ES2247054T3 - Combinacion farmaceutica de drospirenona micronizada y un estrogeno para terapia hormonal de sustitucion. - Google Patents

Combinacion farmaceutica de drospirenona micronizada y un estrogeno para terapia hormonal de sustitucion.

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ES2247054T3 ES01900579T ES01900579T ES2247054T3 ES 2247054 T3 ES2247054 T3 ES 2247054T3 ES 01900579 T ES01900579 T ES 01900579T ES 01900579 T ES01900579 T ES 01900579T ES 2247054 T3 ES2247054 T3 ES 2247054T3
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Abstract

Una composición farmacéutica en forma de una forma de dosificación oral, que comprende: i) un estrógeno, con la excepción de etinilestradiol; ii) drospirenona, en una cantidad que corresponde a una dosis diaria que oscila de 0, 25 a 10 mg; y iii) un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que dicha drospirenona está en una forma que tiene una superficie específica mayor que 10.000 cm2/g.

Description

Combinación farmacéutica de drospirenona micronizada y un estrógeno para terapia hormonal de sustitución.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende drospirenona y estrógeno, y a métodos de terapia hormonal de sustitución mediante administración de drospirenona y estrógeno para mujeres con deficiencia de estrógenos.
Antecedentes generales de la invención
El aumento de la esperanza de vida, y el aumento consecuente del número de mujeres peri- y posmenopáusicas, ha conducido a un aumento de la conciencia pública y médica del periodo climatérico de transición en la fase de reproducción de las mujeres. La menopausia, la última menstruación, se produce entre las edades de 45 y 55 años, en la mayoría de las mujeres. Se ha afirmado, acertada o erróneamente, que muchos factores, incluyendo la raza, la genética, la nutrición, la altitud, el tabaquismo, el número de partos con fetos vivos, el uso de anticoncepción hormonal, la duración del ciclo menstrual, y la edad del comienzo de la pubertad, afectan a la edad del periodo de la última menstruación.
Durante estas fases de la vida, la actividad endocrina de la mujer sufre una serie de cambios, con el resultado de que el estado físico y psicológico de muchas mujeres se ve afectado adversamente. La terapia hormonal de sustitución se ha dirigido a mejorar la calidad de vida de las mujeres durante este proceso de envejecimiento natural, para aliviar los síntomas asociados con este tiempo de transición, y para reducir la probabilidad o ralentizar la progresión de trastornos y enfermedades asociadas con una reducción de la actividad hormonal.
La drospirenona se conoce desde el documento DE 26 52 761, en el que se describe su uso.
En el documento DE 30 22 337 se describe la actividad de tipo gestágeno de la drospirenona, y su utilidad consiguiente como agente anticonceptivo a dosis de 0,5-50 mg.
El uso y el papel de los progestágenos en formas opuestas de terapia hormonal de sustitución se han estudiado por la comunidad científica (Lobo R.A., 1992; Sobel N.B., 1994), como lo han sido los regímenes que comprenden estrógenos y progestágenos (Corson S.L., 1993; Jones K.P., 1992).
En el documento PCT/EP94/02997 (WO 95 07081) se describe el uso de una preparación para terapia de sustitución y para anticoncepción oral, que comprende al menos un progestágeno (tal como drospirenona en una dosis de 0,2-3,0 mg/día) y al menos un estrógeno (tal como estradiol en una dosis de 1-2 mg/día), en la que la dosis del estrógeno varía con una periodicidad tal que se evita sustancialmente la hemorragia. La preparación se proporciona continuamente en una forma oral.
En el documento WO 98 27929 se describe el uso de gestágenos, tales como drospirenona en una dosis de 0,5-5 mg/día, en combinación con un estrógeno, tal como estradiol en una dosis de 1-3 mg/día, para tratar trastornos tales como trastornos del sueño, cambios de humor, nerviosismo, ansiedad, pérdida de confianza, mala concentración, reducción de la energía, irritabilidad causada por niveles elevados de testosterona. La combinación se puede aplicar para tratar los mencionados síntomas en el periodo perimenopáusico.
En el documento WO 0115701, no publicado previamente, se describe la combinación de drospirenona en forma micronizada (con una superficie específica mayor que 10.000 cm^{2}/g y una disolución rápida de la drospirenona in vitro, que corresponde a que al menos 70% del ingrediente activo se disuelva desde una forma de dosificación sólida durante
un período de 30 minutos, en un ensayo de disolución in vitro), y etinilestradiol, para inhibir la ovulación en una mujer.
Las partículas micronizadas se describen en Bauer KH, Frömming KH y Führer C (Pharmazeutische Technologie; 4ª edición; Thieme, Stuttgart/Nueva York; 1993).
Sumario de la invención
La invención se refiere, en un primer aspecto, a una composición farmacéutica en forma de una forma de dosificación oral que comprende, como primer agente activo, un estrógeno (o derivado natural o sintético del mismo), con la excepción de etinilestradiol, en cantidades suficientes para tratar enfermedades, trastornos y síntomas asociados con niveles endógenos deficientes de estrógeno en las mujeres, y, como segundo agente activo, 6\beta,7\beta,15\beta,16\beta-dimetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-en-21,17-carbolactona (drospirenona) en cantidades suficientes para proteger al endometrio de los efectos adversos del estrógeno, junto con excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables; dicha drospirenona está en una cantidad que corresponde a una dosis diaria que oscila de 0,25 a 10 mg, y dicha drospirenona está en forma micronizada; o dicha drospirenona está en una forma que tiene una superficie específica mayor que 10.000 cm^{2}/g; o dicha drospirenona está en una forma que tiene una disolución rápida, de manera que al menos el 70% de dicha drospirenona se disuelve en 30 minutos cuando la composición se somete a un ensayo de disolución en 900 ml de agua a 37ºC usando el Método II de Paleta USP XXIII operado a una velocidad de agitación de 50 rpm.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de una combinación de estrógeno y drospirenona para la preparación de un medicamento para tratar enfermedades, trastornos y síntomas asociados con la menopausia natural, la perimenopausia, la posmenopausia, el hipogonadismo, la castración o la insuficiencia ovárica primaria en las mujeres, en la que la cantidad de estrógeno es suficiente para tratar enfermedades, trastornos y síntomas asociados con niveles endógenos deficientes de estrógeno, seleccionándose dichas enfermedades, trastornos y síntomas del grupo que consiste en sofocos, ataques de transpiración, palpitaciones, trastornos del sueño, cambios del ánimo, nerviosismo, ansiedad, mala memoria, pérdida de confianza, pérdida de libido, mala concentración, reducción de la energía, vigor reducido, irritabilidad, atrofia urogenital, atrofia de las mamas, enfermedad cardiovascular, cambios en la distribución del cabello, espesor del cabello, cambios en el estado de la piel, y osteoporosis, y la cantidad de drospirenona es suficiente para proteger al endometrio de los efectos adversos del estrógeno, y dicha drospirenona está en forma micronizada; o dicha drospirenona está en una forma que tiene una superficie específica mayor que 10.000 cm^{2}/g; o dicha drospirenona está en una forma que tiene una disolución rápida, de manera que al menos el 70% de dicha drospirenona se disuelve en 30 minutos cuando la composición se somete a un ensayo de disolución en 900 ml de agua a 37ºC usando el Método II de Paleta USP XXIII operado a una velocidad de agitación de 50 rpm.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a una preparación farmacéutica que consiste en un número de unidades de dosificación diaria envasadas separadamente, y retirables individualmente, colocadas en una unidad de envasado, y destinadas a la administración oral durante un periodo de al menos 21 días, en la que dichas unidades de dosificación diaria comprenden una combinación de estradiol en una cantidad que oscila de alrededor de 0,1 a 5 mg, y dicha drospirenona está en forma micronizada; o dicha drospirenona está en una forma que tiene una superficie específica mayor que 10.000 cm^{2}/g; o dicha drospirenona está en una forma que tiene una disolución rápida, de manera que al menos el 70% de dicha drospirenona se disuelve en 30 minutos cuando la composición se somete a un ensayo de disolución en 900 ml de agua a 37ºC usando el Método II de Paleta USP XXIII operado a una velocidad de agitación de 50 rpm.
Además, la invención se refiere a un método para tratar y prevenir enfermedades, trastornos y síntomas asociados con niveles endógenos deficientes de estrógeno en mujeres, que comprende administrar estradiol en cantidades que corresponden a dosis diarias de 1 a 3 mg, tales como 1, 2 ó 3 mg, y drospirenona en cantidades que corresponden a dosis diarias de 1 a 3,5 mg, tales como 1, 1,5, 2, 2,5, 3, ó 3,5 mg.
Exposición detallada de la invención
En el presente contexto, el término "ciclo", por sí mismo, o cuando está asociado con el término "menstrual", pretende significar el número de días entre menstruos, en una mujer. Puede oscilar de 21 a 31 días, típicamente 28 días.
En el presente contexto, el término "menopausia" se entiende como la última menstruación natural (inducida por los ovarios). Es un suceso único y como resultado de una disfunción de los folículos ováricos, la cual depende de la edad. La menopausia resulta de que los ovarios reducen su producción de las hormonas sexuales estrógeno y progesterona. Cuando el número de folículos cae por debajo de un cierto umbral (umbral de hemorragia), los ovarios ya no pueden producir folículos maduros y hormonas sexuales. La capacidad reproductiva termina con la menopausia.
La fase perimenopáusica comienza con el inicio de síntomas climatéricos, cuando el ciclo se hace irregular, y termina un año después de la menopausia. El final de la fase perimenopáusica se puede identificar después de un periodo de tiempo prolongado sin hemorragia. La posmenopausia es la fase que comienza en la menopausia y continúa hasta la muerte.
Un objetivo principal de la terapia hormonal de sustitución es restaurar los niveles de las hormonas esteroideas sexuales en mujeres natural o prematuramente premenopáusicas, menopáusicas y posmenopáusicas, o crear estos niveles en mujeres hipogonádicas.
La monoterapia, también denominada como terapia sin oposición, es el tratamiento con estrógenos solos. Los estrógenos exógenos estimulan la proliferación del endometrio. En la monoterapia con estrógenos, el efecto opuesto de la progesterona, que termina la proliferación, está ausente. No se produce la fase de descamación, durante la cual se desprenden las capas superiores del endometrio, y la proliferación del endometrio se produce en mayor medida que en las fases hasta e incluyendo la fase premenopáusica. El resultado es hiperplasia, un factor de riesgo para el cáncer de endometrio.
