CN102264362A - 预防或治疗与更年期有关的症状的植物雌激素组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于预防或治疗更年期失调的药物组合物，所述组合物包括肉桂酸、山栀苷甲酯或其混合物作为活性成分。本发明的组合物表现出非常好的雌激素活性并且有效地用于预防或治疗在围绝经期、更年期和绝经后期中由雌激素减少而产生的各种更年期失调。

Description

预防或治疗与更年期有关的症状的植物雌激素组合物
【技术领域】
本发明涉及用于预防或治疗与更年期有关的症状的植物雌激素组合物。
【背景技术】
从卵巢中的卵泡分泌的激素，雌激素使性器官发育并且使它们起到表现出第二性征的作用以及加速了子宫的发育，子宫内膜的生长，乳腺发育以及月经正常。除了卵巢之外，胎盘、皮质肾上腺素和睾丸分泌少量雌激素。已知在身体中发现了三种类型的类固醇，雌激素酮、雌激素二醇和雌激素三醇。
雌激素通过酶促法(芳构化)由雄性激素前体来生成。17β-雌激素二醇(E2)，最重要的雌激素，其主要存在于绝经前的女性中，其在卵巢卵泡的形成过程中合成，其分泌至血流中并部分结合至性激素结合球蛋白，然后，在身体内循环至细胞。雌激素二醇的主要代谢途径是可逆地氧化至雌激素酮(E1)，其是弱雌激素并且最终转化为雌激素三醇(E3)。雌激素酮还通过周围组织中的雄甾烯二酮(雄激素前体)的芳构化来生成。上述化合物代谢以形成硫酸盐和葡萄糖苷酸并且被排泄(Lievertz RW.Pharmacology and pharmacokinetics ofestrogen.Am J Obstet Gynecol 156：1289-1293(1987))。当在脂肪组织中发生芳构化时，具有许多脂肪组织的那些人具有更多的雌激素。雌激素二醇和雌激素酮可在肝脏中代谢为雌激素三醇，非常弱的雌激素(Anderson F.Kinetics and pharmacology of estrogens in pre-andpostmenopausal women.Int J Fertil 38(suppl 1)：53-64(1993))。其他雌激素代谢产物以及雌激素二醇和雌激素酮可像雌激素一样其作用。因此，可以理解的是在女性体内全身雌激素的作用基于雌激素及其代谢产物。
在卵巢晚卵泡期，雌激素二醇和雌激素酮的峰浓度分别为200-400pg/ml和170-200pg/ml并且在月经卵泡期的早期过程中通常降低至最低浓度40-60pg/ml和40-60pg/ml。
在更年期之前，雌激素二醇与雌激素酮的比值通常大于1(Odonnell MB.Pharmacokinetic and pharmacologic variationbetween different estrogen products.J Clin Pharmacol 35(suppl)：18S-24S(1995))。更年期之后，肾上腺雄甾烯二酮的转化而生成的雌激素酮成为主要的雌激素。
包括2-羟基化作用在内的代谢途径是更加复杂的并且导致儿茶酚雌激素的形成。该途径在诸如脑之类的中枢神经系统中比在周围组织中更加重要。雌激素通过改变儿茶酚胺的代谢来表现其作用(LievertzRW.Pharmacology and pharmacokinetics of estrogen.Am J ObstetGynecol 156：1289-1293(1987))。因为儿茶酚胺与多巴胺(肾上腺素前体)受体、α1-肾上腺素受体和血清素受体相互作用，所以被认为是重要的。而且，雌激素的羟基衍生物起到其他作用。例如，4-羟基雌激素酮具有雌激素活性；然而，2-羟基雌激素酮没有雌激素活性。然而，雌激素二醇的2-羟基衍生物不仅仅像雌激素，而且还具有儿茶酚胺活性(Lievertz RW.Pharmacology and pharmacokinetics ofestrogen.Am J Obstet Gynecol 156：1289-1293(1987))。这部分说明了雌激素影响中枢神经系统的机制。
