骨细胞的分化实验
从1至3日龄小鼠中取出颅骨，然后用1mg/ml胶原酶和2mg/ml分散酶进行酶处理，以获得前成骨细胞。将获得的前成骨细胞分配到12孔培养板中(0.5×105细胞/孔)，并分成含有单独添加有0至50μM的胆固醇硫酸酯的α-MEM(10％FBS、1％青霉素/链霉素、50μg/mlL-抗坏血酸、10m Mβ-甘油磷酸)的组，以及含有添加有0至50μM的胆固醇硫酸酯并进一步用5μM的式2化合物处理的α-MEM的组。然后，诱导分化为成骨细胞。每隔2至3天更换用于分化的培养基，总诱导分化14到21天。
茜素红S染色被用于评估向成骨细胞的分化，从而定量评估矿化结节的生成程度。将分化的细胞在10％中性福尔马林中于°4℃下固定20分钟，然后用1.36％茜素红溶液(pH4.1至4.3)染色40分钟。将染色的图案进行拍照或扫描。用10％的氯化十六烷基吡啶萃取萃取着色于结节中的色素用于定量评估，并使用分光光度计在570nm处测量吸光度。分化至成骨细胞的程度如图8所示。
如图8所示，可以看出，胆固醇硫酸酯以剂量依赖的方式增加了向成骨细胞的分化。相反，可以看出，在单独用6-氧代-6,7,8,9,10,11-六氢环庚[c]色烯-3-基氨基磺酸酯处理成前骨细胞的情况下，向成骨细胞的分化没有增加，而在与胆固醇硫酸酯联合使用的情况下，6-氧代-6,7,8,9,10,11-六氢环庚[c]色烯-3-基氨基磺酸酯进一步增强了胆固醇硫酸酯的作用。这表明，6-氧代-6,7,8,9,10,11-六氢环庚[c]色烯-3-基氨基磺酸酯抑制了成骨细胞中酶(甾醇硫酸酯酶)的活性，并因此增加了成骨细胞中胆固醇硫酸酯的有效浓度，从而通过添加6-氧代-6,7,8,9,10,11-六氢环庚[c]色烯-3-基氨基磺酸酯提高了胆固醇硫酸酯的效力。
从上述结果可以看出，使用6-氧代-6,7,8,9,10,11-六氢环庚[c]色烯-3-基氨基磺酸酯可有效治疗I型骨质疏松症(是由卵巢切除引起的更年期后骨质疏松症)，因为6-氧代-6,7,8,9,10,11-六氢环庚[c]色烯-3-基氨基磺酸酯抑制酶(甾醇硫酸酯酶)从而增加胆固醇硫酸酯的有效浓度；6-氧代-6,7,8,9,10,11-六氢环庚[c]色烯-3-基氨基磺酸盐通过与血液中存在的胆固醇硫酸酯协同作用促进向成骨细胞的分化。
尽管上面已经详细描述了本发明，但是本发明的范围不限于此。对于本领域技术人员将显而易见的是，在不脱离权利要求中描述的本发明的技术精神的情况下，可以进行各种修改和改变。
【工业实用性】
本发明涉及一种用于预防或治疗骨相关疾病的药物组合物；和所述药物组合物在预防或治疗骨相关疾病中十分有效，由于这些组合物不仅促进前成骨细胞的分化为成骨细胞以诱导产生矿化结节，而且在同时还抑制骨髓细胞分化为破骨细胞和抑制破骨细胞的功能，从而有效调节骨内稳态。
此外，本发明还涉及一种用于预防或治疗更年期疾病(尤其是更年期骨疾病)的药物组合物；和所述药物组合物在预防或治疗更年期骨相关疾病中十分有效，由于这些组合物不仅提升小梁骨体积和促进前成骨细胞分化为成骨细胞以诱导产生矿化结节，而且在同时具有抑制骨髓细胞分化为破骨细胞和破骨细胞的功能的效果，从而有效调节骨内稳态。
Claims (42)
1.一种用于预防或治疗骨相关疾病的药物组合物，其包括作为活性成分的：
甾醇硫酸酯。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的甾醇为选自下组中的至少一种：菜油甾醇、谷甾醇、豆甾醇和胆固醇。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述甾醇硫酸酯由式1所示：
[式1]
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物促进前成骨细胞向成骨细胞的分化。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物抑制骨髓细胞向破骨细胞的分化。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述骨相关疾病为选自下组的至少一种：骨质疏松症、骨软化症、骨质减少、骨萎缩、纤维异常增生、佩吉特氏病、高钙血症，骨肿瘤性破坏、癌症相关的骨吸收疾病、骨折、骨溶解、骨关节炎和类风湿性关节炎。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述骨质疏松症是选自下组中的至少一种：因衰老而引起的原发性骨质疏松症、因更年期引起的原发性骨质疏松症、由于卵巢切除引起的原发性骨质疏松症，和由于睾丸切除引起的原发性骨质疏松。
8.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述骨质疏松症是选自下组中的至少一种：糖皮质激素引起的骨质疏松症、甲状腺功能亢进相关的骨质疏松症、固位性骨质疏松症、肝素引起的骨质疏松症、免疫抑制引起的骨质疏松症、肾机能不全引起的骨质疏松症、炎性骨质疏松症、库兴氏综合征引起的骨质疏松症、风湿性骨质疏松症、和雌激素合成抑制剂引起的骨质疏松症。
9.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述甾醇硫酸酯以1μM至1mM的浓度被包含。
10.一种用于预防或改善骨相关疾病的食品组合物，其包括作为活性成分的：
甾醇硫酸酯。
11.如权利要求10所述的食品组合物，其特征在于，所述的甾醇为选自下组中的至少一种：菜油甾醇、谷甾醇、豆甾醇，和胆固醇。
12.如权利要求10所述的食品组合物，其特征在于，所述甾醇硫酸酯如式1示：
[式1]
13.如权利要求10所述的食品组合物，其特征在于，所述食品组合物促进前成骨细胞向成骨细胞的分化。
14.如权利要求10所述的食品组合物，其特征在于，所述食品组合物抑制骨髓细胞向破骨细胞的分化。
