MXPA00004610A - Regimenes de progestogeno-anti-progestogeno - Google Patents

Abstract

Se proporciona un anticonceptivo libre de estrógeno, el cual no tiene las desventajas relacionadas con el sangrado de píldoras convencionales de progestógenoúnicamente. De esta manera, la invención es un conjunto anticonceptivo que comprende un medio combinado para la administración diaria simultánea de un progestógeno como elúnico ingrediente efectivo anticonceptiva mente y un anti-progestógeno. Dicho medio combinado preferiblemente estáen la forma de tabletas que tienen una dosis anticonceptiva normal del progestógeno y una baja dosis del antiprogestógeno.

Description

REGÍMEN ES DE PROGESTOGENO-ANT1-PROGESTOGENO La invención se refiere a un conjunto anticonceptivo (sistema de entrega de medicamento) comprendiendo medios (a) para la administración diaria de un progestógeno, y medios (b) para la administración de un anti-progestógeno, proporcionando un régimen anticonceptivo del tipo libre de estrógeno, es decir, de progestógeno únicamente. Se sabe desde hace tiempo que se puede lograr la anticoncepción mediante la administración oral de cantidades suficientes de un progestógeno a una hembra en la edad fértil. Se prefieren las preparaciones anticonceptivas que minimizan la incidencia de manchado menstrual, sangrado irregular, variaciones en la longitud del ciclo menstrual y amenorrea. Se prefiere además usar regímenes anticonceptivos que minimicen las cantidades de estrógenos y progestógenos usados. Las preparaciones que satisfacen muchos de estos requerimientos son descritos en WO 93/21 927, en donde se describe un régimen anticonceptivo libre de estrógenos, siendo el ingrediente activo, inhibidor de ovulación, un agente progestacional. Este agente es combinado, particularmente de manera intermitente, con un anti-progestógeno en una cantidad de dosificación equivalente a 1 0 mg hasta 250 mg de RU 486 por dosis. El régimen usado es un régimen en donde solo se administra levonorgestrel como el progestógeno, excepto en los días 1 , 30, 60, 90, 1 20, 1 50 y 1 80 donde se adm inistra una dosificación del anti-progestógeno RU 486. De hecho, ei rég imen es un régimen de progestógeno únicamente. Aunque este régimen es un mejoramiento considerable sobre reg ímenes existentes comprendiendo estrógenos, ei perfil de sangrado todavía no es perfecto, ya que vuelve lentamente después de un intervalo casi libre de sangrado y en consecuencia, es deseable una mejora adicional. Las "pildoras de progestógeno únicamente" son un método preferido de anticoncepción para madres amamantando, mujeres de más edad, mujeres para quienes el estrógeno es contraindicado, mujeres que son hipertensas y mujeres que desarrollan migraña cuando toman una pildora combinada (es decir, una conteniendo un componente de estrógeno y progestógeno) . Ver, por ejemplo, "Contraception for women over the age of 35" (Anticoncepción para mujeres por arriba de 35 años de edad), I PPF Medical Bulletin, 22: 3-4 (1 988) y P.W. Howie "The progestogen-only pill" (La pildora de progestógeno únicamente), Brit. J . Obstet. Gynaecol. , 92: 1001 -2 (1 985) . Aunque se han descrito diferentes regímenes de progestógeno únicamente, están asociados con inhibición incompleta de la ovulación, y relativamente altas proporciones de falla. Vessey et al "Progestogen-only oral contraception. Findings in a large prospective study with special reference to effectiveness" (Anticoncepción oral de progestógeno únicamente. Hallazgos en un gran estudio esperado con especial referencia a la efectividad", Brit. J . Family Planninq. 292: 526-30 (1 986). Se ha sugerido incrementar la diaria dosificación de progestógeno con el fin de inducir la inhibición completa de la ovulación , sin embargo, tal incremento en la dosificación también crea la frecuencia de sangrado ¡ntermenstrual (es decir, "manchado") , el cual claramente es no deseado.

