KR102030495B1 - 여성 갱년기 질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 칠해목잎 추출물을 유효성분으로 포함하는 여성 갱년기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 건강기능식품 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 산수유 추출물 및 칠해목잎 추출물을 유효성분으로 포함하는 여성 갱년기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상기 칠해목잎 추출물 또는 산수유 추출물 및 칠해목잎 추출물은 세포 모델 및 갱년기 마우스 모델에서 여성호르몬인 에스트라디올 생성량을 증가시켜, 자궁 수축 및 퇴화 개선, 간 및 복부 지방조직에서의 지방세포 축적 및 크기 개선, 체중 및 체내 지방률 감소, 골 감소 억제 등의 효능을 나타내었다.
이러한 효능을 가진 상기 추출물을 약학 조성물 또는 건강기능식품 조성물로 이용함으로써, 자궁 수축 또는 퇴화, 지방간, 복부 비만, 체중 증가, 골다공증 등의 여성 갱년기 질환을 효과적으로 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.
상기 칠해목잎 추출물 또는 산수유 추출물 및 칠해목잎 추출물은 세포 모델 및 갱년기 마우스 모델에서 여성호르몬인 에스트라디올 생성량을 증가시켜, 자궁 수축 및 퇴화 개선, 간 및 복부 지방조직에서의 지방세포 축적 및 크기 개선, 체중 및 체내 지방률 감소, 골 감소 억제 등의 효능을 나타내었다.
이러한 효능을 가진 상기 추출물을 약학 조성물 또는 건강기능식품 조성물로 이용함으로써, 자궁 수축 또는 퇴화, 지방간, 복부 비만, 체중 증가, 골다공증 등의 여성 갱년기 질환을 효과적으로 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.
Description
본 발명은 여성 갱년기 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
여성의 갱년기(climacterium)는 폐경기(menopause)라고도 하는데, 난소의 기능으로 보아 여성으로서의 성숙기에서 노년기로 이행하는 시기를 말한다. 갱년기의 연령은 체질, 영양상태, 분만의 횟수 등에 따라 개인차가 있으나, 통계적으로 50세 전후로 본다. 평균 수명의 연장으로 폐경기가 약간 늦어지는 경향이 있다. 갱년기의 시작은 에스트로겐의 양이 감소되기 시작하는 폐경 주변기(perimenopause) 시기에서부터 시작되며, 폐경기(menopause) 시기에는 에스트로겐과 프로게스테론의 생성이 매우 낮고 월경이 완전히 중단되며, 월경이 완전히 중단된 약 12개월 이후부터 폐경 후기(postmenopause)의 시기가 된다.
우리나라의 경우 폐경이 되는 평균 연령은 49.7세로, 한국 여성의 50% 정도는 안면홍조, 발한 등을 비롯한 급성 여성호르몬 결핍 증상을 경험하는 것으로 알려져 있으며, 지속적인 골밀도 감소로 인한 골다공증 및 호르몬 감소로 인한 비만에 대한 치료가 필요한 경우도 있다. 갱년기 증상의 종류와 증세의 정도에는 개인차가 심하여, 일상생활에 지장이 없을 정도의 가벼운 경우에서 아주 자리에 눕게 될 정도의 중증까지 다양하게 나타나고 있으며, 갱년기 여성의 약 30%가 심한 증상으로 치료를 받고 있는 것으로 알려져 있다.
따라서 여성의 삶의 질을 저하시키는 중요한 요인이 되는 갱년기 증상을 완화시키고 만성질환의 발생을 예방할 수 있도록 하는 관리 방안의 제시가 필요하다. 대표적인 여성호르몬제인 프레마린(Premarin), 프렘프로(Prempro)의 미국 내 의약 처방 현황을 보면, 2000~2001년까지는 6,000만 건이 넘었으나 2002년 5월 미국 국립보건원이 유방암 및 뇌졸중, 심혈관 질환 등의 부작용 발생 발표 이후 급격히 처방 건수가 줄어들어 2005년도에는 2000~2001년 대비 1/3 수준으로 감소하였다.
한편, 갱년기 증상 완화를 위한 백수오 복합추출물, 석류 농축액 등의 건강기능식품과 뼈 건강에 좋은 칼슘, 비타민 D, 이소플라본 등의 건강기능식품도 사용되고 있으나 효과는 제한적이다. 따라서, 보다 효과적인 여성 갱년기 증상 예방, 개선 또는 치료를 위한 약학적 제제 또는 건강기능식품의 개발이 필요하다.
상기와 같은 문제점을 해결하기 위해, 본 발명은 칠해목잎 추출물을 포함하는 여성 갱년기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 산수유 추출물 및 칠해목잎 추출물을 포함하는 여성 갱년기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 칠해목잎 추출물을 포함하는 여성 갱년기 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 산수유 추출물 및 칠해목잎 추출물을 포함하는 여성 갱년기 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 칠해목잎 추출물을 유효성분으로 포함하는 여성 갱년기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 산수유 추출물 및 칠해목잎 추출물을 유효성분으로 포함하는 여성 갱년기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 칠해목잎 추출물을 유효성분으로 포함하는 여성 갱년기 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 산수유 추출물 및 칠해목잎 추출물을 유효성분으로 포함하는 여성 갱년기 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 칠해목잎 추출물 또는 산수유 추출물 및 칠해목잎 추출물은 갱년기 세포 모델 및 갱년기 마우스 모델에서 여성호르몬인 에스트라디올 생성량을 증가시켜, 자궁 수축 및 퇴화 개선, 간 및 복부 지방조직에서의 지방세포 축적 및 크기 개선, 체중 및 체내 지방률 감소, 골 감소 억제 등에 유의적인 효과를 가지는 것으로 나타났다.