15.如权利要求10所述的食品组合物，其特征在于，所述骨相关疾病为选自下组的至少一种：骨质疏松症、骨软化症、骨质减少、骨萎缩、纤维异常增生、佩吉特氏病、高钙血症，骨肿瘤性破坏、癌症相关的骨吸收疾病、骨折、骨溶解、骨关节炎和类风湿性关节炎。
16.一种用于促进骨再生的组合物，包括作为活性成分的：
甾醇硫酸酯。
17.如权利要求16所述的组合物，其特征在于，所述的甾醇为选自下组中的至少一种：菜油甾醇、谷甾醇、豆甾醇、和胆固醇。
18.如权利要求16所述的组合物，其特征在于，所述甾醇硫酸酯如式1所示：
[式1]
19.一种用于预防或治疗更年期疾病的药物组合物，其包括作为活性成分的：
甾醇硫酸酯酶抑制剂。
20.如权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，所述甾醇硫酸酯酶抑制剂为选自下组中的至少一种：AHBS(C6H7NO4S)、达那唑(C22H27NO2)、EMATE(C18H23NO4S)、依咯斯塔(C14H15NO5S)、KW-2581(C25H36N2O4S)、黄体酮(C21H30O2)、SR-16157(C28H46N2O4S)、STX213(C28H46N2O4S)、STX681(C16H13BrN6O3S)，和式2所示化合物：
[式2]
21.如权利要求20所述的药物组合物，其特征在于，式2化合物是6-氧代-6,7,8,9,10,11-六氢环庚[c]色烯-3-基氨基磺酸酯。
22.如权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，所述更年期疾病是更年期骨疾病，和所述骨疾病为选自下组中的至少一种：更年期引起的I型骨质疏松、卵巢切除引起的I型骨质疏松、椎管狭窄、脊柱压缩性骨折、和骨关节炎。
23.如权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物增加了小梁骨的体积。
24.如权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物促进前成骨细胞向成骨细胞的分化。
25.如权利要求19所述的药物组合物，
其特征在于，所述药物组合物抑制骨髓细胞向破骨细胞的分化。
26.一种用于预防或改善更年期疾病的食品组合物，其包含作为活性成分的：
甾醇硫酸酯酶抑制剂。
27.如权利要求26所述的食品组合物，其特征在于，所述甾醇硫酸酯酶抑制剂为选自下组中的至少一种：AHBS(C6H7NO4S)、达那唑(C22H27NO2)、EMATE(C18H23NO4S)、依咯斯塔(C14H15NO5S)、KW-2581(C25H36N2O4S)、黄体酮(C21H30O2)、SR-16157(C28H46N2O4S)、STX213(C28H46N2O4S)、STX681(C16H13BrN6O3S)，和式2所示化合物：
[式2]
28.如权利要求27所述的食品组合物，其特征在于，式2化合物是6-氧代-6,7,8,9,10,11-六氢环庚[c]色烯-3-基氨基磺酸酯。
29.如权利要求26所述的食品组合物，其特征在于，所述更年期疾病是更年期骨疾病，和所述骨疾病为选自下组中的至少一种：更年期引起的I型骨质疏松、卵巢提切除引起的I型骨质疏松、椎管狭窄、脊柱压缩性骨折、和骨关节炎。
30.如权利要求26所述的食品组合物，其特征在于，所述食物组合物增加了小梁骨的体积。
31.如权利要求26所述的食品组合物，其特征在于，所述食品组合物促进前成骨细胞向成骨细胞的分化。
32.如权利要求26所述的食品组合物，其特征在于，所述食品组合物抑制骨髓细胞向破骨细胞的分化。
33.一种用于预防或治疗骨相关疾病的药物组合物，其包括作为活性成分的：
甾醇硫酸酯；和
甾醇硫酸酯酶抑制剂。
34.如权利要求33所述的药物组合物，其特征在于，所述甾醇为选自下组中的至少一种：菜油甾醇、谷甾醇、豆甾醇，和胆固醇。
35.如权利要求33所述的药物组合物，其特征在于，所述甾醇硫酸酯如式1所示：
[式1]
36.如权利要求33所述的药物组合物，其特征在于，所述甾醇硫酸酯酶抑制剂如式2所示：
[式2]
37.如权利要求33所述的药物组合物，其特征在于，所述骨相关疾病为选自下组的至少一种：骨质疏松症、骨软化症、骨质减少、骨萎缩、纤维异常增生、佩吉特氏病、高钙血症，骨肿瘤性破坏、癌症相关的骨吸收疾病、骨折、骨溶解、骨关节炎和类风湿性关节炎。
38.如权利要求33所述的药物组合物，其特征在于，所述骨相关疾病是更年期骨疾病，以及所述骨疾病至少为选自下组中的一种：更年期引起的I型骨质疏松、卵巢切除引起的I型骨质疏松、椎管狭窄、脊柱压缩性骨折、和骨关节炎。
39.一种用于预防或治疗骨相关疾病的方法，包括：
施用甾醇硫酸酯。
40.一种用于促进骨再生的方法，包括：
施用甾醇硫酸酯。
41.一种用于预防或治疗更年期疾病的方法，包括：
施用甾醇硫酸酯酶抑制剂。
42.一种用于预防或治疗骨相关疾病的方法，包括：
施用甾醇硫酸酯和甾醇硫酸酯酶抑制剂。
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2017-0068400 | 2017-06-01 | ||
| KR20170068400 | 2017-06-01 | ||
| KR10-2018-0005406 | 2018-01-16 | ||
| KR1020180005406A KR102013375B1 (ko) | 2018-01-16 | 2018-01-16 | 폐경기 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR1020180055737A KR102081230B1 (ko) | 2017-06-01 | 2018-05-16 | 골 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물 |
