JP6385341B2 - セマフォリン3aの発現調節法 - Google Patents
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Description
また、本発明は、R1078及びコレステロール硫酸から選択される少なくとも1種を有効成分とする、セマフォリン3Aの発現増強剤(ただし、骨粗鬆症の治療又は予防用の前記剤を除く)を提供する。
また、本発明は、RORα、AP-1、Sox-4、Jun、Fos、STAT3、CREB、JunB、JunD、及びFra2から選択されるいずれかの転写因子を阻害する物質より選択される少なくとも1種の物質を有効成分として含有する、セマフォリン3Aの発現抑制剤であって、
前記いずれかの転写因子を阻害する物質が、RORα遺伝子、Sox-4遺伝子、Jun遺伝子、Fos遺伝子、STAT3遺伝子、CREB遺伝子、JunB遺伝子、JunD遺伝子、及びFra2遺伝子から選択される遺伝子のアンチセンスRNA、マイクロRNA及びsiRNA、これらのRNAのいずれかを発現可能なベクター、並びに、T-5224、SR1001、SR3335から選択される少なくとも1種である、剤を提供する。
また、本発明は、SR1078及びコレステロール硫酸から選択される少なくとも1種を有効成分として含有する、皮膚疾患におけるそう痒の治療又は予防剤を提供する。
また、本発明は、NF-κBの発現又は機能の阻害を指標として化合物をスクリーニングすることを含む、セマフォリン3Aの発現を増強する化合物のスクリーニング方法を提供する。
さらに、本発明は、RORα、AP-1、Sox-4、Jun、Fos、STAT3、CREB、JunB、JunD、及びFra2から選択される少なくとも1種の転写因子の阻害を指標として化合物をスクリーニングすることを含む、セマフォリン3Aの発現を抑制する化合物のスクリーニング方法を提供する。
さらに、本発明は、セマフォリン3Aプロモーター領域及びレポーター遺伝子を含む核酸構築物を含む細胞と、NF-κBの発現又は機能を阻害する物質を接触させ、レポーター遺伝子の発現量を測定することを含む、前記物質によるセマフォリン3Aの発現増強作用の評価方法を提供する。
さらに、本発明は、セマフォリン3Aプロモーター領域及びレポーター遺伝子を含む核酸構築物を含む細胞と、RORα、AP-1、Sox-4、Jun、Fos、STAT3、CREB、JunB、JunD、及びFra2から選択されるいずれかの転写因子の発現又は機能を阻害する物質を接触させ、レポーター遺伝子の発現量を測定することを含む、前記物質によるセマフォリン3Aの発現抑制作用の評価方法を提供する。
さらに、本発明は、培養細胞と、NF-κBの発現又は機能を阻害する物質を接触させ、前記細胞におけるセマフォリン3Aの発現量を測定することを含む、前記物質によるセマフォリン3Aの発現増強作用の評価方法を提供する。
さらにまた、本発明は、培養細胞と、RORα、AP-1、Sox-4、Jun、Fos、STAT3、CREB、JunB、JunD、及びFra2から選択されるいずれかの転写因子の発現又は機能を阻害する物質を接触させ、前記細胞におけるセマフォリン3Aの発現量を測定することを含む、前記物質によるセマフォリン3Aの発現抑制作用の評価方法を提供する。
NF-κB、Nkx2.5、Brn-2、Elk-1、HNF-4α1、XBP-1、HLF、NF-E2(Nrf2ともいう)、Fra1(Fosl1ともいう)、RORα、ER(Esr1ともいう)、AP-1、Sox-4、Sox-5、Sox-9、Pbx1b、Jun、Fos、GABP、STATx、AREB6、GABPα、c-Rel、CREB(Atf2ともいう)、JunB、JunD、Fra2
(A) Sema3Aの発現を抑制する転写因子群
NF-κB、Nkx2.5、Brn-2、Elk-1、HNF-4α1、XBP-1、HLF、NF-E2、Fra1
(B) Sema3Aの発現を促進する転写因子群