상기 추출물을 약학 조성물 또는 건강기능식품 조성물로 이용함으로써, 에스트로겐 감소, 자궁 수축 또는 퇴화, 지방간, 복부 비만, 체중 증가, 골다공증 등의 여성 갱년기 질환을 효과적으로 예방, 개선 또는 치료할 수 있고, 이를 통해 갱년기 여성의 삶의 질을 보다 향상시킬 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 산수유 추출분말 제조 과정(1a), 칠해목잎 추출분말 제조 과정(1b) 및 산수유·칠해목잎 혼합추출분말 제조 과정(1c)을 나타낸 순서도이다.
도 2는 본 발명의 일 실험예에 따른 세포 모델에서의 에스트라디올 생성량을 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일 실험예에 따른 마우스 모델에서의 혈중 에스트라디올 양을 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일 실험예에 따른 마우스 모델의 자궁을 관찰한 것으로, 4a는 상기 마우스의 적출된 자궁의 모습이고, 4b는 상기 자궁의 염색된 절단면의 모습이며, 4c는 상기 자궁의 무게를 측정하여 비교한 결과이다.
도 5는 본 발명의 일 실험예에 따른 마우스 모델의 지방 세포의 변화를 관찰한 것으로, 5a는 염색된 간의 지방조직을, 5b는 염색된 복부의 지방조직을 나타낸다.
도 6은 본 발명의 일 실험예에 따른 마우스 모델의 체중 변화를 관찰한 것으로, 6a는 상기 갱년기 마우스 모델의 몸무게를 나타낸 그래프이고, 6b는 상기 갱년기 마우스 모델의 체내 지방률을 나타낸 그래프이며, 6c는 상기 비만 마우스 모델의 몸무게를 나타낸 그래프 및 6d는 상기 비만 마우스 모델의 체내 지방률을 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명에 따른 마우스 모델의 대퇴부 뼈의 변화를 관찰한 것으로, 7a는 상기 대퇴부의 골밀도를 나타낸 그래프이고, 7b는 상기 대퇴부의 무기질 함량을 나타낸 그래프이며, 7c는 상기 대퇴부를 적출하여 마이크로-CT(micro-CT)를 촬영한 이미지이다.
도 2는 본 발명의 일 실험예에 따른 세포 모델에서의 에스트라디올 생성량을 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일 실험예에 따른 마우스 모델에서의 혈중 에스트라디올 양을 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일 실험예에 따른 마우스 모델의 자궁을 관찰한 것으로, 4a는 상기 마우스의 적출된 자궁의 모습이고, 4b는 상기 자궁의 염색된 절단면의 모습이며, 4c는 상기 자궁의 무게를 측정하여 비교한 결과이다.
도 5는 본 발명의 일 실험예에 따른 마우스 모델의 지방 세포의 변화를 관찰한 것으로, 5a는 염색된 간의 지방조직을, 5b는 염색된 복부의 지방조직을 나타낸다.
도 6은 본 발명의 일 실험예에 따른 마우스 모델의 체중 변화를 관찰한 것으로, 6a는 상기 갱년기 마우스 모델의 몸무게를 나타낸 그래프이고, 6b는 상기 갱년기 마우스 모델의 체내 지방률을 나타낸 그래프이며, 6c는 상기 비만 마우스 모델의 몸무게를 나타낸 그래프 및 6d는 상기 비만 마우스 모델의 체내 지방률을 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명에 따른 마우스 모델의 대퇴부 뼈의 변화를 관찰한 것으로, 7a는 상기 대퇴부의 골밀도를 나타낸 그래프이고, 7b는 상기 대퇴부의 무기질 함량을 나타낸 그래프이며, 7c는 상기 대퇴부를 적출하여 마이크로-CT(micro-CT)를 촬영한 이미지이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명하기로 한다.
본 발명자는 칠해목잎 추출물 또는 산수유·칠해목잎 혼합추출물에서 갱년기 여성의 에스트로겐 호르몬 감소와 이와 연관되어 나타나는 골다공증, 체중 증가 및 간 및 복부 지방조직에서의 지방 축적과 지방세포 크기 증대의 개선 등에 효능이 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 명세서에서 "칠해목(학명: Ribes faciulatum)"이란, 범의귀과에 속하는 낙엽 관목으로, 우리나라를 비롯해서 일본, 중국 동북부 지역의 산지 계곡의 나무밑에 자생하며, '까마귀밥나무', '까마귀밥여름나무' 등으로 호환성있게 사용될 수 있다.
본 명세서에서 "산수유(학명: Cornus officinalis)"란, 층층나무과의 낙엽교목인 산수유 나무의 타원형의 열매로, 상기 열매는 그 성질이 따뜻하고, 시고 떫은 맛을 가지며 독성은 없는 것으로 알려져 있다.