E. Diczfalusy et al, Progestogens in Therapy (Progestógenos en terapia), p. 1 50 (Raven Press, NY 1 983). Más aún, se ha reportado una alta frecuencia de quistes ováricos funcionales, los cuales se vuelven a disolver después de la descontinuación del anticonceptivo de progestógeno únicamente. Fotherby, K. "The Progestogen-pill" (La pildora de progestógeno), en: Filshie et al eds. Contraception: Science and Practice, pp. 94-1 08 (1989); y Howie, supra. Existe una necesidad para un régimen anticonceptivo de progestógeno únicamente, el cual inhiba la ovulación de manera más efectiva, al tiempo que no aumente la frecuencia de sangrado intermenstrual o conduzca a quistes ováricos funcionales persistentes. La solución a esta necesidad al adicionar intermitentemente un anti-progestógeno necesita elaboración adicional . De manera sorprendente, se ha encontrado ahora un régimen anticonceptivo que satisface la necesidad anterior ya que un progestógeno es administrado a una dosis suficiente para inhibir la ovulación y un anti-progestógeno es administrado a una dosis que no afecta la ovulación, pero suficiente para retener un buen control del ciclo y disminuir casi completamente la cantidad de manchado y sangrado, es decir, en general una dosis suficiente para prevenir el sangrado irregular, el cual conduce a un patrón de sangrado mejorado, más predecible y más aceptable, como es comparado con un régimen de progestógeno únicamente con o sin administración de anti-progestógeno intermitente. De esta manera , la invención reside en un conjunto anticonceptivo del tipo mencionado en el párrafo de apertura , en donde dichos medios (a) y (b) están diseñados para constituir un medio combinado (c) para la administración diaria simultánea del progestógeno y el anti-progestógeno, estando la cantidad de dosificación diaria del anti-progestógeno por debajo del límite inferior indicado en WO 93/21927, es decir, por debajo del equivalente de 10 mg de RU 486. La invención también incluye un producto farmacéutico (es decir, las unidades de dosificación o el empaque conteniendo las unidades de dosificación), un método para usar el producto y un proceso para fabricar el producto farmacéutico. La invención también incluye un método para proporcionar anticoncepción involucrando administrar a una mujer los regímenes antes mencionados. Los progestógenos para usarse con la invención son 3-ceto-desogestrel (etonogestrel), desogestrel, gestodeno, levonorgestrel, norgestreí y otros progestógenos comúnmente usados para anticoncepción. El desogestrel tiene el nombre químico 1 3-etil-1 1 -metilen-18, 19-di-nor-17a-pregn-4-en-20-in-17-ol, y es el progestógeno preferido. Se cree que el desogestrel es metabolizado en el cuerpo a 3-cetodesogestrel (etonogestrel). Preferiblemente, las unidades de dosificación contienen 75 µg de desogestrel o 3-cetodesogestrel, o una cantidad de otros progestógenos teniendo un efecto equivalente a aquél de 75 µg de desogestrel. Con base en las dosis prácticamente aplicadas, el levonorgestrel, desogestrel y 3-ceto-desogestrel son relativamente equipotentes en actividad progestogénica. El gestodeno es aproximadamente 1 .5 veces tan potente como estos compuestos. El norgestreí es aproximadamente la mitad de potente que el levonorgestrel. También son altamente adecuados los progestógenos de una generación más nueva, siendo un ejemplo preferido de los mismos Org 30659, conocido a partir de EP 210 678, cuyo nombre según I UPAC es (17a)-17-hidroxi- 1 1 -metilen-19-norpregna-4, 1 5-d¡en-20-in-3-ona. El anti-progestógeno puede ser un inhibidor de síntesis de progesterona, tal como, epostano, azasteno o trilostano (Creange, Contraception 24, 289, 1981 ; Drugs of the Future 7, 661 , 1982, van der Spuy et al. , Contraception 35, 1 1 1 , 1987; patente estadounidense 3296255) o un antagonista receptor de progesterona, o cualquier agente farmacéuticamente adecuado que contrarreste la actividad biológica normal de la progesterona, tales como, anticuerpos o ligandos que se pueden unir a progestógenos o al receptor de progesterona. Un anti-progestógeno adecuado es un antagonista receptor de progesterona. Tales compuestos son ampliamente conocidos, por ejemplo, a partir de EP 277 676, EP 289 073, EP 321 01 0, EP 549 041 , EP 582 338 y otras numerosas publicaciones. Son buenos ejemplos RU486, Onapristona, Org 31710 [(6a, 1 1 ß, 1 7ß)-1 1 -(4-dimetilaminofenil)-6-metil-4',5'-dihidrospiro-[estra-4.9-dien-17,2'-(3'H)-furano]-3-ona], y Org 33628 [1 1 ß, 17a)-1 1 -(4-acetilfenil)-17,23-epoxi-1 9,24-dinorcola-4, 9,20-trien-3-ona], los cuales son todos particuarmente adecuados en la práctica de la presente invención . El principal requerimiento para la dosificación diaria de anti-progestógeno es que sea suficiente para prevenir el sangrado irregular. De preferencia, dicha dosis es tan baja como sea posible. De esta manera, la dosis diaria de anti-progestógeno generalmente es elegida con el fin de ser equivalente a una dosis diaria del anti-progestógeno de referencia RU 486 desde 0.05 hasta 5 mg, y preferiblemente desde 0.1 mg hasta 2 mg. Para la mayoría de los anti-progestógenos, esto significará la administración diaria de la dosis fija correspondiente. Así, en el caso de Org 33628 y Org 31710, los cuales son anti-progestógenos un tanto más potentes, la cantidad de dosificación diaria normalmente estará en el rango desde 0.02 hasta 4 mg, y preferiblemente desde 0.05 hasta 2 mg. La persona experta promedio apreciará que en algunos casos se prefiere adaptar el régimen de dosificación con el fin de tener una exposición al anti-progestógeno, que sea equivalente a la dosis diaria de referencia anterior. Esto puede determinarse de manera rutinaria en base de la vida media de un compuesto dado. Así, por ejemplo, Org 33628 y RU 486 (teniendo vidas medias respectivas de aproximadamente 1 5 horas y 20 horas), cuando se administra diariamente en la dosis baja antes indicada conducirá a una exposición diaria correspondiente de anti-progestógeno, mientras que Org 3171 0 (teniendo una vida media de 50 horas) cuando se administra diariamente no conducirá de manera efectiva a la exposición diaria de una dosis baja, sino a una acumulación del nivel de anti-progestógeno. Con el fin de lograr los efectos benéficos del régimen de baja dosis continua descrito antes, Org 31710 puede ser administrado cada dos días, variando las cantidades de dosificación normales desde 0.05-5 mg. Los medios combinados (c) pueden comprender cualquier número de tabletas diarias conteniendo el progestógeno y el anti-progestógeno.