| KR10-2018-0055737 | 2018-05-16 | ||
| PCT/KR2018/006174 WO2018221966A1 (ko) | 2017-06-01 | 2018-05-30 | 골 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110809473A true CN110809473A (zh) | 2020-02-18 |
Family
ID=69487853
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201880036715.9A Pending CN110809473A (zh) | 2017-06-01 | 2018-05-30 | 用于预防或治疗骨相关疾病的药物组合物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11253498B2 (zh) |
| EP (2) | EP4098264A1 (zh) |
| JP (2) | JP7154616B2 (zh) |
| CN (1) | CN110809473A (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4098264A1 (en) * | 2017-06-01 | 2022-12-07 | Nexyon Biotech Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for prevention or treatment of bone-related disease |
| WO2022149929A1 (ko) * | 2021-01-08 | 2022-07-14 | 연세대학교 산학협력단 | 스테로이드 설파타제 억제제를 포함하는 항바이러스성 약학적 조성물 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1404394A (zh) * | 2000-01-14 | 2003-03-19 | 斯特里克斯有限公司 | 组合物 |
| US20100021463A1 (en) * | 2006-10-13 | 2010-01-28 | Seoul National University Industry Foundation | Antibodies to ip-10 for treating bone diseases with bone destruction |
| US20100204146A1 (en) * | 2007-09-17 | 2010-08-12 | Preglem S.A. | Treatment of Oestrogen Dependant Conditions in Pre-menopausal Women |
| WO2014021694A1 (ko) * | 2012-08-03 | 2014-02-06 | 서울대학교 산학협력단 | 골 관련 질환 예방 및 치료를 위한 조성물 |
| CN105408351A (zh) * | 2013-07-23 | 2016-03-16 | 凯尔格恩有限公司 | 破骨细胞分化抑制用肽及其用途 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU8166191A (en) * | 1990-08-10 | 1992-02-13 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Method for treatment of bone wasting diseases |
| US5340586A (en) | 1991-04-12 | 1994-08-23 | University Of Southern California | Methods and formulations for use in treating oophorectomized women |
| WO1995026717A1 (en) | 1994-04-05 | 1995-10-12 | Celltech Therapeutics Limited | Use of estrone derivatives as steroid sulphatase inhibitors |
| US5599822A (en) * | 1995-06-06 | 1997-02-04 | Eli Lilly And Company | Methods for minimizing bone loss |
| CN101934078A (zh) * | 2000-01-18 | 2011-01-05 | 拜耳先灵医药股份有限公司 | 包含屈螺酮和雌激素的药物组合物及其应用 |
| EP1691795A2 (en) * | 2003-12-03 | 2006-08-23 | LifeCycle Pharma A/S | Pharmaceutical compositions comprising danazol |
| KR101567867B1 (ko) * | 2012-08-03 | 2015-11-12 | 서울대학교산학협력단 | 골 관련 질환 예방 및 치료를 위한 조성물 |
| ES2514140B1 (es) * | 2013-03-26 | 2015-08-03 | Universidad Pablo De Olavide | Uso del inhibidor de sulfatasas esteroideas STX64 para el tratamiento del envejecimiento |