본 명세서에서 "추출물"이란, 추출 방법, 추출 용매, 추출된 성분 또는 추출물의 형태를 불문하고 천연물의 성분을 뽑아냄으로써 얻어진 물질을 의미하는 것으로, 천연물의 성분을 뽑아내어 얻어진 물질을 추출 후 다른 방법으로 가공 또는 처리하여 얻어질 수 있는 물질을 모두 포함할 수 있다.
본 명세서에서 "예방"이란, 본 발명에 따른 약학 조성물 또는 건강기능식품 조성물의 투여에 의해 여성 갱년기 질환 또는 상기 질환의 적어도 하나 이상의 증상의 발생을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 또한, 재발을 예방하거나 방지하기 위해 상기 질병에 차도가 있는 대상의 치료를 포함한다.
본 명세서에서 "치료"란, 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여에 의해 여성 갱년기 질환 또는 상기 질환의 적어도 하나 이상의 증상을 완화, 감소, 또는 소멸시키는 등 그 증세를 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서 "개선"이란, 본 발명에 따른 건강기능식품 조성물의 섭취에 의해 여성 갱년기 질환 또는 상기 질환의 적어도 하나 이상의 증상이 완화, 감소, 또는 소멸시키는 등 그 증세를 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서 "약학 조성물"이란, 특정한 목적을 위해 투여되는 조성물로, 본 발명의 목적상 여성 갱년기 질환 또는 상기 질환의 적어도 하나 이상의 증상을 예방하거나 또는 치료하기 위해 투여되는 것을 의미한다.
본 명세서에서 "건강기능식품"이란, 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품으로, 영양 공급 외에도 생체 조절 기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료 효과가 높은 식품을 의미하며 기능성 식품 등 당업계에 알려진 용어와 혼용할 수 있다.
본 발명은 칠해목잎 추출물을 유효성분으로 포함하는 여성 갱년기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 산수유 추출물 및 칠해목잎 추출물을 유효성분으로 포함하는 여성 갱년기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 있어서, 상기 칠해목잎 추출물, 산수유 추출물은 C1 내지 C4의 알코올 또는 이의 수용액을 용매로 하여 추출될 수 있다. 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올 수용액을 추출 용매로 할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 칠해목잎 추출물은 식용으로 이용될 수 있는 칠해목잎을, 20 내지 40 중량%, 바람직하게는 30 중량% 에탄올 수용액을 추출 용매로 하여, 70 내지 90℃, 바람직하게는 80℃에서, 3 내지 5시간, 바람직하게는 4시간 동안 추출하는 것을 최적 조건으로 하여 제조되었다. 상기 산수유 추출물 또한, 산수유 열매를 20 내지 40 중량%, 바람직하게는 30 중량% 에탄올 수용액을 용매로 하여, 70 내지 90℃, 바람직하게는 80℃에서, 3 내지 5시간, 바람직하게는 4시간 동안 추출하는 것을 최적 조건으로 하여 제조되었다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 상기 칠해목잎 추출물의 단독 추출물을 유효성분으로 포함할 수 있고, 상기 산수유 및 칠해목잎을 혼합하여 추출한 복합 추출물을 유효성분으로 포함할 수 있으며, 또는 상기 산수유 추출물 및 상기 칠해목잎 추출물을 혼합한 상기 추출물의 혼합물을 유효성분으로 포함할 수 있다. 이때, 상기 산수유 추출물과 상기 칠해목잎 추출물은 6:4 내지 8:2의 중량비, 바람직하게는 7:3의 중량비로 혼합될 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 추출물은 산수유 추출 농축액과 칠해목잎 추출 농축액을 7:3의 중량비로 혼합하여 제조하였다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 있어서, 상기 여성 갱년기 질환은 에스트로겐 분비 저하에 따른 증상을 포함할 수 있다. 여성의 대표적인 호르몬인 에스트로겐(estrogen)은 에스트론(E1), 에스트라디올(E2), 에스트리올(E3) 등의 호르몬을 총칭하고, 상기 에스트라디올은 상기 에스트로겐 중에서 가장 강력한 활성을 나타낸다.
또한, 상기 여성 갱년기 질환은 폐경에 의한 갱년기 여성뿐만 아니라, 난소 절제 또는 난소 기능저하와 같은 다른 원인에 의한 에스트로겐 결핍 환자에서 발병하는 질환 역시 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실험예에 따르면, 상기 추출물은 갱년기 세포 모델에서 에스트라디올(17β-estradiol, E2)의 생성을 증가시키고, 갱년기 동물 모델에서 혈중 에스트라디올 감소를 억제시키는 효과를 나타냈다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 있어서, 상기 여성 갱년기 질환은 자궁 수축 또는 퇴화, 지방간, 복부 비만, 체중 증가, 골다공증, 안면홍조, 발한, 불면증, 신경과민, 우울증, 현기증, 집중력 결핍, 단기 기억장애, 불안, 기억력 감퇴, 심계항진, 근육통, 관절통, 피부건조, 질건조증, 질위축, 하부 요도 위축, 질염, 방광염, 배뇨통, 급뇨, 고지혈증 및 동맥경화로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
갱년기가 시작되면 난소의 기능 저하 및 실조로 난소에서 분비되는 여성호르몬이 감소하게 되고, 이로 인한 여러 가지 증상들이 나타나게 된다. 생리주기, 생리기간, 생리량 등이 불규칙해 지고, 주로 얼굴 및 상체에서 화끈 달아오르는 안면홍조 증상이 나타나며, 땀이 많이 나고 가슴이 두근거리기도 한다. 외음부가 건조해지고 질점액 분비가 감소되는 등 생식기의 위축이 오게 되어, 소변 횟수가 늘어나거나 배뇨시 통증을 느끼기도 한다. 그 외, 현기, 이명, 고혈압, 소화기장애, 두통, 수면장애, 기억력감퇴, 인지기능장애, 기분변화, 우울증 등의 증상이 나타 날수 있다.