雌激素的主要生理功能是调节性组织的生长、分化和功能，所述性器官包括乳腺、子宫和卵巢(Kuiper GGJM，Carlsson B，GrandienK，et al.Comparison of the ligand binding specificity and transcripttissue distribution of estrogen receptors alpha and beta.Endocrinology 138：863-870(1997))。雌激素有利于子宫内膜、子宫肌层、阴道和尿道上皮细胞的生长。此外，雌激素起平滑性组织中的血流、增加子宫腺的分泌以及诱导孕酮和促黄体素受体的表达的作用。雌激素影响脊椎的生长和发育，女性体内脂肪的分布和脂质代谢物以及女性性器官和第二性征。雌激素在皮肤、胶原蛋白组织、神经元和心血管系统中起作用。
雌激素缺乏带来的症状例如由血管收缩不稳定产生的热潮红以及长期来看，泌尿生殖系统退化、骨质疏松、牙齿松动、动脉硬化和冠心病，等等，偶然导致痴呆(Maddox RW，Carson DS，Barnes CL.Estrogens and postmenopausal women.U S Pharmacist 23：141-150(1998)；and Guyton AC，Hall JE.Textbook of Medical Physiology.9thed.Philadelphia：W.B.Saunders，1996)。
在绝经后，女性经历各种更年期症状，例如面部潮红和由卵巢功能退化雌激素分泌减少导致的抑郁。对于激素替代疗法而言，将外源性雌激素给药于缺乏雌激素的绝经后女性以降低出现疾病的风险。
将雌激素给药于绝经后女性改善了血管收缩和泌尿生殖系统疾病，防止并控制骨质疏松并且降低了冠心病的风险(Maddox RW，Carson DS，Barnes CL.Estrogens and postmenopausal women.USPharmacist 23：141-150(1998))。
然而，问题是这样的激素替代疗法可增加诱导癌症的基因的活性，导致癌症发病率提高，例如乳腺癌和子宫癌。
已知的雌激素替代剂是人工合成的或从天然来源获得的。例如，从马尿中制成的普雷马林使雌激素二醇和雌激素酮的浓度增加至分泌期中的浓度(Stumpf PG.Pharmacokinetics of estrogen.ObstetGynecol 75(suppl)：9S-14S(1990))。然而，在近几十年中已报道了雌激素替代剂导致许多副作用。因此，大量称为女性健康倡议(WHI)的多中心临床测试在八年过程中计划用于16,000位绝经后女性，但是由于它们的严重的副作用，仅仅在5年时就终止了。后来，在2003年FDA强制在激素药物中插入警告语。根据WHI临床测试，报道了严重的副作用，例如，包括乳腺癌、心力衰竭和痉挛的发作增加了26％，29％和44％，并且血液凝固增加了2倍(Journal of the AmericanMedical Association，July 2002)。NAMS(北美洲更年期协会)强烈推荐“禁止使用激素合并疗法用于预防原发性或继发性心血管疾病”以及“仅仅使用激素疗法是不理想的除非推断出确定的研究数据”。
另一方面，如大豆、海枣和石榴之类的这样的植物含有非固醇类植物化合物，植物雌激素。这些植物中产生的天然植物雌激素作为激动剂和/或拮抗剂起作用(Barrett J.Phytoestrogens：friends or foes？Environ Health Perspect 104：478-482(1996))。
此外，17β-雌激素二醇、雌激素酮、雌激素硫酸盐是化学改性的雌激素的实例。这些合成的雌激素通常用作口服避孕药但是难以用于激素替代疗法。
总之，分泌的雌激素的量随年龄而降低并且雌激素分泌模式直接涉及年龄的发展。本领域已认为激素替代疗法的给药允许改善更年期常见症状，而常规激素替代疗法产生严重的副作用。
在本申请中，引用各种公开出版物和专利并且在括号中提供引用出处。这些公开出版物和专利公开的内容在此通过引用全部并入本文以充分描述本发明并且本领域的状态属于本发明。
