KR101918206B1 - 작약 추출물로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 포함하는 골다공증의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

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단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단
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Abstract

본 발명은 작약(Paeonia lactiflora) 추출물로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.

Description

작약 추출물로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 포함하는 골다공증의 예방 또는 치료용 조성물{Composition for preventing or treating osteoporosis comprising compound isolated from Paeonia lactiflora extract as effective component}
작약 추출물로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 포함하는 골다공증의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
현대 사회에 들어서면서 초고령 인구가 증가함에 따라 노년기의 질환에 대한 관심이 높아지고 있다. 특히 노년기에 가장 흔히 발병하는 뼈 질환은 예방 및 치료에 사회의 이목이 집중되고 있다. 뼈는 근육이나 장기를 구조적으로 지탱할 뿐만 아니라 인체의 연조직과 체중을 지탱해주고 내부기관을 둘러싸서 내부 장기를 외부의 충격으로부터 보호해주며 체내의 칼슘이나 다른 필수 무기질 즉 인이나 마그네슘과 같은 물질을 저장하는 인체의 중요한 부분 중 하나이다.
뼈는 조골세포(osteoblast), 골세포(osteocyte), 파골세포(osteoclast)로 이루어져 있다. 그 중 조골세포는 연골세포(contract), 미오사이트(myocyte), 지방세포(adipocyte)로 분화가 가능한 간엽줄기세포(mesenchymal stem cell)로 부터 유래하며 증식기, 골 기질 형성기, 석회화기를 거쳐 골조직을 형성하는 역할을 수행한다. 또한 파골세포는 골을 흡수하는 역할을 수행한다. 성장이 끝난 성인의 뼈는 파골세포에 의해 오래된 뼈는 제거하고 조골세포에 의해 새로운 뼈로 대체하는 골 흡수와 생성을 지속적으로 반복 재생하면서 골재형성 과정이 일어난다. 예를 들어 조골세포는 RANKL(receptor activator of nuclear factor-κB ligand) 및 그의 유도 수용체인 OPG(osteoprotegerin)과 같은 물질의 분비를 통해 골흡수를 담당하는 파골세포의 분화를 조절함으로써 체내의 골대사의 항상성을 유지한다. 상기 골대사의 항상성이 특정 원인에 의해 무너지면 골다공증, 골형성 장애 또는 골절 등과 같은 골대사 질환이 발생한다.
대표적인 골 대사 질환인 골다공증은 골량과 골질이 감소하여 골밀도(Bone mineral density)가 2.5 이하이거나 T-score(일반적인 성인의 평균 골질량과의 표준편차)가 -2.5이하인 경우로 뼈가 약해져 골절이 일어나기 쉬운 상태를 말한다. 골다공증은 폐경기 이후 여성에서 빈번하게 발생하며 나이가 들수록 골 기질이 감소하고 그 빈 공간에 지방세포의 형성이 이루어지며 형성된 지방세포는 뼈를 형성하는 조골세포의 기능과 분화는 저하시키고 염증성 사이토카인을 분비하여 골의 흡수를 담당하는 파골세포의 기능과 분화를 촉진한다고 알려져 있다. 골밀도가 과다하게 감소하게 되면 작은 충격에도 쉽게 골절이 생기게 된다. 골다공증은 그 증세 자체보다는 뼈의 약화에 따라 초래되는 각종 골절, 특히 대퇴골 골절 또는 척추골절 등으로 장기간 활동을 제한하여 건강한 생활을 영위할 수 없고, 결과적으로 노인층 사망의 15%에 대한 원인이 되는 것으로 알려져 있다.
이와 같은 골 질환의 예방 및 치료를 위하여 골 밀도를 증진시킬 수 있는 소재에 대한 연구(예, 특허문헌 1)가 진행되었으나, 천연물 소재로서 작약에 대해서는 충분히 연구되지 않았다. 또한, 작약으로부터 유효성분을 분리하여 이를 이용한 골다공증의 치료 효과 또는 조골세포의 분화 촉진 효과에 대해서는 연구되지 않았다.
한국공개특허 제10-2018-0024052호
일 양상은 작약(Paeonia lactiflora) 추출물로부터 분리한 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 골다공증의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
다른 일 양상은 작약(Paeonia lactiflora) 추출물로부터 분리한 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 골다공증의 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
다른 일 양상은 작약(Paeonia lactiflora) 추출물로부터 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물을 분리하는 제조방법에 관한 것이다.