또한, 폐경이 되면, 뼈에서 칼슘이 빠져나가 뼈가 약해지므로, 요통이나 기타 골관계의 통증이 있을 수도 있고 쉽게 골절이 될 수 있다. 에스트로겐이 자궁 내의 근육들을 자극하여 발달시키는데 관여하기 때문에 에스트로겐 감소에 의한 자궁조직 세포의 에스트로겐 수용체(estrogen receptor)의 현저한 감소가 나타난다.
에스트로겐 수용체는 에스트라디올(17β-estradiol, E2)에 의해 활성화되고 에스트로겐 수용체의 현저한 감소가 자궁의 수축과 퇴화의 원인이 된다. 또한, 에스트로겐 부족을 상쇄하기 위해 지방조직의 지방세포로부터 새로운 에스트로겐을 생성하게 되고, 이 과정에서 더 많은 지방세포가 만들어지게 되어 복부 비만의 원인이 될 수 있다.
본 발명의 일 실험예에 따르면, 상기 산수유 추출물 및 칠해목잎 추출물은 자궁 수축 및 퇴화 개선, 간에서의 지방 축적 및 복부 지방조직에서의 지방세포 크기 증대 개선, 체중 증가 및 체지방률 증가 억제 및 골밀도나 무기질 함량 감소 억제 등의 효과를 나타내었다. 따라서, 상기 추출물은 상기 여성 갱년기 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물의 유효성분으로 사용될 수 있다. 보다 상세한 것은 하기 실험예에서 후술될 것이다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 약학적 분야의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 상기 제형에 따라 약학적으로 허용가능한 적절한 담체와 배합될 수 있고, 필요에 따라, 부형제, 희석제, 분산제, 유화제, 완충제, 안정제, 결합제, 붕해제, 용제 등을 더 포함하여 제조할 수 있다. 상기 "약학적으로 허용 가능한"이란, 상기 약학 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 것을 의미하고, 상기 적절한 담체 등은 본 발명에 따른 추출물의 활성 및 특성을 저해하지 않는 것으로, 투여 형태 및 제형에 따라 달리 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 어떠한 제형으로도 적용될 수 있고, 보다 상세하게는 통상의 방법에 따라 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 비경구형 제형로 제형화하여 사용될 수 있다.
상기 경구형 제형 중 고형 제형은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등의 형태로, 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스, 락토오스, 솔비톨, 만니톨, 셀룰로오스, 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있고, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 포함될 수 있다. 또한, 캡술제형의 경우 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 있어서, 상기 추출물은 부형제를 사용하여 건조 분말 형태로 제조될 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 칠해목잎 추출물은 부형제로 덱스트린(dextrin) 20 내지 40 중량%, 바람직하게는 30 중량%를 첨가하여 스프레이 건조시켜 분말 형태로 제조될 수 있었다. 또한, 상기 산수유 추출물 및 칠해목잎 추출물이 혼합된 경우, 덱스트린 40 내지 60 중량%, 바람직하게는 50 중량%를 첨가하여 건조시켜 분말 형태로 제조될 수 있었다.
상기 경구형 제형 중 액상 제형은 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
상기 비경구 제형은 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 이에 제한되지 않고, 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제를 모두 사용 가능하다.
또한, 본 발명에 따른 약학 조성물은 치료 효능의 증진을 위해 칼슘이나 비타민 D3 등을 더 첨가할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 있어서, 상기 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다. 상기 "약학적으로 유효한 양"이란, 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미한다.
상기 약학 조성물의 유효 용량 수준은 사용 목적, 환자의 연령, 성별, 체중 및 건강 상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 달리 결정될 수 있다. 예를 들어, 일정하지는 않지만 일반적으로 0.001 내지 100mg/kg으로, 바람직하게는 0.01 내지 10mg/kg을 일일 1회 내지 수회 투여될 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 제제 형태에 따른 적당한 투여 경로로 투여될 수 있고, 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다. 투여 방법은 특히 한정할 필요 없이, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 기관지내 흡입, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracere-broventricular) 주사 등의 통상적인 방법으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 여성 갱년기 질환 예방 또는 치료를 위하여 단독으로 사용될 수 있고, 수술 또는 다른 약물 치료 등과 병용하여 사용될 수 있다.