La terapia de combinación, también denominada como terapia opuesta, es un tratamiento en el que se añade un progestágeno para proteger al endometrio de la hiperplasia.
El uso de progesterona natural en terapia de combinación está limitado por la baja biodisponibilidad de la progesterona natural, incluso en forma micronizada. Significativamente, se ha encontrado que la terapia de combinación que comprende el uso de drospirenona como progestágeno es notablemente eficaz. La drospirenona (DRSP), un derivado 17-\alpha-espirolactona, es un progestágeno sintético que tiene un perfil fisiológico sorprendentemente similar a la progesterona, pero una biodisponibilidad notablemente mejor. Es el primer progestágeno sintético en tener un perfil farmacológico similar a la progesterona en cuanto a su actividad antiestrogénica, antiandrogénica, y tiene actividad antiminerocorticoide.
La invención realiza una composición farmacéutica que comprende un estrógeno, o derivado natural o sintético del mismo, en cantidades suficientes para tratar enfermedades, trastornos y síntomas asociados con niveles endógenos deficientes de estrógeno en mujeres, y, como segundo agente activo, 6\beta,7\beta,15\beta,16\beta-dimetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-en-21,17-carbolactona (drospirenona) en cantidades suficientes para proteger al endometrio de los efectos adversos del estrógeno, junto con excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Además de las propias sustancias activas, se prevé que se pueda emplear en la presente composición un éster o profármaco de drospirenona, por ejemplo una oxiiminopregnancarbolactona, como se describe en el documento WO 98/24801.
Los niveles deficientes de estrógeno se pueden producir por una variedad de razones. La composición puede ser tal que sea adecuada para niveles deficientes de estrógeno, independientemente de la causa. Las causas previstas por la terapia son, pero no se limitan a, menopausia natural, perimenopausia, posmenopausia, hipogonadismo, castración, o insuficiencia ovárica primaria.
Los niveles bajos de estrógeno, independientemente de la causa, conducen a una reducción global de la calidad de vida de las mujeres. Los síntomas, enfermedades y trastornos oscilan desde una mera incomodidad hasta una amenaza para la vida. La composición de esta terapia prevé el alivio eficaz de todos las señales fisiológicas y psicológicas de la falta de estrógenos.
Los síntomas transitorios, tales como señales vasomotoras y síntomas psicológicos, están ciertamente abarcados en el campo de la terapia. Las señales vasomotoras comprenden pero no se limitan a sofocos, ataques de transpiración tales como sudores nocturnos, y palpitaciones. Los síntomas psicológicos de la deficiencia de estrógenos comprenden, pero no se limitan a, insomnio y otros trastornos del sueño, mala memoria, pérdida de confianza, cambios del ánimo, ansiedad, pérdida de libido, dificultades de concentración, dificultad de tomar decisiones, energía y vigor reducidos, irritabilidad, y habla llorosa.
El tratamiento de los síntomas mencionados anteriormente puede estar asociado con la fase perimenopáusica de la vida de una mujer, o después, algunas veces mucho después de la menopausia. Se adelanta que la invención es aplicable a estos y a otros síntomas transitorios durante la fase perimenopáusica, la menopausia, o la fase posmenopáusica. Además, los síntomas mencionados anteriormente se pueden aliviar si la causa de la deficiencia de estrógenos es hipogonadismo, castración, o insuficiencia ovárica primaria.
En otra realización de la invención, la terapia se usa para el tratamiento de efectos permanentes de la deficiencia de estrógenos. Los efectos permanentes comprenden cambios físicos tales como atrofia urogenital, atrofia de las mamas, enfermedad cardiovascular, cambios en la distribución del cabello, espesor del cabello, cambios en el estado de la piel, y osteoporosis.
La atrofia urogenital, los estados asociados con ella, tales como la sequedad vaginal, el aumento del pH vaginal, y los cambios subsiguientes en la flora, o los sucesos que conducen a tal atrofia, tales como la reducción de la vascularidad, la fragmentación de las fibras elásticas, la fusión de fibras de colágeno, o la reducción del volumen celular, son síntomas que se piensa que son particularmente adecuados para esta terapia. Además, se piensa que la invención es adecuada para otros cambios urogenitales asociados con la deficiencia de estrógenos, tales como reducciones de la longitud y/o diámetro de la vagina, reducciones de la producción de mucosidad, cambios en la población celular, reducciones en la producción de glicógeno, reducciones en el crecimiento de lactobacilos, o aumentos en el crecimiento de estreptococos, estafilococos, o bacilos coliformes. Otros cambios asociados que se piensa que se pueden prevenir mediante la invención son aquellos que pueden hacer a la vagina susceptible a la lesión o infección, tales como descargas exudativas, vaginitis, y dispareunia. Además, las infecciones del aparato urinario, y la incontinencia, son otros síntomas habituales asociados con niveles reducidos de estrógenos.
Otras realizaciones de la invención incluyen la prevención o alivio de cambios físicos asociados con la deficiencia de estrógenos, tales como cambios en la piel, cambios en la distribución del cabello, espesor del cabello, atrofia de las mamas, u osteoporosis.
La prevención y tratamiento de la osteoporosis, de forma muy importante la osteoporosis posmenopáusica, son una realización particularmente interesante de la invención. Además, se piensa que son particularmente pertinentes la desmineralización ósea, la reducción de la masa y densidad ósea, el adelgazamiento e interrupción de las trabéculas, y/o el aumento consiguiente de fracturas óseas o deformaciones óseas. El tratamiento profiláctico de la osteoporosis es una aplicación terapéutica interesante de la invención.
Una realización particularmente interesante de la invención comprende el uso de la composición para reducir la frecuencia, persistencia, duración y/o gravedad de los sofocos, los ataques de transpiración, las palpitaciones, los trastornos del sueño, los cambios de ánimo, el nerviosismo, la ansiedad, la mala memoria, la pérdida de confianza, la pérdida de libido, la mala concentración, la reducción de energía, la reducción del vigor, la irritabilidad, la atrofia urogenital, la atrofia de las mamas, la enfermedad cardiovascular, los cambios en la distribución del cabello, el espesor del cabello, los cambios en el estado de la piel, y la osteoporosis, de forma muy notable los sofocos, los ataques de transpiración, las palpitaciones, los trastornos del sueño, los cambios de ánimo, el nerviosismo, la ansiedad, la atrofia urogenital, la atrofia de las mamas, o para la prevención o tratamiento de osteoporosis.
Las composiciones farmacéuticas para la terapia hormonal de sustitución (HRT) de este documento comprenden estrógeno, con la excepción de etinilestradiol. En realizaciones preferidas, el estrógeno se selecciona del grupo que consiste en estradiol, sulfamatos de estradiol, valerato de estradiol, benzoato de estradiol, estrona, estriol, succinato de estriol, y estrógenos conjugados, incluyendo estrógenos de equino conjugados tales como sulfato de estrona, sulfato de 17\beta-estradiol, sulfato de 17\alpha-estradiol, sulfato de equilina, sulfato de 17\beta-dihidroequilina, sulfato de 17\alpha-dihidroequilina, sulfato de equilenina, sulfato de 17\beta-dihidroequilenina, sulfato de 17\alpha-dihidroequilenina, o mezclas de los mismos. Los estrógenos particularmente interesantes se seleccionan del grupo que consiste en estradiol, sulfamatos de estradiol, valerato de estradiol, benzoato de estradiol, estrona, y sulfato de estrona, o mezclas de los mismos, notablemente estradiol, valerato de estradiol, benzoato de estradiol y sulfamatos de estradiol. Los más preferidos son estradiol o sulfamatos de estradiol, particularmente estradiol.
Se piensa que son particularmente idóneas las formas micronizadas de los estrógenos, tales como estradiol micronizado, sulfamatos de estradiol micronizados, valerato de estradiol micronizado, benzoato de estradiol micronizado, estrona micronizada, o sulfato de estrona micronizado, o mezclas de los mismos, notablemente estradiol micronizado, valerato de estradiol micronizado, benzoato de estradiol micronizado o sulfamatos de estradiol micronizados. Los más preferidos son estradiol micronizado o sulfamatos de estradiol micronizados, particularmente estradiol micronizado.
En ciertas realizaciones de la invención, en las que la composición comprende más de un estrógeno, uno o más estrógenos pueden estar en forma micronizada, tal como 2 o todos los estrógenos.
Además, una realización interesante de la invención comprende una composición en la que la drospirenona (DRSP) está en forma micronizada, de manera que el estrógeno o la DRSP, o ambos, están en forma micronizada, preferiblemente tanto el estrógeno como la DRSP están en forma micronizada.
La drospirenona, que se puede preparar sustancialmente como se describe, p.ej., en los documentos US 4.129.564 o WO 98/06738, es una sustancia poco soluble en agua y tampones acuosos a diversos valores de pH. Adicionalmente, la drospirenona sufre transposición para dar un isómero inactivo en condiciones ácidas, y se hidroliza en condiciones alcalinas. Para asegurar una biodisponibilidad satisfactoria del compuesto, el mismo se proporciona por tanto ventajosamente en una forma que favorece su disolución rápida.
Se ha encontrado que cuando se proporciona drospirenona en forma micronizada en una composición farmacéutica, se produce una disolución rápida in vitro del compuesto activo a partir de la composición. Una sustancia micronizada es aquella tal que un lote de ensayo (aprox. 200 mg) de las partículas, aquí partículas de drospirenona, tiene una superficie específica mayor que 10.000 cm^{2}/g, y tiene la siguiente distribución de tamaño de partículas para drospirenona, según se determina al microscopio: no más de 2 partículas en un lote dado (aprox. 200 mg) tienen un diámetro mayor que 30 \mum, y preferiblemente \leq 20 partículas con un diámetro de \geq 10 \mum y \leq 30 \mum. La expresión "disolución rápida" se define como la disolución de al menos 70% durante alrededor de 30 minutos, en particular al menos 80% durante alrededor de 20 minutos, de drospirenona a partir de una preparación de comprimidos que contiene 3 mg de drospirenona en 900 ml de agua a 37ºC, determinada por el Método de la Paleta USP XXIII utilizando un aparato de ensayo de disolución USP 2, a 50 rpm).