RORα、ER、AP-1、Sox-4、Sox-5、Sox-9、Pbx1b、Jun、Fos、GABP、STATx、AREB6、GABPα、c-Rel、CREB、JunB、JunD、Fra2
(1) 配列番号1に示す塩基配列
(2) 配列番号2に示す塩基配列
(3) (1)又は(2)と90%以上、好ましくは95%以上、より好ましくは98%以上の同一性を有する塩基配列
ヒトSema3A遺伝子のコード領域の既知のヌクレオチド配列に基づいて、5'-フランキング領域を、遺伝子特異的プライマー1(GSP1: 5’-TCTGATAGTTTGCTCTTGCTGTAAG-3’、配列番号3)と遺伝子特異的プライマー2(GSP2: 5’-AAGACAGACAATCCTAGTTAACCAG-3’、配列番号4)を使用して、製造業者の取扱説明書に従い、Genome Walker Kit(Clontech, Mountain View, CA)を用いて増幅した。簡単に言えば、Ex Taqpolymelaseを用いる、製造業者によって推奨されるツーステップPCRプロトコール:94℃にて25秒間、そして72℃にて4分間を7サイクル、それに続いて94℃にて25秒間、そして67℃にて4分間を32サイクル、そして最後の伸長反応は67℃にて4分間、を使用して、GSP1とアダプタープライマー(AP)1を用いた一次PCRを実施した。次いで、一次PCR混合物を希釈し、そしてGSP2とAP2を用いた二次PCR増幅の鋳型として使用した。7サイクルの代わりに5サイクルの初回サイクルと、それに続く32サイクルの代わりに22サイクルの使用を除き、二次PCRは一次PCRと同一であった。Sema3Aの5'-フランキング領域の連続的な5'-欠失体突然変異株を、表1に列挙したプライマーを使用したPCRによって産出した。増幅後に、全てのPCR産物をpGEM-T-Easyベクター(Promega Co., Madison, WI, USA)内にクローン化し、そして、ABI Prism 310 Genetic Analyzer(Applied Biosystems, Foster City, CA)を用いて配列決定した。
(1)NHEKを用いたSema3Aプロモーターのルシフェラーゼアッセイ
正常ヒト表皮ケラチノサイト(NHEK)はLonza社のプロトコールに従い、培養した。NHEKを12ウェル組織培養プレート内で培養し、X-treme GENE HD DNAトランスフェクション試薬(Roche Diagnostics, Basel, Switzerland)を使用して、それぞれの構築物1μgを用いて、トランスフェクションした。トランスフェクション効率を補正するために、すべての細胞にHSV-TKプロモーターの制御下にあるウミシイタケ(Renilla)ルシフェラーゼ遺伝子を含むpRK-TKベクター(Promega)を同時にトランスフェクションした。トランスフェクション後、増殖期(80%コンフルエント)もしくは、分化後(コンフルエント後、1.4mMカルシウムを添加し、さらに4日間培養を継続したもの)のNHEKに、Passive Lysis Buffer 250μlを加え、細胞を溶解させた。測定にはDual-luciferase reporter assay system(Promega Co., Madison, WI, USA)を用いた。所定の96ウェルプレートにLuciferase Assay ReagentII100μlを加え、そこにサンプル20μlを加えて、Wallac 1420 ARVOsxMultilabel counter (Perkin Elmer)を用いて測定した。その後、さらにStop&Glo reagent 100μlを加えて、同様に測定を行った。
培養NHEKを製造業者の取り扱い説明書に従って、転写因子RORα, Jun, Fos, Sox4, STAT3, NF-κB1, GABPα, Sox9, Rel (c-Rel), CREB, Pbx1, ER, JunB, JunD, Fra1, Fra2に対するsiRNA(Thermo Scientific)40nMをそれぞれLipofectamineRNAi Max(Invitrogen, Carisbad, CA)を使用してトランスフェクションした。その細胞を、抗生物質不含培地中で48時間培養し、その後、全RNAを抽出し、リアルタイムPCRで解析した。使用した各siRNAの配列(それぞれ、4種類のsiRNAの混合物を使用)を下記表3に示す。