본 발명은 칠해목잎 추출물을 유효성분으로 포함하는 여성 갱년기 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 산수유 추출물 및 칠해목잎 추출물을 유효성분으로 포함하는 여성 갱년기 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 건강기능식품 조성물에 있어서, 상기 추출물은 전술한 상기 약학 조성물의 유효성분인 추출물과 동일한 제법으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품 조성물은, 상기 칠해목잎 추출물의 단독 추출물을 유효성분으로 포함할 수 있고, 상기 산수유 및 칠해목잎을 혼합하여 추출한 복합 추출물을 유효성분으로 포함할 수 있으며, 또는 상기 산수유 추출물 및 상기 칠해목잎 추출물을 혼합한 상기 추출물의 혼합물을 유효성분으로 포함할 수 있다. 이때, 상기 산수유 추출물과 상기 칠해목잎 추출물은 6:4 내지 8:2의 중량비, 바람직하게는 7:3의 중량비로 혼합될 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 추출물은 산수유 추출 농축액과 칠해목잎 추출 농축액을 7:3의 중량비로 혼합하여 제조하였다.
본 발명에 따른 건강기능식품 조성물에 있어서, 상기 여성 갱년기 질환은 에스트로겐 분비 저하에 따른 증상을 포함할 수 있고, 폐경에 의한 갱년기 여성뿐만 아니라, 난소 절제 또는 난소 기능저하와 같은 다른 원인에 의한 에스트로겐 결핍 환자에서 발병하는 질환 역시 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실험예에 따르면, 상기 추출물은 갱년기 세포 모델에서 에스트라디올(17β-estradiol, E2)의 생성을 증가시키고, 갱년기 동물 모델에서 혈중 에스트라디올 감소를 억제시키는 효과를 나타냈다.
본 발명에 따른 건강기능식품 조성물에 있어서, 상기 여성 갱년기 질환은 자궁 수축 또는 퇴화, 지방간, 복부 비만, 체중 증가, 골다공증, 안면홍조, 발한, 불면증, 신경과민, 우울증, 현기증, 집중력 결핍, 단기 기억장애, 불안, 기억력 감퇴, 심계항진, 근육통, 관절통, 피부건조, 질건조증, 질위축, 하부 요도 위축, 질염, 방광염, 배뇨통, 급뇨, 고지혈증 및 동맥경화로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실험예에 따르면, 상기 산수유 추출물 및 칠해목잎 추출물은 자궁 수축 및 퇴화 개선, 간에서의 지방 축적 및 복부 지방조직에서의 지방세포 크기 증대 개선, 체중 증가 및 체지방률 증가 억제 및 골밀도나 무기질 함량 감소 억제 등의 효과를 나타내었다. 따라서, 상기 추출물은 상기 여성 갱년기 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물의 유효성분으로 사용될 수 있다. 보다 상세한 것은 하기 실험예에서 후술될 것이다.
본 발명에 따른 건강기능식품 조성물에 있어서, 상기 건강기능식품은 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽 또는 음료 등으로 제조될 수 있고, 상기 건강기능식품이 취할 수 있는 형태에는 제한이 없으며, 통상적인 의미의 식품을 모두 포함할 수 있다. 예를 들어, 음료 및 각종 드링크, 과실 및 그의 가공식품(과일통조림, 잼 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(햄, 베이컨 등), 빵류 및 면류, 쿠키 및 스낵류, 유제품(버터, 치즈 등) 등이 가능하며, 통상적인 의미에서의 기능성 식품을 모두 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품 조성물은 당업계에서 통상적으로 사용되는 식품학적으로 허용 가능한 식품 첨가제 및 적절한 기타 보조 성분을 더 포함하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 향미제, 천연 탄수화물, 감미제, 비타민, 전해질, 착색제, 펙트산, 알긴산, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산화제 등을 추가로 함유할 수 있다. 특히, 상기 천연 탄수화물로는 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 수크로오스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜을 사용할 수 있으며, 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품 조성물은 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 여성 갱년기 질환 예방 또는 개선을 위한 보조제로 섭취될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실시예 1> 산수유, 칠해목잎 및 산수유·칠해목잎 혼합추출분말 제조 방법
먼저, 산수유 추출분말과 칠해목잎 추출분말을 제조하였다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 산수유 추출분말 제조 과정(1a), 칠해목잎 추출분말 제조 과정(1b) 및 산수유·칠해목잎 혼합추출분말 제조 과정(1c)을 나타낸 순서도이다.
도 1a 및 도 1b를 참조하면, 산수유와 칠해목잎의 원물을 에탄올(주정) 0%(물 추출), 30% 및 70%의 조건으로 80℃에서 4시간 동안 추출하는 실험을 진행하여, 30% 주정 함량을 추출의 최적 조건으로 선정하였다. 스프레이 건조를 통한 분말화에 사용한 부형제인 덱스트린(dextrin) 함량은 50%, 60% 및 70%로 테스트한 것 중에서 산수유는 70%, 덱스트린 0%, 30%, 및 40%로 테스트한 것 중 칠해목잎은 30%가 최적으로 나타났다.
도 1c를 참조하면, 산수유·칠해목잎 혼합추출분말에서 산수유와 칠해목잎은 제조 조건을 고려하여 상기 산수유와 칠해목잎 농축액을 7:3 중량비로 혼합으로 하였고, 스프레이 건조를 통한 분말화에 사용한 부형제(덱스트린)의 함량은 0%, 30%, 50% 테스트 중에서 50%가 최적으로 나타났다.