En lugar de proporcionar la drospirenona en forma micronizada, es posible disolverla en un disolvente adecuado, p.ej. metanol o acetato de etilo, y pulverizarla sobre la superficie de partículas de vehículo inertes, seguido de la incorporación en la composición de las partículas que contienen drospirenona en su superficie.
Sin pretender quedar limitados por ninguna teoría particular, parece ser que la velocidad de disolución in vitro de la drospirenona está relacionada con la velocidad de disolución in vivo, lo que da como resultado una rápida absorción de drospirenona in vivo en la administración oral del compuesto. Esto constituye una ventaja, dado que se reduce sustancialmente la isomerización del compuesto en el medio gástrico, y/o la hidrólisis en el intestino, conduciendo a una elevada biodisponibilidad del compuesto.
Con respecto al estrógeno, que también puede ser una sustancia poco soluble, aunque habitualmente menos sensible a la degradación que la drospirenona en las condiciones que prevalecen en el aparato gastrointestinal, es también una ventaja proporcionarlo en forma micronizada o pulverizado a partir de una disolución, p.ej. en etanol, sobre la superficie de partículas de vehículo inertes. Esto tiene la ventaja añadida de facilitar una distribución más homogénea del estrógeno en toda la composición. Cuando el estrógeno se proporciona en forma micronizada, tiene preferiblemente la distribución de tamaño de partículas siguiente, tal como se determina al microscopio: el 100% de las partículas tiene un diámetro \leq 15,0 \mum, el 99% de las partículas tiene un diámetro \leq 12,5 \mum, el 95% de las partículas tiene un diámetro \leq 10,0 \mum, y el 50% de las partículas tiene un diámetro \leq 3,0 \mum. Adicionalmente, ninguna partícula es mayor que 20 \mum, y \leq 10 partículas tienen un diámetro \geq 15 \mum y \leq 20 \mum.
La distribución de tamaño de partículas para estradiol o estradiol semihidratado es preferiblemente tal que el 100% de las partículas en un lote dado tiene un diámetro menor que 15,0 \mum, el 99% tiene un diámetro menor que 12,5 \mum, el 95% tiene un diámetro menor que 10,0 \mum, el 50% tiene un diámetro menor que 3,0 \mum, o el 40% tiene un diámetro menor que 1,1 \mum.
Para obtener una velocidad de disolución más rápida, se prefiere incluir vehículos o excipientes, que actúan para favorecer la disolución de ambas sustancias activas. Ejemplos de tales vehículos y excipientes incluyen sustancias que son fácilmente solubles en agua, tales como derivados de celulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, almidón gelificado, gelatina o polivinilpirrolidona. En particular, se adelanta que la polivinilpirrolidona puede ser particularmente útil para favorecer la disolución.
La dosis de la drospirenona en cada composición es preferiblemente tal para proteger al endometrio de los efectos adversos del estrógeno. La DRSP, en dosis suficiente, se puede usar como un oponente del estrógeno, para proteger al endometrio de la hiperplasia o del cáncer.
Sin embargo, en algunos casos, la dosis de DRSP puede ser suficiente para estabilizar el ciclo menstrual y la pauta de hemorragia. En tales casos, las dosis de estrógeno serán bajas, o nulas. La producción de tejido adiposo de estrógeno puede ser tal que no se requieran dosis de estrógeno, o se requieran en cantidades bajas, para estabilizar el ciclo menstrual y la pauta de hemorragia. Además, en ciertas realizaciones, cuando la mujer sufre otros trastornos no compatibles con el uso de una fuente exógena de estrógeno (tal como para las contraindicaciones absolutas de hepatopatías graves y embarazo, o para las contraindicaciones relativas de carcinoma del endometrio y endometriosis, carcinoma de mama, tromboembolia venosa, hipertensión, diabetes mellitus, otoesclerosis y melanoma), en la composición puede no haber cantidades de estrógeno, o puede haberlas muy bajas. En tales composiciones, la dosis de DRSP puede ser tal que se alivie el trastorno, enfermedad o síntoma.
En realizaciones preferidas, la dosis de DRSP corresponde a 15 hasta 70 mg por ciclo, tal como 20 hasta 60 mg por ciclo, particularmente 40 hasta 60 mg por ciclo. La duración del ciclo, como se establece más arriba, puede variar de 21 a 31 días. Visto de otro modo, una composición puede comprender una cantidad de DRSP que corresponde a una dosis diaria que oscila desde 0,25 hasta 10, tal como alrededor de 0,25 hasta 8, 0,25 hasta 6, 0,25 hasta 5, 0,5 hasta 4,5, 1 hasta 4, y 1,5 hasta 3,5 mg.
La dosis de estrógeno puede variar de una mujer a otra, dependiendo de la fase de su vida (perimenopáusica o posmenopáusica), de los niveles endógenos de estrógeno, de la gravedad del síntoma (o síntomas), trastorno o enfermedad, del trastorno, enfermedad o síntoma al que va dirigida, del uso por la mujer de otros medicamentos para otros fines, y de otras variables farmacocinéticas.
En otras realizaciones, la dosis de estrógeno y/o DRSP es suficiente para tratar sofocos, ataques de transpiración, palpitaciones, trastornos del sueño, cambios del ánimo, nerviosismo, ansiedad, mala memoria, pérdida de confianza, pérdida de libido, mala concentración, reducción de la energía, vigor reducido, irritabilidad, atrofia urogenital, atrofia de las mamas, enfermedad cardiovascular, cambios en la distribución del cabello, espesor del cabello, cambios en el estado de la piel, o para la prevención o tratamiento de osteoporosis.
La dosis de estrógeno y/o DRSP puede depender del tratamiento, sea éste para la protección del endometrio, tal como la pauta de hemorragia, para la prevención o tratamiento de la osteoporosis, para el tratamiento de los síntomas menopáusicos, tales como para la reducción del número, de la frecuencia y de la gravedad de sofocos, transpiraciones nocturnas, cambios bruscos del ánimo, palpitaciones, insomnio y otros trastornos del sueño, cambios del ánimo, nerviosismo, ansiedad, mala memoria, pérdida de confianza, pérdida de libido, mala concentración, reducción de la energía, vigor reducido, e irritabilidad.
En realizaciones en las que el estrógeno es estradiol, la cantidad de estradiol corresponde a una dosis diaria que oscila de 0,1 a 5 mg, tal como alrededor de 0,2 hasta 4,5, 0,5 hasta 4, 1 hasta 3, en particular 1, 2 ó 3 mg.
Con respecto a las dosis de derivados de estradiol con mayor potencia, p.ej. valerato de estradiol, la dosis comparable se puede calcular ajustando las dosis mencionadas anteriormente según la potencia relativa.
En realizaciones en las que la mujer está perimenopáusica, la dosis de estrógeno y/o DRSP puede depender del día del ciclo, esto es, si está en la fase preovuladora o posovuladora del ciclo, y cuán avanzada está en cada fase. En realizaciones en las que la mujer está posmenopáusica, o incluso premenopáusica, la dosis de estrógeno y/o DRSP puede depender del tiempo desde la última menstruación.
En ciertas realizaciones de la invención, el medicamento se administra en forma de un número de unidades de dosificación envasadas por separado y que pueden retirarse individualmente, dispuestas en una unidad de envasado y destinadas a administración oral durante un período de al menos 21 días, tal como al menos 28 días, tal como al menos 30 ó 31 días. En tales realizaciones, la dosis de DRSP y/o estrógeno puede ser la misma dentro de cada unidad de dosificación, o puede variar. En realizaciones en las que la cantidad de DRSP y/o estrógeno en la unidad de dosificación varía según la fase o el día dentro del periodo de al menos 21 días, tal como al menos 28 días, en el que dicha unidad de dosificación se va a administrar, tales composiciones, métodos de tratamiento y preparaciones se denominan de múltiples fases.
La proporcionalidad de la dosis puede variar según su uso. En realizaciones preferidas, la proporcionalidad de la dosis de estrógeno y drospirenona para la preparación de un medicamento es tal que las dosis de estrógeno son para tratar enfermedades, trastornos y síntomas asociados con niveles endógenos deficientes de estrógeno, y la cantidad de drospirenona es suficiente para proteger al endometrio de los efectos adversos del estrógeno.
En realizaciones preferidas, la proporcionalidad de la dosis es suficiente para tratar sofocos, ataques de transpiración, palpitaciones, trastornos del sueño, cambios del ánimo, nerviosismo, ansiedad, mala memoria, pérdida de confianza, pérdida de libido, mala concentración, reducción de la energía, vigor reducido, irritabilidad, atrofia urogenital, atrofia de las mamas, enfermedad cardiovascular, cambios en la distribución del cabello, espesor del cabello, cambios en el estado de la piel, o para la prevención o tratamiento de osteoporosis.
La invención se refiere a un método para tratar enfermedades, trastornos y síntomas asociados con niveles endógenos deficientes de estrógeno en las mujeres, que comprende administrar estrógeno en cantidades suficientes para aliviar dichos síntomas, y drospirenona en cantidades suficientes para proteger al endometrio de los efectos adversos del estrógeno. Preferiblemente, los niveles deficientes de estrógeno a los que se aplica el método están provocados por menopausia natural, perimenopausia, posmenopausia, hipogonadismo, castración, o insuficiencia ovárica primaria.
Las enfermedades, trastornos y síntomas a los que se aplica el método comprenden sofocos, ataques de transpiración, palpitaciones, trastornos del sueño, cambios del ánimo, nerviosismo, ansiedad, mala memoria, pérdida de confianza, pérdida de libido, mala concentración, reducción de la energía, vigor reducido, irritabilidad, atrofia urogenital, atrofia de las mamas, enfermedad cardiovascular, cambios en la distribución del cabello, espesor del cabello, cambios en el estado de la piel, o para la prevención o tratamiento de osteoporosis. Específicamente, se adelanta que el método se aplica a sofocos, ataques de transpiración, palpitaciones, trastornos del sueño, cambios del ánimo, nerviosismo, ansiedad, atrofia urogenital, atrofia de las mamas, o para la prevención o tratamiento de
osteoporosis.