Contrario a los anticonceptivos conocidos de "progestógeno únicamente" o "libres de estrógeno", el paquete de tabletas diarias está libre de tabletas que contengan únicamente un progestógeno: esencialmente, todas las tabletas comprenden una combinación de progestógeno y anti-progestógeno. Por razones prácticas, se prefiere proporcionar un conjunto que tenga al menos 28 unidades de dosificación diaria, ya que esta es la longitud normal del ciclo menstrual. También es posible tanto para el progestógeno como el anti-progestógeno estar incorporados en un dispositivo de liberación controlada, tal como un implante o un anillo vaginal. También puede incorporarse en un IUD (dispositivo intra uterino). En principio, los medios combinados (c) para administrar el progestógeno y el anti-progestógeno pueden contener dos formas diferentes de administración. Sin embargo, se prefiere para ambas substancias estar contenidas en las mismas unidades de dosificación para administración oral, las cuales forman entonces dichos medios combinados (c). En cualquier caso, dichos medios combinados también pueden comprender (solos o combinados con cualquiera o ambos de progestógeno y anti-progestógeno) una substancia activa simple teniendo el perfil mixto requerido de propiedades progestogénicas y anti-progestogénicas. Tales compuestos son conocidos, ver, por ejemplo, Sobek et al. en ENDO'97, página 549. (Poster Sessions of the Endocrine Society No. P3-452) y Wagner et al. en Proc. Nati. Acad. Sci. USA, Vol . 93, pp8739-8744 ( 1996) .