【具体实施方式】
本发明的发明人已作出了详细研究，通过分析各种天然化合物的雌激素活性研制新的雌激素替代剂作为活性成分。因此，我们发现，肉桂酸和山栀苷甲酯具有植物雌激素活性，其相对于其他天然化合物能够有效诱导雌激素特异性ALP(碱性磷酸酶)。
因此，本发明的目的是提供用于预防或治疗更年期失调的药物组合物。
本发明的另一目的是提供用于预防或治疗更年期失调的食品组合物。
本发明的再一目的是提供用于预防或治疗更年期失调的方法。
本发明的的其他目的和优势从下面详细描述的内容以及所附的权利要求书和附图中变得显而易见。
本发明的一方面，提供用于预防或治疗更年期失调的药物组合物，所述组合物包括：(a)治疗有效量的肉桂酸、山栀苷甲酯或其混合物；以及(b)药学上可接受的载体。
本发明的另一方面，提供用于预防或治疗更年期失调的食品组合物，所述组合物包括肉桂酸、山栀苷甲酯或其混合物作为活性成分。
本发明的又一方面，提供预防或治疗更年期失调的方法，所述方法包括将本发明的药物组合物给药于受治者。
本发明的又一方面，提供预防或治疗更年期失调的方法，所述方法包括将本发明的食品组合物给药于受治者。
本发明的发明人已作出了详细的研究，通过分析各种天然化合物的雌激素活性来研制新的雌激素替代剂作为活性成分。因此，我们已发现，肉桂酸和山栀苷甲酯具有植物雌激素活性，相对于其他天然化合物，其能够有效诱导雌激素特异性ALP(碱性磷酸酶)。
由本发明的发明人筛选的作为更年期失调的治疗剂的肉桂酸可由下面通式I来代表：
肉桂酸是白色结晶酸，并且熔点为133℃，沸点为300℃。根据本领域普通技术人员已知的常规技术，肉桂酸已用于调味品、合成靛蓝和一些药物。
根据本发明，肉桂酸可从化学合成的产物或天然物质获得。例如，肉桂酸可通过从诸如肉桂油、香油、乳木果油和隔山消(Cynanchumwilfordii)之类的天然物质中分离来用于本发明。
此外，肉桂酸可以通过苯丙氨酸上的苯丙氨酸解氨酶(PAL)的酶作用来生物合成生成。
本发明的作为另一活性成分的山栀苷甲酯可由下面通式II来代表：
山栀苷甲酯是环烯醚萜总苷种类中的天然化合物并且已知治疗哺乳动物的肝中毒、压力和免疫缺陷(WO 2003/080087)。
根据本发明，山栀苷甲酯可从化学合成的产物或天然物质中获得。例如，山栀苷甲酯可通过从诸如玉叶金花(Mussaenda pubescens)、刺齿糙苏(Phlomis spinidens)、小野芝麻(Lamium purpureum)、糙苏(Phlomis umbrosa)和Scoparia ericacea之类的天然物质中分离用于本发明。
在本发明中用作活性成分的肉桂酸和山栀苷甲酯较常规雌激素替代剂表现出更加良好的雌激素活性。
根据优选的实施方式，所述组合物包括肉桂酸和山栀苷甲酯的混合物。如下面实施例中所说明的，与单独的物质相比较，肉桂酸和山栀苷甲酯的混合物具有协同的雌激素活性。
提供本发明的组合物作为药物组合物。本发明的药物组合物包括除了活性成分化合物之外的药学上可接受的载体。所述药学上可接受的载体包括在本发明的药物组合物中，所述药学上可接受的载体通常用于药物制剂，包括但不限于乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖、甘露醇、淀粉、种植的橡胶、磷酸钾、精氨酸盐、凝胶、硅酸钾、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、甲基羟基苯甲酸酯、丙基羟基苯甲酸酯、滑石、硬脂酸镁以及矿物油。根据本发明的药物组合物还可包括润滑剂、润湿剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、悬浮剂和防腐剂。合适的药学上可接受的载体和制剂的详细描述在Remington′s Pharmaceutical Sciences(19th ed.，1995)中发现，其通过引用并入本文。
根据本发明的药物组合物可口服给药或肠胃外给药，并且优选地，可口服给药。