El método se aplica a la administración de un estrógeno, preferiblemente estradiol, sulfamatos de estradiol, valerato de estradiol, benzoato de estradiol, etinilestradiol, estrona, estriol, succinato de estriol, y estrógenos conjugados, incluyendo estrógenos de equino conjugados tales como sulfato de estrona, sulfato de 17\beta-estradiol, sulfato de 17\alpha-estradiol, sulfato de equilina, sulfato de 17\beta-dihidroequilina, sulfato de 17\alpha-dihidroequilina, sulfato de equilenina, sulfato de 17\beta-dihidroequilenina, y sulfato de 17\alpha-dihidroequilenina, o mezclas de los mismos, principalmente estradiol, sulfamatos de estradiol, valerato de estradiol, benzoato de estradiol, estrona, y sulfato de estrona, o mezclas de los mismos, particularmente estradiol.
Una realización particularmente atractiva de la invención comprende la administración de drospirenona (DRSP) y/o el estrógeno en forma micronizada. Adicionalmente, es de particular interés cuando el estrógeno es estradiol en forma micronizada. En tales realizaciones, uno o ambos ingredientes se administran en forma micronizada.
En ciertas realizaciones, el método comprende la administración de una dosis de DRSP que corresponde a 15 hasta 70 mg por ciclo, tal como 20 hasta 60 mg por ciclo, particularmente 40 hasta 60 mg por ciclo. El método comprende preferiblemente la administración de una dosis de DRSP correspondiendo la cantidad de DRSP a una dosis diaria que oscila desde 0,25 hasta 10 mg, tal como alrededor de 0,25 hasta 8, 0,25 hasta 6, 0,25 hasta 5, 0,5 hasta 4,5, 1 hasta 4, o 1,5 hasta 3,5 mg.
La cantidad de estradiol administrado puede corresponder a una dosis diaria que oscila desde 0,1 hasta 5 mg, tal como alrededor de 0,2 hasta 4,5, 0,5 hasta 4, 1 hasta 3, en particular 1, 2 ó 3 mg.
Una realización particularmente pertinente se refiere a una composición farmacéutica que comprende, como primer agente activo, estradiol en cantidades que corresponden a una dosis diaria de 1 a 3 mg para tratar enfermedades, trastornos y síntomas asociados con niveles endógenos deficientes de estrógeno en mujeres, y, como segundo agente activo, 6\beta,7\beta,15\beta,16\beta-dimetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-en-21,17-carbolactona (drospirenona) en cantidades que corresponden a una dosis diaria de 1 hasta 3,5 mg, suficientes para proteger al endometrio de los efectos adversos del estrógeno, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Ciertas combinaciones preferidas con respecto a los ingredientes activos en la composición, en la que el estrógeno es estradiol, comprenden 1 mg de estradiol con 0,5 mg de DRSP, 1 mg de estradiol con 1 mg de DRSP, 1 mg de estradiol con 1,5 mg de DRSP, 1 mg de estradiol con 2 mg de DRSP, 1 mg de estradiol con 2,5 mg de DRSP, 1 mg de estradiol con 3 mg de DRSP, 2 mg de estradiol con 1 mg de DRSP, y 2 mg de estradiol con 4 mg de DRSP.
En una realización preferida, una realización preferida de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende, como primer agente activo, estradiol en cantidades que corresponden a una dosis diaria de 1 a 3 mg, tal como 1, 1,5, 2, 2,5, ó 3 mg de estradiol, y, como segundo agente activo, 6\beta,7\beta,15\beta,16\beta-dimetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-en-21,17-carbolactona (drospirenona) en cantidades que corresponden a una dosis diaria de 1 hasta 3,5 mg, tal como 1, 1,5, 2, 2,5, 3, ó 3,5 mg de DRSP, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En consecuencia, una realización preferida de la invención se refiere a un método para tratar y prevenir enfermedades, trastornos y síntomas asociados con niveles endógenos deficientes de estrógeno en las mujeres, que comprende administrar estradiol en cantidades que corresponden a dosis diarias de 1 a 3 mg, tal como 1, 2, ó 3 mg, y drospirenona en cantidades que corresponden a una dosis diaria de 1 hasta 3,5 mg, tal como 1, 1,5, 2, 2,5, 3, ó 3,5 mg.
Dado que los niveles endógenos deficientes de estrógenos pueden estar asociados con, entre otras patologías, menopausia natural, perimenopausia, posmenopausia, hipogonadismo, castración, o insuficiencia ovárica primaria, el método para tratar o prevenir enfermedades, trastornos y síntomas asociados puede persistir hasta la muerte de la persona. Esto es, que la composición se puede administrar a partir del diagnóstico de la enfermedad, trastorno o síntomas, durante toda la vida de la persona. En ciertas realizaciones, el método y la composición se pueden basar en el ritmo del ciclo menstrual. En otras realizaciones, el método puede ignorar totalmente el ciclo natural.
El método es preferiblemente de múltiples fases. El método puede comprender administrar, durante 10 hasta 12 días, una unidad de dosificación diaria que comprende estradiol, en cantidades que corresponden a dosis diarias que oscilan desde 0,1 hasta 5 mg; y después administrar, durante 10 hasta 12 días, una unidad de dosificación diaria que comprende estradiol, en cantidades que corresponden a dosis diarias que oscilan desde 0,1 hasta 5 mg, y drospirenona en cantidades que corresponden a dosis diarias que oscilan desde 0,25 hasta 6 mg; y después administrar, durante 4 hasta 8 días, una unidad de dosificación diaria que comprende estradiol, en cantidades que corresponden a dosis diarias que oscilan desde 0,25 hasta 5 mg.
De forma similar, el método de múltiples fases puede comprender administrar, durante 10 hasta 12 días, una unidad de dosificación diaria que comprende estradiol, en cantidades que corresponden a dosis diarias que oscilan desde 0,1 hasta 5 mg; y después administrar, durante 10 hasta 12 días, una unidad de dosificación diaria que comprende estradiol, en cantidades que corresponden a dosis diarias que oscilan desde 0,1 hasta 5 mg, y drospirenona en cantidades que corresponden a dosis diarias que oscilan desde 0,25 hasta 6 mg; y después administrar, durante 4 hasta 8 días, una unidad de dosificación diaria que comprende un placebo o blanco.
Un régimen del método puede comprender administrar, durante al menos 21 días, una unidad de dosificación diaria que comprende estradiol, en cantidades que corresponden a dosis diarias que oscilan desde 0,1 hasta 5 mg, y drospirenona en cantidades que corresponden a dosis diarias que oscilan desde 0,25 hasta 6 mg; y después administrar, durante no más de 7 días, una unidad de dosificación diaria que comprende un placebo o blanco. Un régimen similar del método puede comprender administrar, durante al menos 21 días, una unidad de dosificación diaria que comprende estradiol, en cantidades que corresponden a dosis diarias que oscilan desde 0,1 hasta 5 mg, y drospirenona en cantidades que corresponden a dosis diarias que oscilan desde 0,25 hasta 6 mg; y después administrar, durante no más de 7 días, una unidad de dosificación diaria que comprende estradiol, en cantidades que corresponden a dosis diarias que oscilan desde 0,1 hasta 5 mg.
Como alternativa, un régimen del método puede comprender administrar, durante al menos 21 días, una unidad de dosificación diaria que comprende estradiol, en cantidades que corresponden a dosis diarias que oscilan desde 0,1 hasta 5 mg, y drospirenona en cantidades que corresponden a dosis diarias que oscilan desde 0,25 hasta 6 mg; y no administrar ninguna unidad de dosificación durante no más de 7 días.
Una realización alternativa del método comprende administrar, durante 21 a 28 días, una unidad de dosificación diaria que comprende estradiol, en cantidades que corresponden a dosis diarias que oscilan desde 0,1 hasta 5 mg, y drospirenona en cantidades que corresponden a dosis diarias que oscilan desde 0,25 hasta 6 mg.
El régimen puede comprender una administración continua, esto es, que durante 21 a 28 días se administra una dosis diaria de estrógeno. Igualmente, la drospirenona se puede administrar de forma continua, de forma que uno o ambos del estrógeno y la DRSP se administra o administran de forma continua.
En otra realización, el estrógeno se administra de forma continua, y la drospirenona se administra de forma secuencial. En tal realización, durante toda la administración continua de estrógeno, la DRSP se administra a intervalos regulares, durante 1 a 20 días, tales como durante 3 a 15 días, 5 a 14 días, particularmente durante 6 a 14 días. En otra realización interesante del régimen del método, la dosis de estrógeno es menor durante los días 1 a 7 inmediatamente después de dicha administración secuencial de drospirenona.
Adicionalmente, en una realización de la invención, el uso de la reivindicación 35 para tratar y prevenir enfermedades, trastornos y síntomas asociados con niveles endógenos deficientes de estrógeno en las mujeres comprende la administración continua de estrógeno, y la administración interrumpida de progestágeno. Específicamente, el método puede comprender administrar estrógeno de forma continua durante 21 a 30 días, y administrar drospirenona en un ciclo de 3 días con drospirenona y 3 días sin ella. Una realización particularmente atractiva, dentro de esta alternativa, es la administración de drospirenona en los días 4 a 6, 10 a 12, 16 a 18, 22 a 24, y 28 a 30, mientras que el estrógeno, tal como estradiol, se administra de forma continua.
La composición de la unidad de dosificación se puede formular de cualquier manera convencional en la técnica farmacéutica. En particular, como se ha indicado anteriormente, la composición se puede formular mediante un método que comprende proporcionar drospirenona y, en caso deseado, un estrógeno, tal como estradiol, en forma micronizada en dicha forma de dosificación unitaria, o pulverizado a partir de una disolución sobre partículas de un vehículo inerte en mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, que favorecen la disolución de la drospirenona y un estrógeno, a fin de favorecer una disolución rápida de drospirenona y preferiblemente estradiol en el caso de la administración oral. Ejemplos de excipientes adecuados incluyen cargas, p.ej. azúcares tales como lactosa, glucosa o sacarosa, alcoholes de azúcar tales como manitol, almidón tal como almidón de maíz o de patata, o almidón modificado, lubricantes tales como talco o estearato de magnesio, y aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, derivados de celulosa, carboximetil-celulosa, hidroxipropil-celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, metilcelulosa o gelatina, para preparar formas de dosificación oral tales como comprimidos, pastillas o cápsulas. Los comprimidos se pueden recubrir convenientemente con un agente adecuado formador de película, p.ej. hidroxipropilmetil-celulosa. La presente composición se puede formular también en forma líquida, p.ej. como disoluciones, suspensiones o emulsiones, junto con diluyentes o excipientes convencionales de una manera conocida per se en la técnica farmacéutica.