다른 일 양상은 작약(Paeonia lactiflora) 추출물로부터 분리한 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물을 이용한 골다공증 또는 이로부터 야기되는 2차 질환을 치료방법을 제공하는 것이다.
일 양상은 작약(Paeonia lactiflora) 추출물로부터 분리한 하기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112018080069578-pat00001
[화학식 2]
Figure 112018080069578-pat00002
[화학식 3]
Figure 112018080069578-pat00003
다른 일 양상은 작약(Paeonia lactiflora) 추출물로부터 분리한 상기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 포함하는 골다공증 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
다른 일 양상은 작약(Paeonia lactiflora) 추출물로부터 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물을 분리하는 제조방법을 제공한다.
다른 일 양상은 작약(Paeonia lactiflora) 추출물로부터 분리한 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물을 이용한 골다공증, 또는 이로부터 야기되는 2차 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
일 양상에 따른 작약(Paeonia lactiflora) 추출물로부터 분리한 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물은 골다공증의 예방, 개선 또는 치료에 사용될 수 있으며, 약학 조성물 또는 식품 조성물로 이용될 수 있다. 또한, 상기 분리된 유효성분을 포함하는 약학적 소재 또는 건강기능성 식품 소재를 제공할 수 있다.
다른 양상에 따른 작약 추출물로부터 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물을 분리하는 제조하는 방법은 작약 추출물로부터 유효성분을 고효율로 분리할 수 있다.
다른 양상에 따른 치료방법은 개체의 골다공증, 또는 이로부터 야기되는 2차 빌병을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
도 1은 적작약 에탄올 추출물의 분획 과정을 나타낸다.
도 2는 적작약 에틸아세테이트 층으로부터 분리한 화합물 1 내지 5의 분리 과정을 나타낸다. 실험 결과, 화합물 1 내지 5는 순서대로 각각 4-O-메틸마우단피오사이드 C (4-O-methylmoudanpioside C), 4-O-메틸벤조일옥시파에오니플로린 (4-O-methylbenzoyloxypaeoniflorin), 옥시파에오니플로린 (oxypaeoniflorin), (+)-카테킨 ((+)-catechin), 및 파에오니플로린 (paeoniflorin)으로 구조 동정되었다.
도 3은 적작약 에탄올 추출물로부터 분리한 물질의 알칼린 포스파타제(Alkaline phosphatase: ALP) 활성을 비교한 결과를 나타낸다. ALP 활성을 DMSO만을 처리한 대조군(CON) 및 골분화 배지(양성대조군)(ODM)과 비교하였고, ODM 대비 ALP 활성에 대한 백분율(%)로 나타내었다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 본 발명에 전체가 참고로 통합된다.
일 양상은 하기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물, 또는 이들의 유도체, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 골질환 예컨대 골다공증의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112018080069578-pat00004
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 4-O-메틸마우단피오사이드 C (4-O-methylmoudanpioside C)로 지칭될 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112018080069578-pat00005
상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 4-O-메틸벤조일옥시파에오니플로린 (4-O-methylbenzoyloxypaeoniflorin)로 지칭될 수 있다.
[화학식 3]
Figure 112018080069578-pat00006
상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 옥시파에오니플로린 (oxypaeoniflorin)으로 지칭될 수 있다.
상기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물을 골질환 예컨대 골다공증에 대한 치료, 개선 또는 예방 효과가 우수하다.
상기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은 작약(Paeonia lactiflora) 추출물로부터 분리되어 얻어진 것일 수 있다.
상기 작약은 전초, 잎, 꽃, 줄기, 새싹 또는 그 조합일 수 있고, 건조된 전초, 잎, 꽃, 줄기, 새싹 등을 사용할 수 있다. 상기 작약은 세절된 것일 수 있다. 상기 작약은 적작약일 수 있다.
상기 추출물은 친수성 용매 (hydrophilic solvent)로 하여 추출된 것일 수 있다. 상기 친수성 용매는 물, C1 내지 C10의 알코올 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 상기 알코올은 C1 내지 C10, C1 내지 C6 또는 C1 내지 C4의 하나 이상의 -OH기를 갖는 화합물일 수 있다. 상기 알코올은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, sec-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 작약 추출물의 추출용매는 물, C1 내지 C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물인 것일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 작약 추출물의 추출용매는 에탄올일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 에탄올은 50 %(v/v) 내지 99 %(v/v) 수용액, 예컨대 80 %(v/v) 수용액일 수 있다.