一本鎖ビオチン化オリゴヌクレオチドと、これに相補的な一本鎖非標識オリゴヌクレオチドをアニーリングすることにより、二本鎖オリゴヌクレオチドプローブを調製した。プローブに用いた配列(センス鎖の配列)を表5に示す。核タンパク質の抽出とEMSAを、NE-PER Nuclear Cytoplasmic Extraction Reagents及びLightShiftChemiluminescent EMSA kit(Thermo Scientific)を使用することで実施した。核タンパク質抽出物(5μg)を、1×結合バッファー及び50ng/μlのポリ(dI・dC)、50mM KCl, 5 mM EDTA、2.5%グリセロール、0.05% NP-40、並びにSema3Aプロモーター領域の-122/-93、-77/-46、-47/-18の領域に対応するビオチン化プローブ(50 pmol/μl)と共に、室温で20分間インキュベートした。競合アッセイのために、400倍過剰の未標識プローブを、ビオチン化プローブの添加前に結合反応に加えた。これらのインキュベーション混合物を、次に0.5×TBEバッファーと共に6%ポリアクリルアミドゲル中で電気泳動し、そしてBiodyne Bナイロン膜(Pall, Port Washington, NY)に転写した。EMSAキットの中の化学発光検出試薬を使用することで、バンドを可視化した。
P-Match1.0 Publicプログラムによる検索で、ヒトSema3Aの5'-フランキング領域内の多数の推定転写因子結合部位が明らかになった(図1、図2)。特に転写開始部位の位置に近い-134/-1の領域の中に、RORα/ER/AP-1, Sox-4/5/9, GABPによって認識されるコンセンサス配列によく合致した配列が存在したので、これらの転写因子がSema3Aプロモーター活性の調節に関わっていることが示唆された。より厳密にSema3Aのプロモーター領域を決定するために、欠失体による分析を実施した(図3)。
次に、これらの転写因子が推定結合部位のそれぞれに実際に結合できるかどうかを解析した。このために、電気泳動移動度シフトアッセイ(EMSA)を培養NHEKの核タンパク質抽出物、及びSema3Aプロモーター領域の-122/-93、-77/-46、-47/-18の領域に対応するビオチン化二本鎖オリゴヌクレオチドプローブを用いて実施した。図5に示されているように、RORα/ER/AP-1結合部位を含む-122/-93、Sox 5/9結合部位を含む-77/-46、GABP結合部位を含む-47/-18の各プローブの標的配列には転写因子が結合し、シフトしたバンドが検出された。これらの結果は-122/-18 bp領域のこれらの結合部位が、Sema3A転写のためのシスエレメントとして不可欠であることを示している。
siRNA及び部位特異的変異導入構築体のプロモーターアッセイの結果より、レチノイド関連オーファン受容体α(RORα)がSema3A発現の上方制御に重要な転写因子の一つであることが判明した。そこで、NHEKにRORα作動薬または拮抗薬を添加後、一定時間経過後(SR1078とSR1001は48時間後、コレステロール硫酸は96時間後)にtotal RNAを回収し、定量リアルタイムPCRでSema3A発現量を解析した。