Un régimen particularmente interesante de una preparación farmacéutica de múltiples fases comprende la administración secuencial tanto de estrógeno como de drospirenona. Una realización atractiva de tal régimen comprenderá un intervalo libre de tratamiento, en el que no se administra ninguna unidad de dosificación, de forma que comprende administrar, durante 20 a 24 días, una unidad de dosificación diaria que comprende estradiol, en cantidades que corresponden a dosis diarias que oscilan de 0,1 a 5 mg, y drospirenona en cantidades que corresponden a dosis diarias que oscilan de 0,25 hasta 6 mg, durante los últimos 10 a 12 días de dichos 20 a 24 días, y no administrar ninguna unidad de dosificación durante 4 a 8 días.
Como alternativa, en cualquier intervalo en el que no se administre ni DRSP ni estrógeno, se administra un placebo o blanco. Tal régimen de terapia hormonal de sustitución puede comprender eficazmente un método que comprende administrar, durante 20 a 24 días, una unidad de dosificación diaria que comprende estradiol, en cantidades que corresponden a dosis diarias que oscilan de 0,1 a 5 mg, y después administrar drospirenona en cantidades que corresponden a dosis diarias que oscilan de 0,25 hasta 6 mg, durante los últimos 10 a 12 días de dichos 20 a 24 días, y después administrar, durante 4 a 8 días, una unidad de dosificación diaria que no comprenda ingrediente activo.
Un régimen alternativo comprende administrar, durante 20 a 24 días, una unidad de dosificación diaria que comprende estradiol, en cantidades que corresponden a dosis diarias que oscilan de 0,1 a 5 mg, y después administrar drospirenona en cantidades que corresponden a dosis diarias que oscilan de 0,25 hasta 6 mg, durante los últimos 10 a 12 días de dichos 20 a 24 días, y después administrar, durante 4 a 8 días, una unidad de dosificación diaria que comprende estradiol, en cantidades menores que la unidad de dosificación diaria tomada durante dicha administración de estradiol durante los 20 a 24 días.
En realizaciones en las que el medicamento está en forma de un número de unidades de dosificación envasadas por separado y que pueden retirarse individualmente, dispuestas en una unidad de envasado y destinadas a la administración oral durante un período de al menos 21 días, tal como al menos 28 días, y en las que el estrógeno es estradiol, preferiblemente al menos 21 unidades de dosificación diaria comprenden una combinación de estradiol, en una cantidad de alrededor de 0,1 hasta 5 mg, y drospirenona, en una cantidad que oscila de alrededor de 0,25 hasta 6 mg, y 7 o menos unidades de dosificación diaria comprenden estradiol en una cantidad de alrededor de 0,1 hasta 5 mg.
Como alternativa, el medicamento puede estar en forma de un número de unidades de dosificación envasadas por separado y que pueden retirarse individualmente, dispuestas en una unidad de envasado y destinadas a la administración oral durante un período de al menos 28 días, y al menos 21 unidades de dosificación diaria comprenden una combinación de estradiol, en una cantidad de alrededor de 0,1 hasta 5 mg, y drospirenona, en una cantidad que oscila de alrededor de 0,25 hasta 6 mg, y 7 o menos unidades de dosificación diaria comprenden un blanco o placebo.
Se concluye fácilmente que el medicamento puede estar en forma de un número de unidades de dosificación envasadas por separado y que pueden retirarse individualmente, dispuestas en una unidad de envasado y destinadas a la administración oral durante un período de al menos 28 días, y al menos 21 unidades de dosificación diaria comprenden una combinación de estradiol, en una cantidad de alrededor de 0,1 hasta 5 mg, y drospirenona, en una cantidad que oscila de alrededor de 0,25 hasta 6 mg. Puede no haber ninguna unidad de dosificación durante los últimos 7 o menos días del régimen.
El cumplimiento terapéutico, por parte de la paciente, de las muchas realizaciones del régimen puede ser ayudado por medio de una preparación farmacéutica adaptada a las necesidades o hábitos de la paciente. Una de tales preparaciones puede consistir en un número de unidades de dosificación diaria envasadas por separado y que pueden retirarse individualmente, dispuestas en una unidad de envasado y destinadas a la administración oral durante un período de al menos 21 días, tal como al menos 28 días, en las que dichas unidades de dosificación diaria comprenden una combinación de estradiol, en una cantidad de alrededor de 0,1 hasta 5 mg, y drospirenona, en una cantidad que oscila de alrededor de 0,25 hasta 6 mg.
Adicionalmente, el cumplimiento terapéutico por parte de la paciente puede ser ayudado mediante un régimen que comprende una preparación farmacéutica de múltiples fases.
Cada régimen se puede seguir fácilmente mediante una preparación farmacéutica de múltiples fases, tal como una que consiste en un número de unidades de dosificación diaria envasadas por separado y que pueden retirarse individualmente, dispuestas en una unidad de envasado y destinadas a la administración oral durante un período de 28 días, en las que dichas unidades de dosificación diaria comprenden una combinación de estradiol, en una cantidad de alrededor de 0,1 hasta 5 mg, y drospirenona, en una cantidad que oscila de alrededor de 0,25 hasta 6 mg. En tal preparación, la cantidad de ingrediente activo varía durante el periodo de 28 días.
Una realización atractiva se refiere a una preparación farmacéutica de múltiples fases que consiste en un número de unidades de dosificación diaria envasadas por separado y que pueden retirarse individualmente, dispuestas en una unidad de envasado y destinadas a la administración oral durante un período de 21 a 30 días consecutivos, en la que 10 a 15 de dichas unidades de dosificación diaria comprenden una combinación de estradiol, en una cantidad de alrededor de 0,1 hasta 5 mg, y drospirenona, en una cantidad que oscila de alrededor de 0,25 hasta 6 mg; y 10 a 15 de dichas unidades de dosificación diaria comprenden estradiol en una cantidad de alrededor de 0,1 hasta 5 mg. Esta realización es particularmente adecuada para preparaciones en las que el estrógeno se administra de forma continua durante 21 a 30 días, y la drospirenona se administra en un ciclo de 3 días con drospirenona y 3 días sin ella. Preferiblemente, dentro de esta realización, la preparación está diseñada de forma que la drospirenona se administra en los días 4 a 6, 10 a 12, 16 a 18, 22 a 24, y 28 a 30.
Además, una preparación farmacéutica de múltiples fases en la que el número de unidades de dosificación diaria es 21 ó 28, o un múltiplo de 21 ó 28, tal como 2 a 24, tal como 2 a 12, particularmente 2 a 8, tal como múltiplos de 2 a 6.
Igualmente, la invención se refiere a un método para tratar enfermedades, trastornos y síntomas asociados con deficiencia de estrógenos, que comprende una preparación farmacéutica de múltiples fases que comprende unidades de dosificación diaria que se administran durante 1 a 12, preferiblemente 2 a 8, tal como 2, 3, 4, 5, 6, 7, y 8 múltiplos de 28 días.
Una unidad de envasado que comprende las unidades de dosificación diaria descritas anteriormente se puede preparar de una manera análoga a la de la fabricación de otros anticonceptivos orales o regímenes de sustitución hormonal. Ésta puede ser, por ejemplo, un paquete de blíster convencional, o cualquier otra forma conocida para este propósito, por ejemplo un envase que comprende el número apropiado de unidades de dosificación (en este caso al menos 28, o para aplicaciones particulares, un múltiplo de 28) en un paquete de blíster herméticamente cerrado con un respaldo de cartón, cartulina, hoja metalizada o plástico, y encerrado en una cubierta adecuada. Cada envase de blíster puede estar numerado o marcado convenientemente de cualquier otro modo.
Se contempla también que la presente composición se pueda encontrar en forma de una formulación parenteral, tal como un implante subcutáneo, o una formulación transdérmica. Para la fabricación de implantes, los agentes activos se pueden formular convenientemente junto con uno o más polímeros que se erosionan o degradan gradualmente durante su uso, p.ej. polímeros de silicona, etileno-acetato de vinilo, polietileno o polipropileno.
En lo que concierne a las formulaciones transdérmicas, éstas se pueden preparar en forma de matrices o membranas, o como formulaciones fluidas o viscosas en aceite o hidrogeles. Para los parches transdérmicos, se debería incluir un adhesivo que sea compatible con la piel, tal como poliacrilato, un adhesivo de silicona, o poliisobutileno, así como una lámina delgada hecha de, p.ej., polietileno, polipropileno, etileno-acetato de vinilo, poli(cloruro de vinilo), poli(cloruro de vinilideno) o poliéster, y una lámina delgada protectora separable hecha de, p.ej., poliéster o papel recubierto con silicona o un polímero fluorado. Para la preparación de disoluciones o geles transdérmicos, se puede usar agua o disolventes orgánicos, o mezclas de los mismos. Los geles transdérmicos pueden contener adicionalmente uno o más agentes de gelificación o espesantes adecuados, tales como silicona, goma de tragacanto, almidón o derivados de almidón, celulosa o derivados de celulosa, o poli(ácidos acrílicos) o derivados de los mismos. Las formulaciones transdérmicas pueden contener también convenientemente una o más sustancias que aumenten la absorción a través de la piel, tales como sales biliares o derivados de las mismas y/o fosfolípidos. Las formulaciones transdérmicas adecuadas se pueden preparar, por ejemplo, de una manera análoga a la descrita en el documento WO 94/04157 para 3-cetodesogestrel. Alternativamente, las formulaciones transdérmicas se pueden preparar según un método expuesto en, p.ej, BW Barry, "Dermatological Formulations, Percutaneous Absorption", Marcel Dekker Inc., Nueva York-Basilea, 1983, o YW Chien, "Transdermal Controlled Systemic Medications", Marcel Dekker Inc., Nueva York-Basilea, 1987.
La presente invención se describe adicionalmente en los ejemplos siguientes.