| JP6385341B2 (ja) * | 2013-05-02 | 2018-09-05 | 学校法人順天堂 | セマフォリン３ａの発現調節法 |
| WO2015161078A1 (en) * | 2014-04-17 | 2015-10-22 | The Regents Of The University Of California | Methods for comprehensive profiling of steroid metabolome |
| EP4098264A1 (en) * | 2017-06-01 | 2022-12-07 | Nexyon Biotech Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for prevention or treatment of bone-related disease |
-
2018
- 2018-05-30 EP EP22177032.4A patent/EP4098264A1/en not_active Withdrawn
- 2018-05-30 JP JP2019565936A patent/JP7154616B2/ja active Active
- 2018-05-30 US US16/617,757 patent/US11253498B2/en active Active
- 2018-05-30 EP EP18810528.2A patent/EP3632447B1/en active Active
- 2018-05-30 CN CN201880036715.9A patent/CN110809473A/zh active Pending
-
2022
- 2022-01-13 US US17/575,162 patent/US20220133690A1/en not_active Abandoned
- 2022-09-28 JP JP2022155528A patent/JP2022185030A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1404394A (zh) * | 2000-01-14 | 2003-03-19 | 斯特里克斯有限公司 | 组合物 |
| US20100021463A1 (en) * | 2006-10-13 | 2010-01-28 | Seoul National University Industry Foundation | Antibodies to ip-10 for treating bone diseases with bone destruction |
| US20100204146A1 (en) * | 2007-09-17 | 2010-08-12 | Preglem S.A. | Treatment of Oestrogen Dependant Conditions in Pre-menopausal Women |
| WO2014021694A1 (ko) * | 2012-08-03 | 2014-02-06 | 서울대학교 산학협력단 | 골 관련 질환 예방 및 치료를 위한 조성물 |
| CN105408351A (zh) * | 2013-07-23 | 2016-03-16 | 凯尔格恩有限公司 | 破骨细胞分化抑制用肽及其用途 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| HIROSHIFUJIKAWA ET AL: "Steroid Sulfatase Activity in Osteoblast Cells", 《BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS》 * |
| P. CHAVASSIEUX ET AL: "Insights into Material and Structural Basis of Bone Fragility from Diseases Associated with Fractures: How Determinants of the Biomechanical Properties of Bone Are Compromised by Disease", 《ENDOCRINE REVIEWS》 * |
| PAUL A. FOSTER ET AL.: "The Use of Steroid Sulfatase Inhibitors as a Novel Therapeutic Strategy Against Hormone-Dependent Endometrial Cancer", 《ENDOCRINOLOGY》 * |
| 姜展红等: "雌激素硫酸转移酶和甾体硫酸酯酶在子宫内膜癌中的作用", 《生殖医学杂志》 * |
| 李蔚等: "脱氢表雄酮硫酸酯治疗老年男性骨质疏松症120例", 《中国组织工程研究与临床康复》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3632447B1 (en) | 2022-07-06 |
| JP7154616B2 (ja) | 2022-10-18 |
| JP2020521785A (ja) | 2020-07-27 |
| EP3632447A4 (en) | 2021-06-16 |
| JP2022185030A (ja) | 2022-12-13 |
| EP4098264A1 (en) | 2022-12-07 |
| US20220133690A1 (en) | 2022-05-05 |
| US20200188353A1 (en) | 2020-06-18 |
| US11253498B2 (en) | 2022-02-22 |
