MXPA98010747A - Regimenes de progestogeno-anti-progestogeno - Google Patents

Abstract

Se describe un equipo anticonceptivo y/o HRT (terapia de reemplazo de hormona) que comprende unidades de dosis diarias secuenciales, cada una conteniendo comoúnico ingrediente anticonceptivamente efectivo un progestógeno, o como ingrediente efectivo para HRT un progestógeno con o sin estrógeno o un estrógeno solamente, y además dos o más unidades de dosis comprendiendo un anti-progestógeno. Uno del anti-progestógeno es administrado al principio y los otros regularmente divididos a través del ciclo, preferiblemente uno solamente a la mitad del ciclo.

Description

REGÍMENES DE PROGESTOGENO-ANTI -PROGESTOGENO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere generalmente a regímenes de progestógeno-anti-progestógeno para utilizarse en la anticoncepción y terapia de reemplazo de hormona, y más específicamente para la anticoncepción a regímenes de progestógeno-anti-progestógeno implicando solamente la administración de un progestógeno y un anti-progestógeno. Se ha sabido durante algún tiempo que el anticonceptivo puede ser suministrado a través de la administración oral de cantidades suficientes de un progestógeno a una mujer en edad para tener un hijo. Las preparaciones anticonceptivas que reducen al mínimo la incidencia del flujo menstrual, interrupción del sangrado, variaciones en la duración del ciclo menstrual y amenorrea, son preferidas. Además se prefiere utilizar regímenes anticonceptivos que reduzcan al mínimo las cantidades de estrógenos y progestógenos utilizados. Las preparaciones que satisfacen muchos de estos requerimientos se describen en WO 93/21927, en donde se describe un régimen anticonceptivo libre de estrógenos, el ingrediente activo siendo un agente progestacional e intermitentemente un anti-progestógeno. El régimen utilizado es un régimen en donde solamente se administra levonorgestel como el progestógeno, excepto en los días 1, 30, 60, 90, 120, 150 y 180 se administra una dosis del anti-progestógeno RU 486. En realidad, el régimen es un régimen solamente de progestógeno, interrumpido por la administración de anti-progestógeno al principio de cada ciclo. Aunque este régimen es una mejora considerable con respecto a los regímenes existentes que comprenden estrógenos, el perfil de sangrado sigue no perfecto, ya que se repite lentamente después de un intervalo casi libre de sangrado, y una mejora adicional es de esta manera deseable. Las "pildoras solamente de progestógeno" son un método preferido de anticoncepción para madres amamantando, mujeres mayores, mujeres quienes está contraindicado el estrógeno, mujeres quienes son hipertensas, y mujeres que desarrollan dolores de cabeza como migraña cuando toman una pildora combinada (es decir, una conteniendo un estrógeno y un componente de progestógeno). Ver, por ejemplo, "Contraception for women over the age of 35", IPPF Medical Bulletin. 22: 3-4 (1988) y P. W. Howie "The progestogen-only pill", Brit. J. Obstet. Gvnaecol, 92: 1001-2 (1985). Aunque se han descrito diferentes regímenes solamente de progestógeno, éstos siguen asociados con la inhibición incompleta de ovulación, y regímenes de falla relativamente altos. Vessey y otros "Progestogen-only oral contraception Findings in a large prospective study with special reference to effectiveness", Brit. J. Family Planning, 292: 526-30 (1986). Se ha sugerido incrementar la dosis diaria de progestógeno con el fin de inducir una completa inhibición de la ovulación, sin embargo, dicho incremento en la dosis también incrementa la frecuencia de sangrado intermenstrual (es decir, "manchado"), el cual claramente no es deseado. E. Diczfalusy y otros, Pro estoqens in Therapy, p. 150 (Raven Press, NY 1983). Además, se ha reportado una alta ocurrencia de quistes ováricos funcionales con regímenes anticonceptivos solamente con progestógeno, los cuales se resuelven después de la interrupción del anticonceptivo solamente de progestógeno. Fotherby, K. "The Progestogen-pill", en: Filshie et al eds. Contraceptions: Science and Practice, pp. 94-108 (1989), y Howie, supra. Existe la necesidad de un régimen anticonceptivo solo de progestógeno, el cual inhiba más efectivamente la ovulación, mientras que siga no incrementando la frecuencia de sangrado intermenstrual, o que conduzca a quistes ováricos funcionales persistentes. La solución a esta necesidad agregando intermitentemente un anti-progestógeno necesita de elaboración adicional. Sorprendentemente, ahora se ha encontrado que además de administrar un anti-progestágeno al principio de un ciclo, seleccionando uno o más días adicionales durante el ciclo, preferiblemente el día uno a la mitad del ciclo, en el cual el anti-progestógeno es administrado, mientras que durante el resto de todo el ciclo menstrual (por ejemplo, 28 días) se administra desogestrel o 3-cetodesogestrel como el progestógeno a ciertas dosis específicas, se logra una inhibición completa de la ovulación, aunque se retiene un buen control del ciclo y casi completamente reduce la cantidad de manchado. La invención de esta manera incluye un sistema de suministro de fármaco para uso anticonceptivo conteniendo unidades de dosis diarias orales, cada unidad conteniendo un progestógeno y dos o más unidades comprendiendo un anti-progestógeno, una de las cuales es administrada al final y las otras ordenadamente divididas a través del ciclo (si es una: a la mitad del ciclo). La invención también incluye un sistema de suministro de fármaco para HRT (terapia de reemplazo de hormona) conteniendo unidades de dosis orales diarias, cada unidad comprendiendo un progestógeno con o sin un estrógeno o un estrógeno solamente, y dos o más unidades de dosis comprendiendo un anti-progestógeno, una de los cuales preferiblemente se administra al principio y en los otras ordenadamente divididas a través del ciclo (si hay uaná: a la mitad del ciclo). En términos generales, la invención se refiere a un anticonceptivo y/o equipo HRT (terapia de reemplazo de hormona) que comprende unidades de dosis diarias secuenciales para administración oral, cada una comprendiendo como un solo ingrediente anticonceptivamente efectivo un progestógeno, o como ingrediente efectivo para HRT un progestógeno con o sin un estrógeno o un estrógeno sólo, y además dos o más unidades comprendiendo un anti-progestógeno. Si se desea, los equipos pueden contener pildoras de placebo para unir dos períodos de administración de ingredientes activos.