Parte experimental Ejemplo 1 La preparación de comprimidos que contienen drospirenona y estradiol se puede realizar de la siguiente manera
Se prepararon núcleos de comprimidos de la composición siguiente
drospirenona micronizada 3,00 mg
estradiol micronizado 1,00, 2,00, 3,00 mg
lactosa monohidratada 45,2, 46,2, 47,2 mg
almidón de maíz 14,40 mg
almidón modificado 9,60 mg
polivinilpirrolidona 25.000 4,00 mg
estearato de magnesio 0,80 mg
cargando una granuladora de lecho fluidizado con 31,68 kg de almidón de maíz, 21,12 kg de almidón modificado, 6,60 de drospirenona micronizada, 2,20, 4,40 ó 6,6 kg de estradiol micronizado (para una dosis de 1 mg, 2 mg, y 3 mg, respectivamente) y 99,44, 101,64, ó 103,84 kg de lactosa monohidratada (para una dosis de 3 mg, 2 mg, y 1 mg, respectivamente), y activando el lecho fluidizado. Una disolución acuosa de 8,80 kg de polivinilpirrolidona 25.000 en 46,20 kg de agua purificada se pulverizó continuamente sobre el lecho fluidizado mientras se secaba por calentamiento de la corriente de aire del lecho fluidizado. Al final del proceso se introdujeron por aspiración 1,76 kg de estearato de magnesio en la granuladora, y se mezclaron con los gránulos, manteniendo el lecho fluidizado. El granulado resultante se prensó en núcleos de comprimidos por compresión utilizando una prensa de comprimidos
giratoria.
Para los comprimidos que comprenden 1 mg de estradiol, se disolvieron 2,22464 kg de hidroxipropilmetilcelulosa y 0,44528 de Macrogol 6000 en 14,67 kg de agua purificada. Se suspendieron 0,44528 kg de talco, 1,25906 kg de dióxido de titanio y 0,02575 kg de pigmento de óxido férrico en 10,26 kg de agua purificada, con agitación, y se homogeneizaron. La disolución y la suspensión se combinaron y se utilizaron para revestir los núcleos de las comprimidos por aplicación continua de la suspensión de revestimiento en un aplicador de revestimiento. Para comprimidos que comprenden 2 ó 3 mg de estradiol, se pueden calcular fácilmente los pesos específicos de los reactivos para la preparación del revestimiento.
Una formulación alternativa para los revestimientos de comprimidos de 1 mg comprende 2,22464 kg de hidroxipropilmetilcelulosa, 0,44528 kg de Macrogol 600, 0,44528 kg de talco, 1,17326 de dióxido de titanio, 0,07634 kg de pigmento de óxido férrico, amarillo, y 0,03520 kg de pigmento de óxido férrico, rojo. Una posible formulación para los revestimientos de comprimidos de 2 mg comprende 2,22464 kg de hidroxipropilmetilcelulosa, 0,44528 kg de Macrogol 600, 0,44528 kg de talco, 1,19636 de dióxido de titanio y 0,08844 kg de pigmento de óxido férrico, rojo. Una posible formulación para los revestimientos de comprimidos de 3 mg comprende 2,22464 kg de hidroxipropilmetilcelulosa, 0,44528 kg de Macrogol 600, 0,44528 kg de talco, 1,25906 de dióxido de titanio y 0,02574 kg de pigmento de óxido férrico, rojo.
Ejemplo 2 Biodisponibilidad relativa
Evaluación de la biodisponibilidad relativa de estradiol (E2) y drospirenona (DRSP) en un estudio cruzado de 2 vías abierto aleatorio con voluntarios. E2/DRSP después del tratamiento con comprimidos orales de 2 mg de E2 + 2 mg de DRSP, o 2 mg de E2 + 6 mg de DRSP, revestidos, frente a una disolución oral de 2 mg de E2 + 2 mg de
DRSP.
Ejemplo 3 Dosis repetida
Se realizó la evaluación de la farmacocinética de la dosis repetida (acumulación) y la interacción potencial entre estradiol y drospirenona. Este estudio cruzado, abierto, aleatorio, intraindividual, de dos combinaciones de niveles de dosis, con la inclusión de una fase de lavado (reposo farmacológico) (4 semanas), y con aplicación múltiple durante 28 días, se realizó con 4 combinaciones de dosis. Se llevó a cabo un periodo de observación de 4 semanas después de la última dosis.
Tratamiento A: 1 mg de E2 + 1 mg de DRSP, diariamente, por la boca
Tratamiento B: 1 mg de E2 + 4 mg de DRSP, diariamente, por la boca
Tratamiento C: 2 mg de E2 + 1 mg de DRSP, diariamente, por la boca
Tratamiento D: 2 mg de E2 + 4 mg de DRSP, diariamente, por la boca
Determinación: No se observó ninguna interacción estadísticamente significativa entre los dos ingredientes activos.
Ejemplo 4 Protección del endometrio
Objetivo primario: Evaluar la eficacia en trece ciclos de 28 días de combinaciones de E2 continuo - DRSP, en comparación con E2 continuo, mediante análisis de la protección frente a hiperplasia en mujeres posmenopáusicas.
Objetivos secundarios: Evaluar el efecto de la morfología del endometrio, las pautas de hemorragia, los parámetros metabólicos y hemostáticos de laboratorio. Bienestar de mujeres posmenopáusicas, según se evalúa mediante el cuestionario Women's Health Questionnaire (WHQ) y The Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey (SF-36). Efecto sobre la frecuencia y gravedad de sofocos, y sobre el alivio de síntomas urogenitales. Niveles de fármaco de DRSP y E2. Evaluación detallada de los parámetros metabólicos en el subgrupo.
Sinopsis
Grupos de dosis: E2 1 mg; E2 1 mg + DRSP 0,5 mg; E2 1 mg + DRSP 1 mg; E2 1 mg + DRSP 2 mg; E2 1 mg + DRSP 3 mg.
A mujeres posmenopáusicas, con o sin síntomas menopáusicos, se les asignará 1 de los 5 regímenes. Los efectos sobre el endometrio se evaluarán mediante biopsia, para determinar la frecuencia de hiperplasia endometrial. Los síntomas y las pautas de hemorragia se evaluarán de los diarios de los pacientes. Se evaluarán la seguridad general y los efectos sobre parámetros bioquímicos y hematológicos específicos. También se realizará una determinación de la calidad de vida posmenopáusica, y una evaluación de la satisfacción de la paciente.
En ciertos sitios, se realizarán ensayos de tolerancia a la glucosa de dos horas, y ensayos de tolerancia a la insulina de 15 minutos.
Análisis de los datos
Biopsia endometrial en la Visita 1 y en la Última Visita. La información de la pauta de hemorragia se registró en un diario durante el estudio.
Se realizarán dos análisis para la variable de eficacia primaria: i) una comparación de tratamientos, de dos colas, y ii) una estimación del efecto de la dosis, de una cola, dentro del intervalo del grupo.
Se generarán tablas de frecuencia para visitas a las que se realizan las biopsias endometriales. Estas tablas presentarán el número y el porcentaje de pacientes en cada categoría de respuesta endometrial para cada grupo de tratamiento (y por centro, en caso de una interacción de tratamiento por centro). Se realizará una comparación global, y entre grupos, de la frecuencia de hiperplasia entre los grupos de tratamiento. Este análisis será "intención de tratamiento", y ensayará la hipótesis nula de falta de diferencia en respuesta a tratamientos (estradiol sin oposición frente a opuesto) cuando se ajusta para el centro.
Estimación del intervalo de respuesta a la dosis
Se estimará la probabilidad \pi_{t} para cada dosis de DRSP (t 0,0, 0,5, 1,0, 2,0, 3,0). Adicionalmente, se calculará, para cada \pi_{t} por separado, el límite superior del intervalo de confianza de 95% de una cola. Estos significa que los intervalos de confianza serán no simultáneos.
Ejemplo 5 Prevención de la osteoporosis
Objetivo primario: Densidad mineral ósea de la cadera después de 104 semanas de tratamiento.
Objetivos secundarios: Densidad mineral ósea (BMD) de la cadera después de 12, 28, 52 y 80 semanas de tratamiento. BMD de la columna lumbar, de la diáfisis del radio, de todo el cuerpo. Efectos sobre los parámetros para el metabolismo óseo. Pauta de hemorragia. Seguridad general.
El estudio se realizará como un ensayo bien cubierto, controlado por placebo, con 240 mujeres sanas posmenopáusicas, asignadas aleatoriamente a uno de los cuatro grupos de 60, después de que dieran su autorización por escrito.
Los grupos serán los siguientes:
1 mg de E2 + 1 mg de DRSP
1 mg de E2 + 2 mg de DRSP
1 mg de E2 + 3 mg de DRSP
Sinopsis
En cada grupo participarán cuarenta pacientes osteopénicas (puntuación T de la BMD de la cadera entre -1 y -2,5) y 20 pacientes no osteopénicas. Todos los tratamiento se aplicarán diariamente por la boca durante todo el tratamiento de 2 años, sin un intervalo libre de tratamiento. Además, a las pacientes se les suministrarán comprimidos de calcio (500 mg de calcio al día). Las medidas de la densidad ósea mineral de la cadera se realizarán en el lado izquierdo utilizando absorciometría de rayos X de doble energía, en el momento del examen colectivo, antes de iniciar el tratamiento, y después de 12, 28, 52, 80, y 104 semanas de tratamiento. Los marcadores bioquímicos de reestructuración ósea se medirán a intervalos.
Adicionalmente, se evaluarán la fosfatasa alcalina sérica específica del hueso, la osteocalcina N-mid sérica, el calcio/creatina urinaria (orina de las 24 horas), y CrossLaps®/creatinina urinaria (orina de las 24 horas).
Ejemplo 6 Síntomas menopáusicos
Objetivo: Demostrar que la eficacia terapéutica de E2-DRSP, respecto a los síntomas menopáusicos, es superior al placebo.
Objetivo primario: Sofocos
Objetivos secundarios: Episodios de transpiración, problemas de sueño, estados anímicos depresivos, nerviosismo, síntomas urogenitales (sequedad vaginal, polaquiuria, nocturia), pautas de la hemorragia. Seguridad general.
Sinopsis
Ensayo biencubierto, controlado por placebo, con mujeres sanas posmenopáusicas, asignadas aleatoriamente a uno de 4 grupos
1 mg de E2 + 1 mg de DRSP
1 mg de E2 + 2 mg de DRSP
1 mg de E2 + 3 mg de DRSP
placebo
Sinopsis
Criterio de inclusión principal: Un mínimo de 5 sofocos moderados a graves por día en al menos 7 días del periodo de pretratamiento de 2 semanas.