El término "unidad de dosificación" generalmente se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para humanos , conteniendo cada una una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto deseado, por ejemplo, tabletas, pildoras, polvos, supositorios, cápsulas y similares. Los métodos y composiciones ' para hacer tales unidades de dosificación son bien conocidos para aquéllos expertos en la técnica. Por ejemplo, las técnicas convencionales para hacer tabletas y pildoras, conteniendo ingredientes activos, son descritas en la referencia estándar, Gennaro et al. , Remington's Pharmaceutical Sciences (Ciencias farmacéuticas de Remington) (18a ed., Mack Publishing Company, 1990, ver especialmente Parte 8: Preparaciones Farmacéuticas y su Fabricación). Para hacer unidades de dosificación, por ejemplo, tabletas, se contempla el uso de aditivos convencionales, por ejemplo, rellenos, colorantes, ligantes poliméricos y similares. En general, cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable, el cual no interfiera con la función de los compuestos activos, puede ser usado en una o más de las composiciones. Los portadores adecuados con los cuales pueden adm inistrarse las composiciones incluyen lactosa, almidón, derivados de celulosa y similares, usados en cantidades adecuadas. La lactosa es un portador preferido. También pueden usarse mezclas de portadores. Un proceso para fabricar el conjunto de la invención comprende mezclar cantidades predeterminadas de progestógeno (por ejemplo, desogestrel, 3-cetodesogestrel o mezclas de los mismos) y anti-progestógeno (por ejemplo , Org 3171 0) con cantidades predeterminadas de excipientes y convirtiendo la mezcla en unidades de dosificación conteniendo progestógeno y anti-progestógeno. Los conjuntos preferidos contienen un total de al menos 28 de dichas unidades de dosificación secuencial diaria . Convertir la mezcla en unidades de dosificación generalmente involucra moldear la mezcla en una tableta, llenar una cápsula con una mezcla seca, o llenar una cápsula con una mezcla húmeda. Un proceso preferido para fabricar el producto farmacéutico de acuerdo con la invención involucra incorporar las dosificaciones deseadas de esteroide anticonceptivo (por ejemplo, desogestrel, 3-cetodesogestrel o mezclas de los mismos) en tabletas mediante técnicas, tales como, técnicas de tableteado de granulación húmeda. El paquete conteniendo las unidades de dosificación generalmente contenderán entre 28 y 364 (1 3 veces 28) unidades de dosificación. En cuanto a los conjuntos conteniendo unidades de dosificación diaria secuencial para administración oral, se debería acentuar que el conjunto anticonceptivo de la presente invención es notablemente diferente de, y de hecho, una considerable mejora sobre, los conjuntos anticonceptivos conocidos del tipo de "progestógeno únicamente", además aquéllos en los cuales, además de un progestógeno también se administra un anti-progestógeno (es decir, descrito de manera más correcta como un régimen "libre de estrógeno"). Los regímenes anticonceptivos conocidos de este tipo comprenden una combinación multifásica de unidades de dosificación diaria secuencial conteniendo únicamente el progestógeno, así como unidades de dosificación diaria secuencial conteniendo un progestógeno y un anti-progestógeno. Ahora, contrario a estos reg ímenes conocidos, la presente invención es caracterizada porque el régimen no contiene ninguna unidad de dosificación teniendo solo el progestógeno, es decir, las unidades de dosificación diaria secuencial forma una combinación continua, monofásica del progestógeno y el anti-progestógeno. Esto conduce a la ventaja considerable de que puede administrarse una cantidad mucho menor de anti-progestógeno por unidad de dosificación, mientras