산수유 추출분말의 경우, 부형제(덱스트린)의 최적 함량이 70%로 아주 높게 나타나 상업화 가능성이 낮아 추가 실험에서는 제외하였다. 따라서, 하기 실험예 1이하의 모든 실험은 상기 실시예 1에서 제조한 칠해목잎 추출분말과 산수유·칠해목잎 혼합추출분말(7:3)을 사용하여 실시하였다.
<실험예 1> 갱년기 세포 모델 실험
갱년기 세포 모델에 대한 실험은 난소과립막세포(COV434 granulosa cells)에 에스트라디올(esteradiol, 소포 호르몬) 전구체인 안드로스테네디온(Androstenedione, ADD)을 처리하여 에스트라디올의 생성량을 ELISA로 분석하는 방법을 이용하였다.
12-웰(well) 마이크로플레이트(microplate)에 5×105 cells/well의 밀도로 계대하여 COV434 세포를 37℃에서 4일간 배양하였다. 10μM 농도의 안드로스테네디온 단독 또는 상기 실시예 1에 따른 산수유 추출분말, 칠해목잎 추출분말 및 산수유·칠해목잎 혼합추출분말을 이용한 추출물과 함께 처리하여 37℃에서 18시간 배양하였다. 세포 배양액의 에스트라디올의 양은 ELISA 키트(kit)를 이용하여 측정하였다.
도 2는 본 발명의 일 실험예에 따른 세포 모델에서의 에스트라디올 생성량을 나타낸 그래프이다.
도 2를 참조하면, 'ADD con'은 안드로스테네디온(Androstenedione; 이하, ADD) 단독처리한 대조군, 'CO 100'은 ADD + 산수유 추출물 100μg/ml 처리군, 'RF 100'은 ADD + 칠해목잎 추출물 100μg/ml 처리군, 'CO+RF 100'은 ADD + 산수유·칠해목잎 혼합추출물 100μg/ml 처리군을 나타낸 것으로, ADD만 단독 처리한 대조군에 비해, 이 외의 추출물을 함께 처리한 군에서 모두 유의한 에스트라디올 생성량의 증가가 나타났다.(* p<0.05 vs ADD con)
<실험예 2> 갱년기 및 비만 동물 모델 실험
상기 실시예 1에 따른 산수유·칠해목잎 혼합추출분말을 이용한 추출물의 생체 내(in vivo) 효능 평가를 위해 갱년기 동물 모델로, 10주령의 난소 절제 ddY 암컷 마우스(ovariectomized-mouse, OVX mouse)를 사용하였다. 상기 마우스는 8주령기에 난소 절제 시행 후, 수술 회복을 위해 2주간 추가 사육한 것이다. 대조군으로는 개복만 하고 난소는 절제하지 않은 Shame 마우스군(정상 대조군), 난소 절제 마우스에 생리식염수만 투여한 OVX 마우스군(음성 대조군)을 사용하였다. 8주령의 거짓 수술된(sham-operated) 마우스 및 난소 절제 ddY 암컷 마우스를 중앙실험동물(주)에서 구입하여 아주대학교 실험동물센터 검역실에서 2주간의 순화 기간을 거친 후 청정동물사육구역으로 이동시켰다.
비만 동물모델은 4주령의 C57BL6J 마우스를 사용하였고, 고지방식(high fat diet, HFD) 사료를 사용하여 비만을 유도하였다. 마우스 개체별 체중을 측정하여 실험군 간의 통계적으로 유의한 체중 차이가 나지 않도록 군 분리를 시행하였다. 실험에 사용할 산수유·칠해목잎 혼합추출물은 사료에 섞어서 만들었으며, 실험동물센터의 반입을 위해 방사선 조사 전문 업체인 소야그린텍(주)에 의뢰하여 감마선 조사를 통해 멸균 작업을 시행하였다.
실험군은 산수유·칠해목잎 혼합추출물을 75mg/kg/day(CO+RF(L); 저농도), 150mg/kg/day(CO+RF(M); 중농도), 300mg/kg/day(CO+RF(H); 고농도) 용량으로 12주간 섭취하였고, 혈중 에스트로겐 농도, 자궁 조직에서의 자궁 크기, 체중, 간 및 복부 지방조직의 지방세포 크기에 대한 측정과 분석을 수행하였으며, 마우스의 대퇴부 골밀도(bone mineral density)와 무기질 함량(bone mineral content) 및 마이크로-CT(micro-CT)를 측정하였다.
1. 여성 갱년기 마우스 모델에서 산수유·칠해목잎 혼합추출물의 혈중 에스트로겐 감소 개선 효과 확인
일반적인 여성 갱년기 증상으로 여성호르몬인 에스트로겐과 프로게스테론의 현저한 감소가 발생한다. 여성 갱년기 마우스 모델에 산수유·칠해목잎 혼합추출물 투여 12주 후, 마우스 혈액에서 혈청(serum)을 분리하여 에스트로겐인 에스트라디올(17β-estradiol, E2)의 혈중 존재량을 ELISA 방법을 사용하여 측정하였다.
도 3은 본 발명의 일 실험예에 따른 마우스 모델에서의 혈중 에스트라디올 양을 나타낸 그래프이다.