La duración del tratamiento será de 16 semanas (4 ciclos de 28 días).
Los sofocos se determinarán por medio del registro de la frecuencia y gravedad (suave, moderada y grave), y comparando éstas entre los grupos verdaderos y el placebo. La paciente registrará el número y gravedad de los sofocos, en tarjetas de diario. Además, se le preguntará a la paciente en cada visita sobre otros síntomas menopáusicos típicos (episodios de transpiración, problemas de sueño, estados anímicos depresivos, nerviosismo, síntomas urogenitales). La intensidad de los síntomas se evaluará como suave, moderada o grave.
Si la paciente tiene un útero sano, se registrará cada día la aparición de hemorragia durante el estudio, en tarjetas de diario. La paciente anotará entradas diarias en la tarjeta de diario, según las definiciones de la intensidad de la hemorragia dadas anteriormente.
Código Categoría Definiciones
0 No Sin hemorragia vaginal
1 Manchado \begin{minipage}[t]{100mm}Menos de lo asociado con una menstruación normal con relación a la experiencia de la paciente, sin necesidad de protección sanitaria (excepto por los protectores para las medias)\end{minipage}
2 Ligera \begin{minipage}[t]{100mm}Menos de lo asociado con una menstruación normal con relación a la experiencia de la paciente, sin necesidad de protección sanitaria\end{minipage}
3 Normal \begin{minipage}[t]{100mm}Igual que la menstruación normal, con relación a la experiencia de la paciente\end{minipage}
4 Fuerte \begin{minipage}[t]{100mm}Menstruación mayor que la normal, con relación a la experiencia de la paciente\end{minipage}
Para síntomas urogenitales, se usarán los siguientes parámetros y categorías:
\newpage
Parámetro Categorías
Sequedad vaginal Sí/no/no aplicable
Aumento de la frecuencia de micción No/sí
Nicturia \begin{minipage}[t]{95mm}No/sí ("sí" significa al menos 2 micciones durante 2 o más noches dentro de la semana precedente)\end{minipage}
Análisis de los datos
Para los parámetros de eficacia, se realizarán tanto un análisis de caso válido (VCA) como un análisis de intención de tratamiento (ITT). La variable objetivo principal es el cambio (C) relativo individual en el número de sofocos. La variable C se define como (T-B)/B, en la que T y B son medias individuales. T es el número medio de sofocos por semana, calculado mediante las observaciones durante las semanas 3 a 16 de la fase de tratamiento. B es el número medio de sofocos por semana, calculado a partir de las observaciones de la fase de pretratamiento de 2 semanas.
Ejemplo 7 Perfil lipídico
Objetivo: La meta principal de este estudio es comparar dos tratamientos de E2/DRSP y Premique®/Premelle® con respecto al perfil lipídico. El perfil lipídico se acepta generalmente como el criterio indirecto de valoración para estimar el riesgo cardiovascular.
Objetivos principales: Patrón lipídico, incluyendo colesterol HDL y colesterol LDL.
Objetivos secundarios: Patrón lipídico, incluyendo colesterol total, triglicéridos, colesterol HDL2, colesterol
HDL3, colesterol VLDL, apolipoproteínas (A-1, A-2, B, E), Lp(a); síntomas posmenopáusicos; pauta de hemorragia; seguridad del endometrio; seguridad general.
Diseño: El estudio se realizó como un estudio comparativo abierto, multicéntrico, en 300 mujeres posmenopáusicas asignadas aleatoriamente a uno de 3 grupos de 100 después de que dieran su autorización por escrito.
Grupos
1 mg de E2 + 2 mg de DRSP
1 mg de E2 + 3 mg de DRSP
Premique®/Premelle®: 0,625 mg de estrógenos conjugados + 5 mg de MPA
Todos los tratamientos se aplican diariamente por la boca durante todo el periodo de tratamiento de 2 años, sin un intervalo libre de tratamiento. Las medidas del perfil lipídico se realizan en el momento del examen colectivo y después de 12, 28, 52 y 104 semanas de tratamiento, así como seis semanas después del tratamiento.

Claims (55)

1. Una composición farmacéutica en forma de una forma de dosificación oral, que comprende:
i) un estrógeno, con la excepción de etinilestradiol;
ii) drospirenona, en una cantidad que corresponde a una dosis diaria que oscila de 0,25 a 10 mg; y
iii) un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable,
en la que dicha drospirenona está en una forma que tiene una superficie específica mayor que 10.000 cm^{2}/g.
2. Una composición farmacéutica en forma de una forma de dosificación oral, que comprende:
i) un estrógeno, con la excepción de etinilestradiol;
ii) drospirenona, en una cantidad que corresponde a una dosis diaria que oscila de 0,25 a 10 mg; y
iii) un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable,
en la que dicha drospirenona está en una forma que tiene una disolución rápida, de manera que al menos el 70% de dicha drospirenona se disuelve en 30 minutos cuando la composición se somete a un ensayo de disolución en 900 ml de agua a 37ºC usando el Método II de Paleta USP XXIII operado a una velocidad de agitación de 50 rpm.
3. Una composición farmacéutica en forma de una forma de dosificación oral, que comprende:
i) un estrógeno, con la excepción de etinilestradiol;
ii) drospirenona micronizada, en una cantidad que corresponde a una dosis diaria que oscila de 0,25 a 10 mg; y
iii) un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. La composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que la drospirenona se pulveriza a partir de una disolución de drospirenona sobre partículas de un vehículo inerte.
5. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el estrógeno se selecciona del grupo que consiste en estradiol, sulfamatos de estradiol, valerato de estradiol, benzoato de estradiol, estrona, estriol, succinato de estriol, estrógeno conjugado, y mezclas de los mismos.
6. La composición según la reivindicación 5, en la que el estrógeno conjugado se selecciona del grupo que consiste en sulfato de estrona, sulfato de 17\beta-estradiol, sulfato de 17\alpha-estradiol, sulfato de equilina, sulfato de 17\beta-dihidroequilina, sulfato de 17\alpha-dihidroequilina, sulfato de equilenina, sulfato de 17\beta-dihidroequilenina, y sulfato de 17\alpha-dihidroequilenina.
7. La composición según la reivindicación 5, en la que el estrógeno se selecciona del grupo que consiste en estradiol, sulfamatos de estradiol, valerato de estradiol, benzoato de estradiol, y mezclas de los mismos.
8. La composición según la reivindicación 7, en la que el estrógeno es estradiol.
9. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el estrógeno está en forma micronizada.
10. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la drospirenona está en cantidades suficientes para proteger al endometrio de los efectos adversos del estrógeno.
11. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que la drospirenona está en una cantidad que corresponde a una dosis diaria que oscila de alrededor de 0,5 a 4,5 mg.
12. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que el estrógeno está en cantidades suficientes para tratar enfermedades, trastornos y síntomas asociados con niveles endógenos deficientes de estrógeno en las mujeres.
13. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que el estrógeno está en cantidades suficientes para tratar enfermedades, trastornos y síntomas asociados con menopausia natural, perimenopausia, posmenopausia, hipogonadismo, castración o insuficiencia ovárica primaria en las mujeres, seleccionándose dichas enfermedades, trastornos y síntomas del grupo que consiste en sofocos, ataques de transpiración, palpitaciones, trastornos del sueño, cambios del ánimo, nerviosismo, ansiedad, mala memoria, pérdida de confianza, pérdida de libido, mala concentración, reducción de la energía, vigor reducido, irritabilidad, atrofia urogenital, atrofia de las mamas, enfermedad cardiovascular, cambios en la distribución del cabello, espesor del cabello, cambios en el estado de la piel, y osteoporosis.
14. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que estradiol está en una cantidad que corresponde a una dosis diaria que oscila de 0,1 a 5 mg.
15. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en la que la forma de dosificación oral está en forma de un comprimido, una cápsula o una pastilla.
16. Una preparación farmacéutica que consiste en un número de unidades de dosificación diaria envasadas separadamente y retirables individualmente, colocadas en una unidad de envasado y destinadas a la administración oral durante un periodo de al menos 21 días, en la que dichas unidades de dosificación diaria comprenden una combinación de estradiol en una cantidad que oscila de alrededor de 0,1 a 5 mg, y dicha drospirenona está en una cantidad que oscila de alrededor de 0,25 a 6 mg, y está en una forma que tiene una superficie específica mayor que 10.000 cm^{2}/g.
17. Una preparación farmacéutica que consiste en un número de unidades de dosificación diaria envasadas separadamente y retirables individualmente, colocadas en una unidad de envasado y destinadas a la administración oral durante un periodo de al menos 21 días, en la que dichas unidades de dosificación diaria comprenden una combinación de estradiol en una cantidad que oscila de alrededor de 0,1 a 5 mg, y dicha drospirenona está en una cantidad que oscila de alrededor de 0,25 a 6 mg y está en una forma que tiene una disolución rápida, de manera que al menos el 70% de dicha drospirenona se disuelve en 30 minutos cuando la unidad de dosificación se somete a un ensayo de disolución en 900 ml de agua a 37ºC usando el Método II de Paleta USP XXIII operado a una velocidad de agitación de 50 rpm.
18. Una preparación farmacéutica que consiste en un número de unidades de dosificación diaria envasadas separadamente y retirables individualmente, colocadas en una unidad de envasado y destinadas a la administración oral durante un periodo de al menos 21 días, en la que dichas unidades de dosificación diaria comprenden una combinación de estradiol en una cantidad que oscila de alrededor de 0,1 a 5 mg y drospirenona en una cantidad que oscila de alrededor de 0,25 a 6 mg, y está en forma micronizada.
19. La preparación según cualquiera de las reivindicaciones 16-18, en la que dicha administración oral es durante un periodo de 28 días.
20. La preparación según cualquiera de las reivindicaciones 16-18, destinada a la administración oral durante un periodo de 28 días, en la que:
al menos 21 de dichas unidades de dosificación comprenden estradiol en una cantidad que oscila de alrededor de 0,1 a 5 mg, y drospirenona, en una cantidad que oscila de alrededor de 0,25 a 6 mg; y
no más de 7 unidades de dosificación comprenden un blanco, un placebo, o estradiol en una cantidad que oscila de alrededor de 0,1 a 5 mg.