que se obtenga un control de ciclo mejorado. Como se indicó antes, el conjunto de acuerdo con la invención también puede comprender cualquiera de las substancias activas en una forma diferente a aquélla de una tableta diaria. Es posible para uno, por ejemplo, el progestógeno, estar en la forma de una tableta diaria y la otra en la forma de un dispositivo de liberación sostenida, tal como, un implante, un dispositivo intra-uterino o un artículo intravaginal, tal como, un anillo vaginal, o viceversa. Justo como con las tabletas diarias, también en el caso de otras formas de dosificación, se prefiere si el medio combinado (c) de acuerdo con la invención, realmente sea un medio, es decir, que tanto el progestógeno como el anti-progestógeno sean liberados del m ismo dispositivo de liberación sostenida. Notablemente, el hecho de que el régimen anticonceptivo de la presente invención es un régimen monofásico continuo, hace aún más posible, desde un punto de vista técnico, proporcionar otros métodos de administración . Los métodos para hacer dispositivos de liberación sostenida, tales como, implantes y anillos vaginales, son conocidos en la técnica. A este respecto, se hace referencia a Jorge Heller Drug Delivery in the Plastics Age (Entrega de medicamentos en la era de los plásticos) , en " Innovations in Drug Deliver" (I nnovaciones en la entrega de medicamentos), Tom Sam y Jasper Fokkens ed. , páginas 134-145. Para un implante anticonceptivo preferido, se hace referencia a EP 303 306. Se conocen muchos diseños de un anillo vaginal que libera dos substancias para la persona experta en la técnica. De preferencia, el sistema de entrega de medicamento con forma de anillo que puede usarse en la presente invención , comprende al menos un compartimento comprendiendo un núcleo de polímero termoplástico conteniendo al menos el progestógeno y el anti-progestógeno en una proporción en peso que permite una liberación directa de dicho polímero de ambos compuestos en las cantidades fisiológicamente requeridas. Para este fin, el progestógeno es disuelto inicialmente en el polímero de núcleo en un grado relativamente bajo de sobresaturación, siendo preferiblemente 1 a aproximadamente 6 veces la cantidad en peso necesaria para obtener la concetración de saturación de dicho progestógeno en dicho polímero de núcleo a 25°C, y el anti-progestógeno es disuelto inicialmente en el polímero de núcleo en una concentración que es menor que aquélla de dicho compuesto progestogénico, y una piel termoplástica (capa exterior) que es permeable para el progestógeno y el anti-progestógeno. La invención también pertenece a un método de tratamiento. Este se refiere a la administración del anti-progestógeno a mujeres quienes, como un resultado de usar un régimen convencional de progestógeno únicamente, sufren de sangrado extenso y/o irregular. A ese respecto, la invención es un método de tratamiento de sangrado inducido por un régimen anticonceptivo únicamente de progestógeno, en donde un anti-progestógeno es administrado diariamente a una dosis , calculada como RU 486 equivalente, desde 0.05 mg hasta 5 mg, y preferiblemente desde 0.1 hasta 2 mg, con el fin de obtener un patrón de sangrado mejor controlado y más predecible. En conjunción con lo anterior, la invención también pertenece a una novedosa indicación médica de la administración diaria de un anti-progestógeno. De esta manera, la invención también reside en el uso de un anti-progestógeno para fabricar un medicamento para el tratamiento (por administración diaria de una dosis equivalente a una dosis de RU 486 desde 0.05 mg hasta 5 mg) de sangrado resultante del uso de un anticonceptivo de progestógeno únicamente. La invención es ilustrada de aqu í en adelante con referencia a los siguientes ejemplos.