상기 작약 추출물은 조추출물, 분획물, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 조추출물은 상기 작약을 추출 용매와 접촉시켜 얻어지는 것으로서 특정 성분을 포함하는 것으로 분리하지 않은 것을 말한다. 상기 분획물은 상기 조추출물에 대하여 특정 성분을 포함하는 물질을 분리한 것을 말한다. 상기 분리는 유기 용매를 사용한 분리, 크로마토그래피 또는 여과일 수 있다. 상기 크로마토그래피는 이온교환 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피, 크기배제 크로마토그래피, HPLC, 또는 그 조합일 수 있다.
상기 추출은 상기 작약을 상기 추출 용매 중에 첨가하고 인큐베이션하는 것일 수 있다. 상기 작약은 세절되거나 분쇄되어 미분화된 입자의 형태를 가질 수 있다. 상기 작약은 건조되거나 세척된 것일 수 있다. 상기 인큐베이션은 실온 내지 환류 온도에서 교반 또는 교반 없이 수행되는 것일 수 있다. 인큐베이션 온도는 선택되는 용매에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들면, 실온 내지 환류 온도, 30℃ 내지 환류 온도, 40℃ 내지 환류 온도, 50℃ 내지 환류 온도, 60℃ 내지 환류 온도, 또는 65℃ 내지 환류 온도일 수 있다. 상기 추출 시간은 추출 조건에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 상기 추출 시간은 2 내지 4시간, 예를 들면 2.5 내지 3.5 시간일 수 있다. 상기 추출 용매는 작약의 5 내지 15배, 예를 들면, 5 내지 13배, 5 내지 11배, 8 내지 15배, 8 내지 13배, 8 내지 11배, 또는 9 내지 11배일 수 있다. 상기 추출은 1회 이상, 예를 들면 1 내지 5회, 1 내지 4회, 1 내지 3회, 2 내지 5회, 또는 2 내지 4회 추출되는 것일 수 있다. 얻어진 조추출물은 여과, 농축 및 건조될 수 있다. 상기 건조는 감압 건조될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 추출물은 초음파 조사하에 추출된 것일 수 있다. 상기 초음파 조사는 실온, 10 내지 25℃, 10 내지 30℃, 10 내지 40℃, 10 내지 45℃, 10 내지 50℃, 10 내지 55℃, 10 내지 60℃, 10 내지 65℃, 또는 10 내지 70℃에서 수행되는 것일 수 있다. 조사 시간은 10 내지 30분. 10 분 내지 1시간, 10 분 내지 2시간, 10 분 내지 3시간, 10 분 내지 4시간, 10 분 내지 5시간, 10 분 내지 6시간, 10 분 내지 9시간, 10 분 내지 12시간, 또는 10 분 내지 24시간 동안 수행되는 것일 수 있다. 상기 초음파 조사는 밀페된 용기 중에 수행되는 것일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 추출물은 유기 용매를 사용하여 더 추출될 수 있다. 상기 유기용매는 에틸아세테이트, 헥산, 디클로로메탄, 부탄올, 아세톤, 아세토니트릴 또는 이들의 조합일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물은 작약 추출물의 에틸아세테이트 분획분로부터 분리되는 것일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 화합물은 작약을 80% 에탄올로 추출한 후, 에틸아세테이트로 분획하여 얻어진 에틸아세테이트 분획층으로부터 얻어질 수 있다.
상기 추출은 조추출물을 크로마오트그래피하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 크로마토그래피는 HPLC일 수 있다. 상기 HPLC는 반분취 (semi-preparative) HPLC일 수 있다.