| EP3632447A1 (en) | 2020-04-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2946825C (en) | Muscle atrophy inhibitor containing quercetin glycoside | |
| JP2022185030A (ja) | 骨関連疾患の予防または治療のための薬学組成物 | |
| CN104379148A (zh) | 用于治疗神经障碍的雌激素组分 | |
| US20060193931A1 (en) | Nutritional or therapeutic composition containing the compound oleuropeine or one of the derivatives thereof | |
| JPWO2006059714A1 (ja) | 骨疾患の予防及び／又は治療用組成物、その組成物を含有する機能性食品もしくは健康食品、並びにその組成物を有効成分とする医薬製剤 | |
| KR20200079203A (ko) | 블루베리 추출물을 함유하는 골질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
| AU2004279260B2 (en) | Composition for treatment of osteoarthritis containing apigenin as chondroregenerative agent | |
| EP2185144B1 (en) | Composition for prevention or treatment of bone metabolism disorder comprising D-pinitol as an active ingredient | |
| WO2005085223A1 (ja) | 骨疾患の予防及び/又は治療用組成物、その組成物を含有する機能性食品もしくは健康食品、並びにその組成物を有効成分とする医薬製剤 | |
| US11452710B1 (en) | Micronutrient and plant extract composition and method of improving bone health | |
| KR102081230B1 (ko) | 골 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물 | |
| WO2018221966A1 (ko) | 골 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물 | |
| CN113082059B (zh) | 一种防治骨质疏松症的组合物及其制备方法和应用 | |
| KR20160057525A (ko) | 우슬 추출물 및 인삼 추출물을 유효성분으로 포함하는 골다공증 예방 및 치료용 조성물 | |
| EP1951048A2 (en) | Flavanols and b-type procyanidins and inflammation | |
| CN102264362A (zh) | 预防或治疗与更年期有关的症状的植物雌激素组合物 | |
| JP7271016B2 (ja) | 骨損失疾患の予防、改善または治療のためのｃｈｐ（シクロ－ヒスプロ）および副甲状腺ホルモンを含む組成物の用途 | |
| KR20190087068A (ko) | 폐경기 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| CN109152762A (zh) | 促进成骨细胞分化和抑制脂肪细胞分化的新型化合物、其制备方法及其应用 | |
| KR101918206B1 (ko) | 작약 추출물로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 포함하는 골다공증의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR101756405B1 (ko) | 스코폴린을 유효성분으로 함유하는 여성 폐경 후 골다공증 예방 또는 개선용 조성물 | |
| JP2022515016A (ja) | 代謝性骨疾患又は更年期症状の予防又は治療用組成物 | |
| KR101586336B1 (ko) | 에스트로피페이트(Estropipate) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 근력약화 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| KR20060025693A (ko) | 베타인을 유효성분으로 하는 항산화, 항노화 또는항염증용 조성물 | |
| CN116963743A (zh) | 含有作为活性成分的d-核糖-2-己酮糖的用于预防、缓解或治疗肌肉疏松症的组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20210129 Address after: Seoul, South Kerean Applicant after: Nexron Biotechnology Co.,Ltd. Address before: Seoul, South Kerean Applicant before: INDUSTRY-ACADEMIC COOPERATION FOUNDATION, YONSEI University |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20200218 |