EJEMPLO 1 Este ejemplo se refiere a la preparación, en una manera estándar, de tabletas A-F para administración una vez al día. La composición básica de todas tabletas, excepto por las substancias activas es 6.500 mg de almidón de maíz, 1 .950 mg de povidona, 0.650 mg de ácido esteárico, 0.650 mg de silicón coloidal, 0.080 mg de dl- -tocoferol y 65.000 mg de lactosa. Las tabletas son proporcionadas con una capa de recubrimiento comprendiendo 0.75 mg de hidroxipropilmetilcelulosa, 0.1 5 mg de polietilen glicol 400, 0.1 125 mg de dióxido de titanio y 0. 1 875 de talco. Todas las tabletas constituyen medios combinados para la administración de un progestógeno y un anti-progestógeno. Las cantidades de las substancias activas son como sigue (en mg) : La substancia única inhibidora de la ovulación en cada tableta es desogestrel.

EJEMPLO I I Este Ejemplo se refiere a tabletas G-L para administración una vez al día teniendo la misma composición básica y capa de recubrimiento que en el Ejemplo I, siendo las cantidades de las substancias activas (en mg) como sigue: La substancia única inhibidora de la ovulación en cada tableta es Org 30659.

EJEMPLO l l l Este Ejemplo se refiere a un estudio cl ínico de centro simple, aleatorio, de placebo controlado, doble-ciego, en el cual se administran tabletas correspondientes a A, C, E y F a 40 voluntarios femeninos saludables, con el fin de investigar un anti-progestógeno en tres diferentes dosificaciones en el régimeno continuo combinado de acuerdo con la invención. Los sujetos son estudiados durante un periodo de 180 días, iniciando la toma de medicamento en el primer día de una menstruación espontánea. Un grupo de 1 0 mujeres recibieron tabletas A únicamente (en combinación con un placebo) para servir como un grupo de control. Tres grupos de 1 0 mujeres cada uno, recibieron tabletas A diariamente y una dosis de Org 31710 un día sí y otro no, las últimas dosis difiriendo por grupo, al ser 1 mg, 2 mg y 5 mg, respectivamente. Se registró diariamente, inter alia, el sangrado (o ausencia de sangrado).

EJEMPLO IV Este ejemplo se refiere a una prueba de inhibición de ovulación con un tratamiento combinado de progestógeno y antiprogestógeno en mono Macaca Arctoides.

Diseño experimental. Esta prueba es usada para evaluar una combinación de un progestógeno (desogestrel) y un antiprogestógeno (Org 33628) para actividad inhibidora de la ovulación y efectos sobre el control del ciclo siguiendo la administración oral diaria durante 21 días. Monos hembra maduros, Macaca Arctoides, con al menos 2 ciclos estrosos ovulatorios regulares (5-20 años de edad, 5-1 7 kg) son tratados desde el d ía del ciclo 2-22. La longitud del ciclo es monitoreada al tomar diariamente torundas vaginales con un aplicador con punta de algodón . El primer día del sangrado menstrual es considerado como el d ía 1 del ciclo y el experimento inicia con el ciclo de control de pre-tratamiento. Las muestras sanguíneas se toman dos veces a la semana durante el ciclos de tratamiento y ciclos de control (pre-tratamiento y post-tratamiento) para la determinación de estradiol y progesterona, que se usan para evaluar la frecuencia de la ovulación.

Dosis de compuestos. Los compuestos son administrados oralmente; el desogestrel es administrado en una dosis de 4 µg/kg/día y la antiprogestina Org 33628 a 0.5 mg/kg/día o 0.1 mg/kg/día.

Evaluación de resultados: Se considera que la ausencia de un pico de progesterona luteal (niveles sobre 1 ng/ml) durante el tratamiento predecirá la inhibición de la ovulación. Se considera que la ausencia de un nivel de estradiol por encima de 150 pg/ml durante el tratamiento es una indicación de foliculogénesis inhibida.

Claims (17)