本发明的药物组合物的合适剂量可基于药物制剂方法、给药方法、患者年龄、体重、性别、致病状态、饮食、给药时间、给药路径、排泄速度和对所使用的药物组合物的敏感性而不同。
术语“药学上有效量”是指足以表现出并且实现上述本发明的化合物的效力和活性的量。优选地，本发明的药物组合物中所含的作为活性成分的肉桂酸和山栀苷甲酯可以每天0.001-10000mg/kg(体重)的剂量给药。
根据本领域技术人员已知的常规技术，根据本发明的药物组合物可用药学上可接受的载体和/或介质来配制，如上文所述，最终提供包括单位剂量形式和多剂量形式在内的几种形式。制剂的非限定性实例包括但不限于：溶液、悬浮液或油介质中的乳剂或水性介质中的乳剂、酏剂、粉末、颗粒、片剂和胶囊，并且还可包括分散剂或稳定剂。
可提供本发明的组合物作为食品组合物。除了肉桂酸和山栀苷甲酯作为活性成分之外，本发明的食品组合物可配制成各种形式，例如，包括蛋白质、碳水化合物、脂肪酸、营养素、调味剂和增味剂。例如，天然碳水化合物可包括常见的糖类，例如单糖(例如，葡萄糖，果糖，等等)；二糖(例如，麦芽糖、蔗糖、寡糖，等等)；以及多糖(例如，糊精，环糊精，等等)和糖醇(例如，木糖醇、山梨糖醇、赤藻糖醇，等等)。调味剂的制剂可使用天然调味剂[奇异果甜蛋白，甜菊提取物(例如，甜叶菊苷A，甘草素)，等等]和合成的调味剂(例如，糖精、阿斯巴甜，等等)。
当食品组合物为饮品剂的形式时，还可包括柠檬酸、液体果糖、糖、蔗糖、硝酸、马来酸、果汁、杜仲提取物、枣提取物、甘草提取物，等等。
包括肉桂酸和山栀苷甲酯的一种或更多种化合物在内的本发明的组合物在预防或治疗与更年期有关的各种症状方面非常有效。术语“与更年期有关的症状”是指所有在围绝经期、更年期、后绝经期中由雌激素降低而诱导的症状。围绝经期是实际更年期开始之前的时间段。在围绝经期过程中，雌激素的产量不规律，妊娠女性大大减少。围绝经期可持续数月或数年。此外，更年期症状可在围绝经期出现。
更年期症状包括绝经期症状，例如，引导干燥、睡眠失调、精神意识问题、关节痛、肌肉骨骼疾病、消化不良、小便失禁、疲劳、由血管收缩不稳定引起的热潮红、面部潮红、盗汗、心悸、抑郁、焦虑和易怒、而且，由雌激素不足引起的严重失调或症状可包括骨质疏松症、生殖泌尿系统疾病、心血管疾病、痴呆、牙齿松动和皮肤胶原蛋白流失。
本发明的特点和优势在下面予以总结：
(a)本发明的组合物包括源于天然物质的化合物、肉桂酸或山栀苷甲酯作为活性成分并且表现出非常好的雌激素活性。
(b)本发明的组合物可有效地用于预防或治疗在围绝经期、更年期和绝经后期中的各种更年期症状。
【附图说明】
图1表示了分析雌激素特异性ALP诱导活性的柱状图。对照、E2和C+S分别代表阴性对照、用17β雌激素二醇处理的组和用重量比1∶1的肉桂酸和山栀苷甲酯处理的组。
本发明通过下面的实施例来进一步详细描述。对于本领域技术人员而言显而易见的是这些实施例意在更加具体地举例说明，并且所附的权利要求中所说明的本发明的范围不限于实施例或不受实施例的限制。
【实施例】
【实施例1：制备样品】
肉桂酸从S igma-Aldrich(USA)购买，山栀苷甲酯从ChemosGmbH(Germany)获得。每个实验组1、组2和组3代表肉桂酸、山栀苷甲酯和重量比为1∶1的肉桂酸和山栀苷甲酯的混合物。
【实施例2：雌激素活性分析】
为了证实本发明的化合物的效果，进行非生殖道靶组织响应用于测试雌激素活性。在更加详细的描述中，已知雌激素和抗雌激素诱导ALP增加并且造骨细胞SaOS-2细胞减少(Nasu，M.，Sugimoto，T.，Kaji，H.and Chihara，K.(2000)Estrogen modulates osteoblastproliferation and function regulated by parathyroid hormone inosteoblastic SaOS-2 cells：role of insulin-like growth factor(IGF)-1and IGF-binding protein-5.J.Endocrinol.167，305-313)，具体而言，矿化骨小节的形成通过间歇雌激素处理来提高(Rao，L.G.，Liu，L.J.，Murray，T.M.，McDemott，E.and Zhang，X.(2003)Estrogen addedintermittently，but no t continuously，stimulates differentiation andbone formation in SaOS-2 cells.Biol.Pharm.Bull.26(7)，936-945)。