도 3을 참조하면, 난소를 제거하지 않은 정상의 Shame 마우스와 비교하였을 때, 난소를 제거한 OVX 마우스에서 여성호르몬인 에스트라디올이 현저하게 감소하였다. 그에 반해, 산수유·칠해목잎 혼합추출물 투여군(CO+RF(L), CO+RF(M), CO+RF(H))에서는 여성호르몬인 에스트라디올의 혈중 감소가 억제되었고, 산수유·칠해목잎 혼합추출물 농도가 중농도 이상에서는 혈중 감소의 억제 효과가 더욱 높은 것으로 나타났다. 통계 분석에서도 효능의 유의성이 확인되었다(*: p<0.05 vs. OVX 음성 대조군).
2. 여성 갱년기 마우스 모델에서 산수유·칠해목잎 혼합추출물의 자궁 수축 및 퇴화 개선 효과 확인
일반적인 여성 갱년기 증상으로 에스트로겐 감소에 의한 자궁 수축 및 퇴화가 나타난다. 여성 갱년기 마우스 모델에 산수유·칠해목잎 혼합추출물 투여 12주 후 마우스의 자궁을 적출하여 자궁의 모양, 크기, 굵기, 무게를 관찰하였다.
도 4는 본 발명의 일 실험예에 따른 마우스 모델의 자궁을 관찰한 것으로, 4a는 상기 마우스의 적출된 자궁의 모습이고, 4b는 상기 자궁의 염색된 절단면의 모습이며, 4c는 상기 자궁의 무게를 측정하여 비교한 결과이다.
도 4를 참조하면, 난소를 제거하지 않은 정상의 Shame 마우스와 비교하였을 때, 난소를 제거한 OVX 마우스의 자궁은 수축 또는 퇴화가 일어나 작고 얇은 형태로 나타났고, 절단면 굵기가 가늘었으며 자궁의 무게도 가벼웠다. 이에 반해, 산수유·칠해목잎 혼합추출물 투여군에서는 외형상의 자궁의 모양과 크기가 OVX 마우스에 비해 크고 선명하였고, 헤마토실린(hematoxylin)과 에오신(eosin)을 이용한 H&E 염색법으로 염색한 자궁 절단면에서의 자궁의 굵기 및 자궁의 무게의 감소가 현저히 억제되는 것으로 나타났다. 즉, 상기 산수유·칠해목잎 혼합추출물이 갱년기에 의한 자궁 수축 및 퇴화 억제에 유의한 효과를 가짐을 의미한다. 통계 분석에서도 효능의 유의성이 확인되었다(*: p<0.05 vs. OVX 음성 대조군).
3. 여성 갱년기 마우스 모델에서 산수유·칠해목잎 혼합추출물의 간에서의 지방 축적 및 복부 지방조직에서의 지방세포 크기 증대 개선 효과 확인
일반적으로 여성 갱년기에 에스트로겐이 감소되게 되면 에스트로겐 부족을 상쇄하기 위해 지방세포로부터 새로운 에스트로겐을 생성하게 된다. 이 과정에서 더 많은 지방세포가 만들어지게 되어 복부 비만의 원인이 될 수 있으며, 간에서의 지방 축적 및 복부 지방조직에서의 지방세포 크기 증대 현상이 나타난다. 여성 갱년기 마우스 모델에 산수유·칠해목잎 혼합추출물 투여 12주 후 마우스의 간과 복부 지방조직을 적출하여 H&E 염색하였다.
도 5는 본 발명의 일 실험예에 따른 마우스 모델의 지방 세포의 변화를 관찰한 것으로, 5a는 염색된 간의 지방조직을, 5b는 염색된 복부의 지방조직을 나타낸다.
도 5를 참조하면, 난소를 제거하지 않은 정상의 Shame 마우스와 비교하였을 때, 난소를 제거한 OVX 마우스의 간에서의 지방 축적이 현저히 증가하였고, 복부 지방조직의 지방세포의 크기가 현저하게 커진 것으로 나타났다. 이에 반해, 산수유·칠해목잎 혼합추출물 투여군에서는 간에서의 지방 축적과 복부 지방조직에서의 지방세포 크기 증대가 현저히 억제되는 것으로 나타났다. 즉, 상기 산수유·칠해목 혼합추출물이 갱년기에 의해 발생되는 간에서의 지방 축적 및 복부 지방조직에서의 지방세포 크기 증대의 억제에 유의한 효과를 가짐을 의미한다.
4. 여성 갱년기 및 비만 마우스 모델에서 산수유·칠해목잎 혼합추출물의 체중 증가 개선 효과 확인
일반적인 여성 갱년기 증상으로 에스트로겐 감소에 의한 체중 증가가 나타나며 고지방식 섭취에 의해서 비만이 유발된다. 여성 갱년기 및 비만 마우스 모델에서 산수유·칠해목잎 혼합추출물 투여 12주 후 마우스의 체중 변화와 체내 지방률를 측정하였다.
도 6은 본 발명의 일 실험예에 따른 마우스 모델의 체중 변화를 관찰한 것으로, 6a는 상기 갱년기 마우스 모델의 몸무게를 나타낸 그래프이고, 6b는 상기 갱년기 마우스 모델의 체내 지방률을 나타낸 그래프이며, 6c는 상기 비만 마우스 모델의 몸무게를 나타낸 그래프 및 6d는 상기 비만 마우스 모델의 체내 지방률을 나타낸 그래프이다.