1. REIVINDICACIONES 1 . Un conjunto anticonceptivo comprendiendo medios (a) para la administración diaria de un progestógeno y medios (b) para la administración de un anti-progestógeno, caracterizado porque dichos medios (a) y (b) son diseñados para constituir un medio combinado (c) para la administración diaria simultánea del progestógeno y el antiprogestógeno, estando la cantidad de dosificación diaria del antiprogestógeno por debajo del equivalente de 1 0 mg de RU 486.
2. 2. Un conjunto anticonceptivo de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque el medio (a) para la administración diaria del progestógeno es diseñado para administrar diariamente una dosis suficiente para inhibir la ovulación y el medio (b) para la administración diaria del anti-progestógeno es diseñado para administrar diariamente una dosis que no afecte la ovulación.
3. 3. Un conjunto anticonceptivo de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque la dosis diaria de anti-progestógeno es equivalente a una dosis de RU 486 desde 0.05 mg hasta 5 mg .
4. 4. Un conjunto anticonceptivo de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque la dosis diaria de anti-progestógeno es equivalente a una dosis de RU 486 desde 0.1 mg hasta 2 mg .
5. 5. Un conjunto anticonceptivo de acuerdo con las reivindicaciones 3 o 4, caracterizado porque proporciona la exposición diaria ininterrumpida del progestógeno y el anti-progestógeno.
6. 6. Un conjunto anticonceptivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, caracterizado porque el medio combinado (c) comprende unidades de dosificación diaria secuencial conteniendo el progestógeno y el anti-progestógeno.
7. 7. Un conjunto anticonceptivo de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque las unidades de dosificación diaria secuencial son tabletas.
8. 8. Un conjunto anticonceptivo que comprende las unidades de dosificación diaria secuencial para administración oral comprendiendo unidades de dosificación teniendo como los ingredientes farmacéuticamente activos un progestógeno y un anti-progestógeno, caracterizado porque las unidades de dosificación diaria secuencial forman una combinación monofásica continua del progestógeno y el anti-progestógeno.
9. 9. Un conjunto anticonceptivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el progestógeno es desogestrel, gestodeno u Org 30659 y el anti-progestógeno es RU 486, Org 3171 0 u Org 33628.
10. 1 0. Un conjunto anticonceptivo de acuerdo con las reivindicaciones 3 o 4, caracterizadas porque el medio combinado (c) comprende tabletas diarias conteniendo el progestógeno y un dispositivo de liberación controlada conteniendo el anti-progestógeno.
11. 1 1 . Un conjunto anticoncetivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicación 1 -7, caracterizado porque el medio combinado (c) comprende al menos una substancia activa teniendo un perfil mixto de propiedades progestagénicas y anti-progestagénicas.
12. 12. Un conjunto anticonceptivo de acuerdo con la reivindicación 1 , comprendiendo tabletas que contienen una cantidad inhibidora de ovulación de un progestógeno y tabletas que contienen un antiprogestógeno en una cantidad equivalente con respecto a la actividad anti-progestacional in vivo a una dosis de RU 486 desde 0.05 mg hasta 5 mg, siendo diseñado el conjunto con el fin de proporcionar la administración diaria del progestógeno y la exposición diaria al anti-progestógeno.
13. 13. Un conjunto anticonceptivo de acuerdo con la reivindicación 1 1 , caracterizado porque el anti-progestógeno es RU 486 u Org 33628, y todas las tabletas contienen el progestógeno y el anti-progestógeno y van a ser administradas cada día.
14. 14. Un proceso para fabricar un conjunto anticonceptivo de acuerdo en cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, comprendiendo mezclar cantidades predeterminadas de un progestógeno y un anti-progestógeno con cantidades predeterminadas de excipientes y convertir la mezcla en unidades de dosificación, comprendiendo cada una el progestógeno y el ant?-progestógeno, y empacar una pluralidad de dichas unidades de dosificación en un conjunto.
15. 1 5. Un método de tratamiento de sangrado inducido por un régimen anticonceptivo de progestógeno únicamente, en donde un antiprogestógeno es administrado diariamente a una dosis equivalente a una dosis de RU 486 desde 0.05 mg hasta 5 mg .
16. 16. El uso de un anti-progestógeno para la fabricación de un medicamento para tratar el sangrado que resulta del uso de un anticonceptivo de progestógeno únicamente.
17. 17. El uso de un progestógeno y un anti-progestógeno para la fabricación de un anticonceptivo continuo, combinado. 1 8. El uso de un compuesto que tiene un perfil mixto de propiedaes progestagénicas y anti-progestagénicas para la fabricación de un anticonceptivo continuo, combinado.