就这点而言，在本研究中，上面实施例1中所述的实验组化合物的雌激素活性实验SaOS-2细胞来分析。
就实验而言，SaOS-2细胞系从Korean Type Culture Collection(KTCC)购买。使用补充了10％FBS(胎牛血清)和1％青霉素-链霉素的DMEM-高葡萄糖/F12补充培养基(Gibco，Carlsbad，USA)，SaOS-2细胞在T-75cm2细胞瓶中，37℃、5％CO2和95％空气条件下培养。为了确定雌激素特异性ALP的诱导程度，将SaSO-2细胞以3x104细胞/孔的密度接种在96孔平板上并且培养24小时。之后，用新鲜的补充了1％青霉素-链霉素，1％丙酮酸钠，1％NEAA(非基本氨基酸，Hyclone，USA)和10％除去了FBS的chachol-葡聚糖(CDFBS，Hyclone，USA)的培养基替换没有苯酚红的培养基并且在分别用1nM 17β-雌激素二醇(E2，Sigma-Aldrich，USA)和肉桂酸、山栀苷甲酯及其不同浓度(5μmol，20μmol，50μmol和100μmol)的混合物处理之后培养48小时。此后，向每个孔的培养基中加入50μl细胞裂解缓冲液(100mM Tris，100mM NaCl，1mM EDTA)，然后摇晃完全混合150μl 30mM的p-硝基苯基磷酸酯(Merk，Germany)，之后以50秒的间隔，测量405nm的吸光率持续10分钟。ALP的诱导如下计算：％诱导＝[(斜率样品)/(斜率17β-雌激素二醇)]x100。
图1表示了在SaOS-2细胞中，肉桂酸、山栀苷甲酯及其混合物诱导ALP的效果。在图1中，对照是阴性对照，并且在处理过的物质图中的每个棒从左侧的棒开始分别代表浓度为5μmol，20μmol，50μmol和100μmol。
每个物质表示ALP诱导效果，并且肉桂酸和山栀苷甲酯的混合物在诱导ALP方面的效果比单独的物质的效果更好。合在一起，可认为肉桂酸和山栀苷甲酯代表了显著的雌激素活性并且其混合物显示出与单独的物质相比较的协同作用。
根据本发明所述的优选的实施方式，理解的是在本发明的实质范围内的变化和改变对于本领域技术人员而言可以是显而易见的，并且本发明的范围由所附的权利要求及其等同内容来确定。
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Claims (10)

1.一种用于预防或治疗更年期失调的药物组合物，所述组合物包括：(a)治疗有效量的肉桂酸、山栀苷甲酯或其混合物，和(b)药学上可接受的载体。
2.一种用于预防或治疗更年期失调的食品组合物，所述组合物包括肉桂酸、山栀苷甲酯或其混合物作为活性成分。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其中，所述组合物具有植物雌激素活性。
4.如权利要求1或2所述的组合物，其中，所述组合物包括肉桂酸和山栀苷甲酯的混合物。
5.一种预防或治疗更年期失调的方法，所述方法包括将权利要求1所述的药物组合物给药于受治者。
6.一种预防或治疗更年期失调的方法，所述方法包括将权利要求2所述的食品组合物给药于受治者。
7.如权利要求5所述的方法，其中，所述组合物具有植物雌激素活性。
8.如权利要求5所述的方法，其中，所述组合物包括肉桂酸和山栀苷甲酯的混合物。
9.如权利要求6所述的方法，其中，所述组合物具有植物雌激素活性。
10.如权利要求6所述的组合物，其中，所述组合物包括肉桂酸和山栀苷甲酯的混合物。
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