Esto es usual para regímenes anticonceptivos conteniendo menos de 28 unidades de dosis, con el fin de obtener un equipo que aún tenga 28 pildoras (el ciclo usual). La invención también incluye un producto farmacéutico (es decir, las unidades de dosis o el paquete conteniendo las unidades de dosis), un método para utilizar el producto, y un procedimiento para fabricar el producto farmacéutico. La invención también incluye un método para proporcionar anticoncepción y/o HRT para una mujer pre-, peri-, o post-menopáusica implicando la administración a la mujer de los regímenes antes mencionados. Los progestógenos para utilizarse con la invención son 3-ceto-desogestrel (etonogestrel), desogestrel, gestodeno, levonorgestel, norgestrel y otros progestógenos comúnmente utilizados para la anticoncepción y HRT. El desogestrel tiene el nombre químico 13-etil-11 -metilen-18, 19-di-nor-17a-pregn-4-en-20-in-17-ol, y es el progestógeno preferido. El desogestrel se cree que es metabolizado en el cuerpo a 3-cetodesogestrel. Las unidades de dosis preferidas contienen 75 µg de desogestrel o 3-cetodesogestrel, o una cantidad de otros progestógenos teniendo el efecto equivalente a 75 µg de desogestrel. Con base en dosis prácticamente aplicadas, el levonorgestel, desogestrel y 3-cetodesogestrel son relativamente equipotentes en actividad progestogénica. El gestodeno es aproximadamente 1.5 veces tan potente como estos compuestos. El norgestrel es aproximadamente 1.5 veces tan potente como el levonorgestel. El anti-progestógeno puede ser un inhibidor de síntesis de progesterona, tal como epostano, azasteno o trilostano (Creange, Contraception 24, 289, 1981; Drugs of the Future 7, 661, 1982, van der Spuy et al, Contraception 35, 111, 1987; Patente de E.U.A., 3296255, o un antagonista de receptor de progesterona, o cualquier agente farmacéuticamente adecuado que contrarreste la actividad biológica normal de la progesterona, tal como anticuerpos o ligandos que se unen a progestógenos o al receptor de progesterona. Un anti-progestógeno adecuado es un antagonista de receptor de progesterona. Por ejemplo, RU486, Onapristona, Org 31710 [(6a,11ß,17ß)-11-(4-dimetiIaminofenil)-6-metil-4',5'-dihidrospiro [estra-4.9-dieno-17,2'-(3,H)-furan]-3-ona], y Org 33628 [11ß,17a)-11-(4-acetilfenil)-17,23-epoxi-19,24-dinorcola-4,9,20-trien-3-ona] son particularmente adecuados en la práctica de la presente invención. Las cantidades adecuadas de anti-progestógeno son, por ejemplo, de 0.1 a 300 mg, y preferiblemente de 0.5 a 150 mg de Org 31710 o cantidades de otros anti-progestógenos los cuales tienen actividad equivalente. El anti-progestógeno es administrado al principio del ciclo, preferiblemente en el día 1, y a la mitad del ciclo, preferiblemente el día 14. Más generalmente, las primeras unidades de dosis del anti-progestógeno pueden ser administradas entre los días 1 y 3 (al principio del ciclo), y el segundo entre los días 12 y 16 (a la mitad del ciclo). En el caso de más de un día adicional de administración de anti-progestágeno, estos días adicionales pueden ser, por ejemplo, a la mitad de las fases restantes, es decir, el anti-progestágeno entonces es administrado una vez a la semana. Máximamente, el anti-progestágeno puede ser administrado cada 4 días, es decir, para un ciclo de 28 días, el número de unidades de dosis comprendiendo anti-progestágeno es de 2 a 7. Cada 5-7 días se prefiere, pero es muy preferido que el anti-progestágeno sea administrado solamente una vez adicionalmente, es decir, en total 2 