21. La preparación según cualquiera de las reivindicaciones 16-18, destinada a la administración oral durante un periodo de al menos 28 días consecutivos, en la que:
al menos 10 de dichas unidades de dosificación diaria comprenden estradiol en una cantidad que oscila de alrededor de 0,1 a 5 mg;
al menos 10 de dichas unidades de dosificación diaria comprenden una combinación de estradiol, en una cantidad que oscila de alrededor de 0,1 a 5 mg, y drospirenona, en una cantidad que oscila de alrededor de 0,25 a 6 mg; y
no más de 8 de dichas unidades de dosificación diaria comprenden un placebo o un blanco.
22. La preparación según cualquiera de las reivindicaciones 16-18, destinada a la administración oral durante un periodo de al menos 28 días consecutivos, en la que:
al menos 10 de dichas unidades de dosificación diaria comprenden estradiol en una cantidad que oscila de alrededor de 0,1 a 5 mg;
al menos 10 de dichas unidades de dosificación diaria comprenden una combinación de estradiol, en una cantidad que oscila de alrededor de 0,1 a 5 mg, y drospirenona, en una cantidad que oscila de alrededor de 0,25 a 6 mg; y
no más de 8 de dichas unidades de dosificación diaria comprenden estradiol en una cantidad que oscila de alrededor de 0,1 a 5 mg.
23. La preparación según cualquiera de las reivindicaciones 16-18, en la que dicha administración oral es durante un periodo de 21 a 30 días consecutivos,
en la que 10 a 15 de dichas unidades de dosificación diaria comprenden una combinación de estradiol, en una cantidad que oscila de alrededor de 0,1 a 5 mg, y drospirenona, en una cantidad que oscila de alrededor de 0,25 a 6 mg; y
otras 10 a 15 de dichas unidades de dosificación diaria comprenden estradiol en una cantidad que oscila de alrededor de 0,1 a 5 mg.
24. La preparación según cualquiera de las reivindicaciones 16-23, en la que la cantidad de estradiol en dichas unidades de dosificación varía según el día de dicho periodo de al menos 21 días.
25. La preparación según cualquiera de las reivindicaciones 16-23, en la que la cantidad de estradiol en dichas unidades de dosificación es la misma en cada unidad de dosificación en la unidad de envasado.
26. La preparación según cualquiera de las reivindicaciones 16-25, en la que la cantidad de drospirenona en dichas unidades de dosificación es la misma en cada unidad de dosificación en la unidad de envasado.
27. La preparación según cualquiera de las reivindicaciones 16-26, en la que la drospirenona se pulveriza a partir de una disolución de drospirenona sobre partículas de un vehículo inerte.
28. La preparación según cualquiera de las reivindicaciones 16-27, en la que dicho estradiol está en forma micronizada o se pulveriza a partir de una disolución sobre partículas de un vehículo inerte.
29. La preparación según cualquiera de las reivindicaciones 16-18 y 22-28, en la que el número de unidades de dosificación diaria es al menos 21, o un múltiplo de 21.
30. La preparación según la reivindicación 29, en la que el número de unidades de dosificación diaria es un múltiplo de 2 a 12 de 21.
31. La preparación según cualquiera de las reivindicaciones 16-28, en la que el número de unidades de dosificación diaria es 28, o un múltiplo de 28.
32. La preparación según la reivindicación 31, en la que el número de unidades de dosificación diaria es un múltiplo de 2 a 12 de 28.
33. La preparación según la reivindicación 32, en la que el número de unidades de dosificación diaria es un múltiplo de 2 a 6 de 28.
34. La preparación según cualquiera de las reivindicaciones 16-33, en la que la forma de dosificación oral está en forma de un comprimido, cápsula o pastilla.
35. Uso de una combinación de un estrógeno y drospirenona para la preparación de un medicamento destinado a la administración oral y para tratar enfermedades, trastornos y síntomas asociados con menopausia natural, perimenopausia, posmenopausia, hipogonadismo, castración o insuficiencia ovárica primaria en las mujeres, seleccionándose dichas enfermedades, trastornos y síntomas del grupo que consiste en sofocos, ataques de transpiración, palpitaciones, trastornos del sueño, cambios del ánimo, nerviosismo, ansiedad, mala memoria, pérdida de confianza, pérdida de libido, mala concentración, reducción de la energía, vigor reducido, irritabilidad, atrofia urogenital, atrofia de las mamas, enfermedad cardiovascular, cambios en la distribución del cabello, espesor del cabello, cambios en el estado de la piel, y osteoporosis, en el que
la cantidad de drospirenona es suficiente para proteger al endometrio de los efectos adversos del estrógeno, y dicha drospirenona está en una forma que tiene una superficie específica mayor que 10.000 cm^{2}/g.
36. Uso de una combinación de un estrógeno y drospirenona para la preparación de un medicamento destinado a la administración oral y para tratar enfermedades, trastornos y síntomas asociados con menopausia natural, perimenopausia, posmenopausia, hipogonadismo, castración o insuficiencia ovárica primaria en las mujeres, seleccionándose dichas enfermedades, trastornos y síntomas del grupo que consiste en sofocos, ataques de transpiración, palpitaciones, trastornos del sueño, cambios del ánimo, nerviosismo, ansiedad, mala memoria, pérdida de confianza, pérdida de libido, mala concentración, reducción de la energía, vigor reducido, irritabilidad, atrofia urogenital, atrofia de las mamas, enfermedad cardiovascular, cambios en la distribución del cabello, espesor del cabello, cambios en el estado de la piel, y osteoporosis, en el que
la cantidad de drospirenona es suficiente para proteger al endometrio de los efectos adversos del estrógeno, y en el que la drospirenona está en una forma que tiene una disolución rápida, de manera que al menos el 70% de dicha drospirenona se disuelve en 30 minutos cuando el medicamento se somete a un ensayo de disolución en 900 ml de agua a 37ºC usando el Método II de Paleta USP XXIII operado a una velocidad de agitación de 50 rpm.
37. Uso de una combinación de un estrógeno y drospirenona para la preparación de un medicamento destinado a la administración oral y para tratar enfermedades, trastornos y síntomas asociados con menopausia natural, perimenopausia, posmenopausia, hipogonadismo, castración o insuficiencia ovárica primaria en las mujeres, seleccionándose dichas enfermedades, trastornos y síntomas del grupo que consiste en sofocos, ataques de transpiración, palpitaciones, trastornos del sueño, cambios del ánimo, nerviosismo, ansiedad, mala memoria, pérdida de confianza, pérdida de libido, mala concentración, reducción de la energía, vigor reducido, irritabilidad, atrofia urogenital, atrofia de las mamas, enfermedad cardiovascular, cambios en la distribución del cabello, espesor del cabello, cambios en el estado de la piel, y osteoporosis, en el que
la cantidad de drospirenona es suficiente para proteger al endometrio de los efectos adversos del estrógeno, y dicha drospirenona está en forma micronizada.
38. El uso según la reivindicación 35 ó 36, en el que la drospirenona se pulveriza a partir de una disolución de drospirenona sobre partículas de un vehículo inerte.
39. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 35 a 38, en el que el estrógeno está en forma micronizada.
40. El uso según la reivindicación 39, en el que dicho estrógeno micronizado es tal que el 100% de las partículas tienen un diámetro \leq 15,0 \mum.
41. El uso según la reivindicación 40, en el que dicho estrógeno micronizado es tal que el 95% de las partículas tiene un diámetro \leq 10,0 \mum.
42. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 35 a 41, en el que el estrógeno está en una cantidad suficiente para el tratamiento de enfermedades, trastornos y síntomas seleccionados del grupo que consiste en sofocos, ataques de transpiración, palpitaciones, trastornos del sueño, cambios del ánimo, nerviosismo, ansiedad, atrofia urogenital y atrofia de las mamas, o para la prevención o tratamiento de osteoporosis.
43. El uso según la reivindicación 42, en el que el estrógeno está en una cantidad suficiente para el tratamiento de sofocos, ataques de transpiración, o palpitaciones.
44. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 35 a 43, en el que el estrógeno se selecciona del grupo que consiste en estradiol, sulfamatos de estradiol, valerato de estradiol, benzoato de estradiol, etinilestradiol, estrona, estriol, succinato de estriol, y estrógeno conjugado.
45. El uso según la reivindicación 44, en el que el estrógeno conjugado se selecciona del grupo que consiste en sulfato de estrona, sulfato de 17\beta-estradiol, sulfato de 17\alpha-estradiol, sulfato de equilina, sulfato de 17\beta-dihidroequilina, sulfato de 17\alpha-dihidroequilina, sulfato de equilenina, sulfato de 17\beta-dihidroequilenina, y sulfato de 17\alpha-dihidroequilenina.
46. El uso según la reivindicación 44, en el que el estrógeno se selecciona del grupo que consiste en estradiol, sulfamatos de estradiol, valerato de estradiol, benzoato de estradiol, y mezclas de los mismos.
47. El uso según la reivindicación 46, en el que el estrógeno es estradiol.
48. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 35-47, en el que la cantidad de drospirenona corresponde a una dosis diaria que oscila de 0,5 a 4,5 mg.
49. El uso según la reivindicación 47, en el que el estradiol está en una cantidad que corresponde a una dosis diaria que oscila de 0,1 a 5 mg.
50. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 35-49, en el que la forma de dosificación oral está en forma de un comprimido, una cápsula o una pastilla.
51. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 35 a 49, en el que el medicamento está en forma de un número de unidades de dosificación envasadas por separado y que pueden retirarse individualmente, dispuestas en una unidad de envasado y destinadas a la administración oral durante un período de al menos 21 días, preferiblemente durante al menos 28 días.
52. El uso según la reivindicación 51, en el que la dosis de estrógeno es la misma en cada una de las unidades de dosificación en la unidad de envasado.
53. El uso según la reivindicación 51 ó 52, en el que la dosis de drospirenona es la misma en cada una de las unidades de dosificación en la unidad de envasado.
54. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 51-53, en el que las unidades de dosificación retirables de forma individual están en forma de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
55. El uso según la reivindicación 54, en el que el medicamento está en forma de un número de unidades de dosificación envasadas por separado y que pueden retirarse individualmente, dispuestas en una unidad de envasado, según cualquiera de las reivindicaciones 16-34.
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