일 구체예에서 상기 작약 추출물로부터 분리된 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물을 포함하는 조성물은 조골세포의 분화를 촉진함으로써 골다공증 또는 그로부터 야기되는 2차 질병을 예방 또는 치료하는 것일 수 있다. 일 구체예에서 상기 조성물은 MC3T3-E1 (pre-osteoblastic cells)의 분화를 촉진하여 조골세포로 분화를 촉진할 수 있다. 본 명세서에 있어서, 용어 "치료(treatment)"는 숙주에 영향을 미치는 병적인 증상을 개선시키는 것을 의미한다. 상기 "치료"는 골질환 예컨대 골다공증의 최소한의 감소를 의미하는 것으로 그 증상이 완전히 억제되거나, 발생하는 것이 방지되거나, 정지되거나, 종료되는 상태를 포함한다. 용어 "개선"은 상기 식품 조성물 예컨대 건강기능식품의 투여로 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
일 구체예에서 상기 작약 추출물로부터 분리된 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물을 포함하는 조성물은 조골세포의 증식과 활성을 촉진하는 작용을 나타내어 골다공증과 같은 골 질환에 대해 예방, 개선, 치료 효과를 나타낼 수 있다. 상기 조성물은 여성 특히 폐경 후의 여성과 노인성 골다공증에 대하여 예방, 개선 및 치료 효과를 나타낼 수 있다. 상기 조성물은 또한 자라나는 어린이와 청소년의 성장 발육에 도움이 되는 식품이 될 수 있다.
일 구체예에서 상기 골다공증은 노인성 골다공증일 수 있다.
일 구체예에서 상기 골다공증은 여성 골다공증일 수 있다.
일 구체예에서 상기 작약 추출물로부터 분리된 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물을 포함하는 조성물은 조골세포 분화 촉진용일 수 있다.
일 구체예에서 상기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 4-O-메틸마우단피오사이드 C (4-O-methylmoudanpioside C), 4-O-메틸벤조일옥시파에오니플로린 (4-O-methylbenzoyloxypaeoniflorin), 옥시파에오니플로린 (oxypaeoniflorin), 또는 이들의 혼합물을 포함하는 조성물은 조골세포의 분화 촉진을 통해 골밀도 감소와 연관되는 골절이나 골다공증을 예방 및 치료하는데 사용될 수 있다.
따라서 상기 조성물 중에 상기 작약 추출물로부터 분리된 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물을 포함하는 조성물은 골다공증을 예방 또는 치료시키거나, 예컨대 노인성 골질환을 예방 또는 치료시키거나, 또는 그로부터 야기되는 2차 질병을 예방 또는 치료시키기에 유효한 양으로 포함될 수 있다. 상기 조성물은 골다공증과 관련한 골 질환, 또는 골다공증이 직, 간접적 원인이 되어 발생하는 골질환의 예방, 치료, 또는 개선에 이용될 수 있다.
상기 조성물은 알칼린 포스파타제(Alkaline phosphatase: ALP) 활성을 증가시킬 수 있다. 상기 알칼린 포스파타제(ALP)는 조골 대사와 관련이 깊은 것으로 대사성 골 질환 등 골 대사 회전이 빠를 때, 즉 골격 형성 시 조골 세포의 활동이 증가하여 골 교체율이 빠를 때 혈장 내에서의 농도가 증가한다(Kim, I.G., Kim, S.B., Kim, J.G., Kim, K.C. Serum enzymes as indicators of radiation exposure in rat. Jounal of the Korean academy of family medicine. 18: 37-44, 1993). 따라서 상기 조성물은 골격 형성, 골 교체율 촉진에 도움을 줄 수 있다.
상기 조성물은 상기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물을 치료, 예방 또는 개선 목적에 맞게 유효한 양으로 포함할 수 있다. 상기 유효한 양은 당업자가 선택되는 세포 또는 개체에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 상기 유효한 양은 상기 조성물 당 0.1 mg 내지 1,000 mg, 예를 들면, 0.1 mg 내지 500 mg, 0.1 mg 내지 100 mg, 0.1 mg 내지 50 mg, 0.1 mg 내지 25 mg, 1 mg 내지 1,000 mg, 1 mg 내지 500 mg, 1 mg 내지 100 mg, 1 mg 내지 50 mg, 1 mg 내지 25 mg, 5mg 내지 1,000 mg, 5 mg 내지 500 mg, 5 mg 내지 100 mg, 5 mg 내지 50 mg, 5 mg 내지 25 mg, 10mg 내지 1,000 mg, 10 mg 내지 500 mg, 10 mg 내지 100 mg, 10 mg 내지 50 mg, 또는 10 mg 내지 25 mg일 수 있다.