도 6을 참조하면, 난소를 제거하지 않은 정상의 Shame 마우스와 비교하였을 때, 난소를 제거한 OVX 마우스와 고지방식 섭취 마우스(HFD)에서 체중과 체내 지방률이 현저히 증가하는 것으로 나타났다. 이에 반해, 산수유·칠해목잎 혼합추출물 투여군에서는 갱년기 마우스 모델 및 비만 마우스 모델의 체중 및 체내 지방률 증가가 현저히 억제되는 것으로 나타났다. 즉, 상기 산수유·칠해목 혼합추출물이 갱년기 및 비만에 의한 체중 증가 및 지방률 증가를 억제하는 유의한 효과를 가짐을 의미한다. 통계분석에서도 효능의 유의성이 확인되었다(*: p<0.05 vs. OVX 음성 대조군, *: p<0.05 vs. HFD 음성 대조군).
5. 갱년기 마우스 모델에서 산수유·칠해목잎 혼합추출물의 골다공증 개선 효과 확인
갱년기 동물실험 종료 시에 PIXI-mus 본 덴시토미터(bone densitometer)를 이용하여 마우스 대퇴부의 골밀도(bone mineral density)와 무기질 함량(bone mineral content) 측정하였으며, 대퇴부 뼈를 적출하여 마이크로-CT(micro-CT)를 촬영하였다.
도 7은 본 발명에 따른 마우스 모델의 대퇴부 뼈의 변화를 관찰한 것으로, 7a는 상기 대퇴부의 골밀도를 나타낸 그래프이고, 7b는 상기 대퇴부의 무기질 함량을 나타낸 그래프이며, 7c는 상기 대퇴부를 적출하여 마이크로-CT(micro-CT)를 촬영한 이미지이다.
도 7을 참조하면, 난소를 제거하지 않은 정상의 Shame 마우스와 비교하였을 때, 난소를 제거한 OVX 마우스의 뼈의 12주 후의 골밀도 및 무기질 함량이 현저하게 감소되었으며, micro-CT 촬영 사진 상의 뼈 미세구조 치밀도의 현저한 저하를 나타내었다. 이에 반해, 산수유·칠해목잎 혼합추출물을 12주간 투여한 실험군에서는 폐경에 의해 발생되는 골밀도 및 무기질함량 감소와 뼈 미세구조 치밀도 저하가 억제되는 것으로 나타났다. 즉, 산수유·칠해목잎 혼합 추출물은 갱년기에 의한 골밀도, 무기질 함량 감소 및 뼈 미세구조 치밀도 저하를 억제하는 유의한 효과를 가짐을 의미한다. 또한, 통계분석에서도 효능의 유의성이 확인되었다(*: p<0.05 vs. OVX 음성 대조군).
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 즉, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다.
Claims (11)
- 칠해목잎 추출물을 유효성분으로 포함하는 여성 갱년기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물로서,
상기 여성 갱년기 질환은,
에스트로겐 분비 저하에 따른 자궁 수축 또는 퇴화, 지방간, 복부 비만, 체중 증가 및 골다공증으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 여성 갱년기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 산수유 추출물 및 칠해목잎 추출물을 유효성분으로 포함하는 여성 갱년기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물로서,
상기 여성 갱년기 질환은,
에스트로겐 분비 저하에 따른 자궁 수축 또는 퇴화, 지방간, 복부 비만, 체중 증가 및 골다공증으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 여성 갱년기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 추출물은,
C1 내지 C4의 알코올 또는 이의 수용액을 용매로하여 추출된 것을 특징으로 하는 여성 갱년기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제 2 항에 있어서,
상기 조성물은,
상기 산수유 추출물과 상기 칠해목잎 추출물이 6:4 내지 8:2의 중량비로 혼합된 것을 특징으로 하는 여성 갱년기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 삭제
- 삭제
- 칠해목잎 추출물을 유효성분으로 포함하는 여성 갱년기 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로서,
상기 여성 갱년기 질환은,
에스트로겐 분비 저하에 따른 자궁 수축 또는 퇴화, 지방간, 복부 비만, 체중 증가 및 골다공증으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 여성 갱년기 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물. - 산수유 추출물 및 칠해목잎 추출물을 유효성분으로 포함하는 여성 갱년기 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로서,
상기 여성 갱년기 질환은,
에스트로겐 분비 저하에 따른 자궁 수축 또는 퇴화, 지방간, 복부 비만, 체중 증가 및 골다공증으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 여성 갱년기 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물. - 제 8 항에 있어서,
상기 조성물은,
상기 산수유 추출물과 상기 칠해목잎 추출물이 6:4 내지 8:2의 중량비로 혼합된 것을 특징으로 하는 여성 갱년기 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물. - 삭제
- 삭제
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| KR1020190023859A KR102030495B1 (ko) | 2019-02-28 | 2019-02-28 | 여성 갱년기 질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
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Patent Citations (2)
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Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| "갱년기 여성 비만 예방 및 개선용 건강기능식품 개발" 연차보고서, 주관연구기관: 나인비 (발행년도 : 2017-08)* |
| Molecular nutrition & food research, 2015, 59(12), pp. 2419-2431* * |
| 김진규 "Pharmacological activity of Ribes fasciculatum" 우석대학교 박사학위논문 (2012.8.) * |
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