アトピー性皮膚炎(AD)モデルNC/Ngaマウスの病変部にRORα作動薬のコレステロール硫酸を外用する実験を行った。AD素因を有するNC/Ngaマウスの剃毛した背部にダニ抗原を配合したビオスタAD軟膏を週2回3週間外用し、ADを発症させた。皮膚炎を発症したマウスを抽出し、(i)基剤のジメチルスルホキシドのみ、(ii)1mMコレステロール硫酸の2群(各4匹)に分類後、マウスの病変部に基剤又はコレステロール硫酸溶液を9日間連続で塗布した。外用終了後に皮膚を摘出し、0.02%トリプシン/EDTA溶液に一晩浸漬後、表皮を剥離して、RNAを抽出した。定量リアルタイムPCRによる表皮のSema3A発現量を図10に示す。基剤を外用した群と比較し、1mMコレステロール硫酸を外用した群でSema3A発現は有意に(**, p<0.01)促進された。
Claims (11)
- NF-κB1遺伝子のアンチセンスRNA、マイクロRNA及びsiRNA、これらのRNAのいずれかを発現可能なベクター、並びにDHMEQから選択される少なくとも1種を有効成分として含有する、セマフォリン3Aの発現増強剤(ただし、皮膚疾患におけるそう痒の治療又は予防用の前記剤を除く)。
- SR1078及びコレステロール硫酸から選択される少なくとも1種を有効成分とする、セマフォリン3Aの発現増強剤(ただし、骨粗鬆症の治療又は予防用の前記剤を除く)。
- RORα、AP-1、Sox-4、Jun、Fos、STAT3、CREB、JunB、JunD、及びFra2から選択されるいずれかの転写因子を阻害する物質からなる群より選択される少なくとも1種の物質を有効成分として含有する、セマフォリン3Aの発現抑制剤であって、
前記いずれかの転写因子を阻害する物質が、RORα遺伝子、Sox-4遺伝子、Jun遺伝子、Fos遺伝子、STAT3遺伝子、CREB遺伝子、JunB遺伝子、JunD遺伝子、及びFra2遺伝子から選択される遺伝子のアンチセンスRNA、マイクロRNA及びsiRNA、これらのRNAのいずれかを発現可能なベクター、並びに、T-5224、SR1001、SR3335から選択される少なくとも1種である、剤。 - SR1078及びコレステロール硫酸から選択される少なくとも1種を有効成分として含有する、皮膚疾患におけるそう痒の治療又は予防剤。
- NF-κBの発現又は機能の阻害を指標として化合物をスクリーニングすることを含む、セマフォリン3Aの発現を増強する化合物のスクリーニング方法。
- RORα、AP-1、Sox-4、Jun、Fos、STAT3、CREB、JunB、JunD、及びFra2から選択される少なくとも1種の転写因子の発現又は機能の阻害を指標として化合物をスクリーニングすることを含む、セマフォリン3Aの発現を抑制する化合物のスクリーニング方法。
- セマフォリン3Aプロモーター領域及びレポーター遺伝子を含む核酸構築物を含む細胞と、NF-κBの発現又は機能を阻害する物質を接触させ、レポーター遺伝子の発現量を測定することを含む、前記物質によるセマフォリン3Aの発現増強作用の評価方法。
- セマフォリン3Aプロモーター領域及びレポーター遺伝子を含む核酸構築物を含む細胞と、RORα、AP-1、Sox-4、Jun、Fos、STAT3、CREB、JunB、JunD、及びFra2から選択されるいずれかの転写因子の発現又は機能を阻害する物質を接触させ、レポーター遺伝子の発現量を測定することを含む、前記物質によるセマフォリン3Aの発現抑制作用の評価方法。
- セマフォリン3Aプロモーター領域が下記(1)〜(3)のいずれかの塩基配列を含む、請求項7又は8記載の方法。
(1) 配列番号1に示す塩基配列。
(2) 配列番号2に示す塩基配列。
(3) (1)又は(2)と90%以上の同一性を有する塩基配列。 - 培養細胞と、NF-κBの発現又は機能を阻害する物質を接触させ、前記細胞におけるセマフォリン3Aの発現量を測定することを含む、前記物質によるセマフォリン3Aの発現増強作用の評価方法。
- 培養細胞と、RORα、AP-1、Sox-4、Jun、Fos、STAT3、CREB、JunB、JunD、及びFra2から選択されるいずれかの転写因子の発現又は機能を阻害する物質を接触させ、前記細胞におけるセマフォリン3Aの発現量を測定することを含む、前記物質によるセマフォリン3Aの発現抑制作用の評価方法。
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