상기 조성물은 약학 조성물, 식품 조성물 또는 화장품 조성물일 수 있다. 상기 조성물은 약학적으로, 식품적으로, 또는 화장품학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 더 포함하는 것일 수 있다. 상기 조성물은 약학, 식품 또는 화장료 조성물일 수 있고, 또는 약학, 식품 또는 화장료의 유효성분으로 첨가되는 것인 조성물일 수 있다. 일 구체예서 상기 조성물은 상기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 약학 조성물 또는 식품 조성물일 수 있다.
상기 식품 조성물은 작약 추출물을 단독 또는 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적 (예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에 본 발명의 조성물은 총 중량에 대하여 15 중량부 이하, 10 중량부 이하, 1중량 내지 15중량부, 1중량 내지 10중량부, 1중량 내지 5중량부, 또는 0.1중량 내지 15중량부의 양으로 첨가될 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함한다. 상기 식품 조성물은 예를 들어, 우유, 요플레 등의 식품 소재, 식음료, 기능성 식품으로 이용될 수 있다. 상기 식품 조성물은 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다.
상기 식품 조성물은 또한 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제, 또는 그 조합을 함유할 수 있다. 상기 식품 조성물은 또한, 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료, 야채 음료의 제조를 위한 과육, 또는 그 조합을 함유할 수 있다. 이러한 첨가제는 조성물 100 중량부당 0.01 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택될 수 있다.
상기 조성물은 경구 또는 비경구 투여 제형으로 제형화될 수 있다. 경구 투여 제형은 과립제, 산제, 액제, 정제, 캅셀제, 건조시럽제, 또는 그 조합일 수 있다. 비경구 투여 제형은 주사제, 또는 피부외용제일 수 있다. 피부외용제는 크림, 겔, 연고, 피부 유화제, 피부 현탁액, 경피전달성 패치, 약물 함유 붕대, 로션, 또는 그 조합일 수 있다.
상기 조성물은 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함할 수 있다. 상기 담체는 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 부형제는 미결정 셀룰로오스, 유당, 저치환도 히드록시셀룰로오스, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 붕해제는 전분글리콜산 나트륨, 무수인산일수소 칼슘, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 활택제는 스테아린산 마그네슘, 이산화규소, 탈크, 또는 그 조합일 수 있다.
다른 일 양상은 작약(Paeonia lactiflora) 추출물로부터 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물을 분리하는 제조방법을 제공한다. 상기 구체적인 제조방법은 상기 작약(Paeonia lactiflora)으로부터 추출물을 얻고 이로부터 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물을 분리하는 방법으로보 제조된 조성물에서 설명한 바와 같다. 일 구체예에서, 상기 추출물은 유기 용매를 용매 극성에 따라 용매 분획하여 n-헥산(n-hexane), 디클로로메탄(dichloromethane), 에틸아세테이트(ethyl acetate) 순서로 첨가하여, n-헥산 층, 디클로로메탄 층, 에틸아세테이트 층, 물 층을 확보하는 방법에 의해 분리될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 제조방법은 생물학적 분석에 의한 분리(Bioassay-guided isolation)를 포함할 수 있다. 자연 산물들(natural products)의 바이오활성 원리들(bioactive privciples)에 대한 생물학적 분석 검색은 복잡한 혼합물을 효율적으로 분석(분해)할 수 있는 예비 분석 기법들(preparative analytical techniques)을 필요로 한다. 이 분야에서 현재의 표준 방법들은 칼럼/플래시(column/flash), 진공 및 고성능 액체 크로마토그래피(CC , VLC , HPLC)처럼, 고체 고정상(solid stationary phase)을 사용하는 다양한 형태들의 고체-액체 크로마토그래피 또는 역류 크로마토그래피(counter-current chromatography:CCC) 등을 포함할 수 있다.
다른 양상은 상기한 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 개체의 골다공증 또는 그로부터 야기되는 2차 질병을 예방, 개선 또는 치료시키는 방법을 제공한다.
투여는 당업계에 알려진 방법에 의하여 투여될 수 있다. 투여는 예를 들면, 정맥내, 근육내, 경구, 경피 (transdermal), 점막, 코안 (intranasal), 기관내 (intratracheal) 또는 피하 투여와 같은 경로로, 임의의 수단에 의하여 개체로 직접적으로 투여될 수 있다. 상기 투여는 전신적으로 또는 국부적으로 투여될 수 있다. 상기 투여는 상처가 존재하는 부위에 국소적으로 투여하는 것일 수 있다.
상기 조성물은 개체의 골다공증 또는 그로부터 야기되는 2차 질병을 효율적으로 예방 또는 치료시키기 위해 스테로이드, 항염증제, 및 항생제와 같은 약물과 함께 복합적으로 투여될 수 있다. 상기 복합 투여는 순차적, 동시적, 또는 개별적으로 개체에 투여되는 것일 수 있다.
상기 개체는 포유동물, 예를 들면, 사람, 소, 말, 돼지, 개, 양, 염소, 또는 고양이일 수 있다. 상기 개체는 골다공증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 개체일 수 있다.
상기 개체는 골다공증의 위험요인을 지니고 있는 사람 예컨대 폐경기 전후의 여성, 월경이 오랫동안 멈추었던 여성, 다른 사람보다 골격이 가는 사람, 다이어트를 하는 사람, 고령으로 인해 뼈가 약해진 사람, 팔이나 다리의 골절로 오랫동안 석고 고정을 하고 있는 경우, 골다공증의 가족력이 있거나, 커피 등 카페인 함유 음료를 과다 섭취하거나, 과다한 음주, 흡연을 하는 사람, 척추나 팔 다리의 골절로 수술을 받았거나 기타 만성 질환으로 오랫동안 누워 있는 사람, 영양적으로 결핍되거나, 유제품이나 신선한 야채와 같이 칼슘이 풍부한 음식을 적게 섭취하는 사람 등일 수 있다.
상기 투여는 작약 추출물 또는 이로부터 분리된 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물을 개체당 일당 0.001 mg 내지 1,000 mg, 예를 들면, 0.01 mg 내지 500 mg, 0.1 mg 내지 100 mg, 0.1 mg 내지 50 mg, 0.1 mg 내지 25 mg, 1 mg 내지 1,000 mg, 1 mg 내지 500 mg, 1 mg 내지 100 mg, 1 mg 내지 50 mg, 1 mg 내지 25 mg, 5mg 내지 1,000 mg, 5 mg 내지 500 mg, 5 mg 내지 100 mg, 5 mg 내지 50 mg, 5 mg 내지 25 mg, 10mg 내지 1,000 mg, 10 mg 내지 500 mg, 10 mg 내지 100 mg, 10 mg 내지 50 mg, 또는 10 mg 내지 25 mg을 투여하는 것일 수 있다.
용어 "유효성분으로 포함"은 작약(Paeonia lactiflora) 추출물로부터 분리한 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명은 천연식물재료인 작약으로부터 추출한 추출물 또는 이로부터 분리한 화합물을 포함하는 조성물로서 과량 투여하여도 인체에 부작용이 없으므로 당업자는 조성물 중에 포함되는 작약 추출물 또는 이로부터 분리한 화합물의 양적 상한 또는 하한을 적절한 범위 내에서 선택하여 실시할 수 있다.
상기 조성물은 작약 추출물 또는 이로부터 분리된 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물을 0.01 내지 100 μg/mL, 0.5 내지 5 μg/mL, 0.4 내지 4 μg/mL, 0.1 내지 1 μg/mL의 농도로 포함할 수 있으며, 당업자는 사용 목적에 따라 양적 상한 또는 하한을 적절한 범위 내에서 선택하여 실시할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 작약 추출물의 제조 및 분획추출물의 분리 및 동정
1. 작약 추출물 및 분획추출물의 제조
적작약 건체 3 kg (국산)을 믹서기로 분쇄한 후 80% 에탄올 10 L씩 3회, 총 30 L 추출하였다. 추출액은 여과 후 감압농축, 동결건조를 통해 가루로 확보하였다. 확보한 에탄올 추출물을 용매 극성에 따라 용매분획하여 n-hexane, dichloromethane, ethyl acetate, 물층을 확보하였다. 도 1은 적작약 에탄올 추출물의 분획 과정을 나타낸다.
2. 분획추출물의 분리
이 중 에틸아세테이트 층의 알칼린 포스파타제(Alkaline phosphatase: ALP) 활성이 가장 뛰어나 유효성분 분리를 위한 생물학적 분석에 의한 분리(Bioassay-guided isolation)를 진행하였다. 도 2는 적작약 에틸아세테이트 층으로부터 분리한 화합물 1 내지 5의 분리 과정을 나타낸다.
도 2에 도시한 분리 과정을 간략히 설명하면, 에틸 아세테이트 층을 실리카겔 컬럼에서 Chloroform : Methanol = 10: 1.5 용매를 이동시켜 정제 후 총 13개의 층을 확보한다(PA1~PA13).
그 중 PA6 번, PA11 번, PA12 번의 ALP 활성이 뛰어난 것을 확인한 후 분리를 진행하였다. PA6 번을 실리카겔 컬럼에 Dichloromethane : Methanol = 10: 0.5 용매를 이동시켜 PA6-9 번을 확보하였다. 이후 다시 실리카겔을 적용해서 Dichloromethane : Methanol = 10: 0.3 용매를 이동시켜 PA6-9-1 번을 확보하였으며 Sephadex LH-20을 적용하여 ACN 10% 용매를 흘려주므로서 최종적으로 화합물 1 및 2(Compound 1, 2)를 얻었다.
또한, PA11 번을 실리카겔 컬럼에 Chloroform : Methanol = 9: 2 용매를 이동시켜 화합물 5(Compound 5)와 PA11-7 번을 확보하였다. 이후 다시 Sephadex LH-20을 적용하여 ACN 10% 용매를 흘려주므로서 최종적으로 화합물 3(Compound 3)을 얻었다.
또한, PA12 번을 Sephadex LH-20을 적용하여 ACN 10% 용매를 흘려주므로서 PA12-7 번을 확보하였다. 이후 Sephadex LH-20을 적용하여 ACN 20% 용매를 흘려주므로서 최종적으로 화합물 4(Compound 4)를 얻었다.
3. 분리성분의 동정
상기 확보한 물질 5개 물질(화합물 1 내지 5)의 1D, 2D NMR과 MS 데이터를 분석하고 기 발표된 논문과 비교한 결과, 화합물 1 내지 5는 순서대로 각각 4-O-메틸마우단피오사이드 C (4-O-methylmoudanpioside C), 4-O-메틸벤조일옥시파에오니플로린 (4-O-methylbenzoyloxypaeoniflorin), 옥시파에오니플로린 (oxypaeoniflorin), (+)-카테킨 ((+)-catechin), 및 파에오니플로린 (paeoniflorin)으로 구조 동정되었다.
실험예 1: 조골세포 분화촉진 검사
1. 알칼린 포스파타제(Alkaline phosphatase: ALP) 활성의 측정
작약 추출물로부터 분리한 물질의 효과를 확인하기 위하여, pre-osteoblastic cell인 MC3T3-E1 세포를 이용한 ALP 활성을 측정하였다. MC3T3-E1 세포 5x104 개를 12 well plate에 α-MEM 배지로 분주하고 하룻밤(overnight) 동안 배양하였다. 분화를 유도하기 위해 α-MEM 배지에 dexamethasone 0.1 μM, vitamin C 50 μg/mL, β-glycerophosphate 10 mM을 넣은 분화배지를 제조하여 샘플과 함께 3일간 배양하였다. 이후 분화한 세포의 세포막을 용해 완충액(lysis buffer)을 사용해 용해(lysis)시키고 원심분리 후 상층액 50 μL와 pNPP (기질) 50 μL 와 37 ℃에서 1시간 반응시킨 뒤 흡광도의 변화를 microplate reader를 이용하여 405nm에서 측정하였다.
측정에 사용한 4-O-메틸마우단피오사이드 C (4-O-methylmoudanpioside C), 4-O-메틸벤조일옥시파에오니플로린 (4-O-methylbenzoyloxypaeoniflorin), 옥시파에오니플로린 (oxypaeoniflorin), 및 (+)-카테킨 ((+)-catechin)의 최종 농도는 1 또는 4 μg/mL 이며, 파에오니플로린 (paeoniflorin)의 최종농도는 2 또는 4 μg/mL이었다.
도 3은 적작약 에탄올 추출물로부터 분리한 물질의 알칼린 포스파타제(Alkaline phosphatase: ALP) 활성을 비교한 결과를 나타낸다. ALP 활성을 DMSO만을 처리한 대조군(CON) 및 골분화 배지(양성대조군)(ODM)과 비교하였고, ODM 대비 ALP 활성에 대한 백분율(%)로 나타내었다.
실험 결과 상기 도 3에서와 같이, 4-O-메틸마우단피오사이드 C는 1과 4 μg/mL 에서, 4-O-메틸벤조일옥시파에오니플로린은 1 또는 4 μg/mL에서, 옥시파에오니플로린은 4 μg/mL 의 농도에서 유의적으로 조골세포 분화를 촉진하였다.
파에오니플로린 (paeoniflorin) 유도체 성분들인 4-O-메틸마우단피오사이드 C 및 4-O-메틸벤조일옥시파에오니플로린은 유의성 있는 높은 활성들이 나왔으나, (+)-카테킨에서는 조골세포 분화 효과가 나타나지 않았다.
작약의 지표성분인 파에오니플로린 (paeniflorin)은 최종농도 4 μg/mL 일 때 115% 활성을 보인 반면에, 4-O-메틸마우단피오사이드 C, 4-O-메틸벤조일옥시파에오니플로린, 및 옥시파에오니플로린은 4 μg/mL 일 때 각각 137%, 142%, 124%로 ALP 활성이 증가하였으며, 특히 4-O-메틸마우단피오사이드 C 및 4-O-메틸벤조일옥시파에오니플로린은 지표성분인 파에오니플로린과 비교하여 약 3배 이상 증가한 ALP 활성을 보였다. 이로부터 상기 적작약으로부터 분리된 화합물 4-O-메틸마우단피오사이드 C, 4-O-메틸벤조일옥시파에오니플로린, 또는 옥시파에오니플로린, 또는 4-O-메틸마우단피오사이드 C 또는 4-O-메틸벤조일옥시파에오니플로린을 유효성분으로 포함하는 조성물은 작약 추출물 또는 작약 추출물의 지표물질을 포함하는 경우보다 ALP 활성 효과가 더 뛰어날 것임을 알 수 있다.
2. 시판 약물과의 ALP 활성 비교
현재 시판되고 있는 골다공증 약인 알렌드론산(Alendronate)의 경우 조골세포 MC3T3-E1 분화 실험에서 농도별로 분화배지 처리군과 비교했을 때 ALP 활성을 증가시키며, 조골세포의 무기질화(mineralization)를 증가시키는 농도는 10-6~10-5 M 라고 알려져 있다(Inoue Y et al., Alendronate induces mineralization in mouse osteoblastic MC3T3-E1 cells: regulation of mineralization-related genes. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 118, 719-723, 2010).
Park et al.로부터 알려진 Alendronate의 ALP 활성과 비교했을 때(Park MJ et al., Alendronate enhances osteoblastic differentiation with increased expression of Id-1 and Id-2 in pre-osteoblast cell line, MC3T3-E1, Korean J Obstet Gynecol, 53, 274-280, 2010.), 상기 10-6~10-5 M 농도 구간에서의 ALP의 활성은 24시간 처리군의 경우 128~132% 정도 증가시킴을 알 수 있다(10-6 M = 약 0.25 μg/mL).
이와 같은 연구 결과와 비교해 보았을 때 파에오니플로린 (paeniflorin) (115%)은 Alendronate 보다 ALP 증가가 미약하나, 옥시파에오니플로린 (oxypaeoniflorin) (124%)은 Alendronate와 유사한 ALP 증가를 보였음을 알 수 있다. 나아가, 4-O-메틸마우단피오사이드 C (4-O-methylmoudanpioside C) (137%) 와, 4-O-메틸벤조일옥시파에오니플로린 (4-O-methylbenzoyloxypaeoniflorin) (142%) 는 Alendronate 보다 뛰어난 ALP 증가를 보임을 알 수 있다.
본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (8)

  1. 작약(Paeonia lactiflora) 추출물로부터 분리한 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 혼합물을 유효성분으로 포함하는 골다공증의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 112018099230972-pat00007

    [화학식 2]
    Figure 112018099230972-pat00008
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 작약 추출물의 추출용매는 물, C1 내지 C4의 알코올 또는 이들의 혼합물인 것인 약학 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물은 작약 추출물의 에틸아세테이트 분획분로부터 분리되는 것인 약학 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 골다공증은 노인성 골다공증인 것인 약학 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 골다공증은 여성 골다공증인 것인 약학 조성물.
  6. 청구항 1에 있어서, 조골세포 분화 촉진용인 것인 약학 조성물.
  7. 삭제
  8. 작약(Paeonia lactiflora) 추출물로부터 분리한 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 혼합물을 유효성분으로 포함하는 골다공증 예방 또는 개선용 식품 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 112018099230972-pat00010

    [화학식 2]
    Figure 112018099230972-pat00011


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