veces al mes. Particularmente, en las modalidades en donde el anti-progestágeno es administrado más de una vez adicionalmente, se prefiere administrarlo simultáneamente con progestágeno, es decir, el anti-progestágeno no substituye al progestágeno pero viene adicionalmente. Es importante que el anti-progestágeno sea administrado solamente un día en una fila. Para regímenes de HRT, se desea que el anti-progestógeno sea dosificado en una cantidad lo más baja posible que sea capaz de inhibir el sangrado, sin inducir menstruación. En el método de esta invención, el equipo anticonceptivo y/o HRT consiste de cuatro fases, en las cuales la primera fase es una unidad de dosis individual comprendiendo un anti-progestógeno y opcionalmente un progestógeno, la segunda fase conteniendo progestógeno, estrógeno o una mezcla de los mismos, la tercera fase comprendiendo un anti-progestógeno y opcionalmente un progestógeno, y la cuarta fase conteniendo progestógeno, estrógeno o una mezcla de los mismos. Preferiblemente, la dosis del anti-progestógeno en las tercera y fases opcionales adicionales es menor que la dosis del anti-progestógeno en la primera fase. Muy preferiblemente, la primera fase consiste de 10 a 150 mg de Org 31710, y muy preferiblemente de 25 mg de Org 31710, y la tercera fase (y cualquier fase subsecuente opcional) consiste de 0.5 a 25 mg, muy preferiblemente de 2.5 a 12.5 mg y de preferencia 5 mg de Org 31710. En el caso de un régimen de más de cuatro fases implicando más de dos veces de administración de anti-progestágeno, la primera dosis de fase generalmente será igual a la anterior, pero es posible que se reduzca adicionalmente la dosis en las fases subsecuentes. Para HRT, son contempladas unidades de dosis de regímenes comprendiendo las unidades anti-progestógeno como se indicó anteriormente y las unidades comprendiendo un estrógeno, progestógeno o mezclas de los mismos. Los estrógenos que pueden ser utilizados incluyen 17ß-estradiol y etinil estradiol. El mestranol (3-metiléter 17-a-etinil estradiólico) y estrógenos conjugados también son estrógenos útiles. Las cantidades adecuadas de etinil estradiol por unidad de dosis son de entre 0.005 y 0.1 mg. Claro que, también se pueden utilizar cantidades que tengan una actividad equivalente de otros estrógenos. Como una aproximación, 1 mg de 17ß-estradiol es equivalente en actividad estrogénica a 0.015 mg de etinil estradiol y 0.030 mg de mestranol. El progestógeno y el anti-progestógeno se incorporan en unidades de dosis para administración oral. El término, "unidad de dosis" generalmente se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para seres humanos, cada una conteniendo una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto deseado, por ejemplo, tabletas, pildoras, polvos, supositorios, cápsulas y similares. Los métodos y composiciones para hacer dichas unidades de dosis son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, las técnicas convencionales para hacer tabletas y pildoras, conteniendo ingredientes activos, se describen en la referencia normal de Gennaro y otros, Remington's Pharmaceutical Sciences, (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, ver especialmente Parte 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture). Para hacer unidades de dosis, por ejemplo, tabletas, se contempla el uso de aditivos convencionales, por ejemplo, llenadores, colorantes, aglutinantes poliméricos, y similares. En general, cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable que no interfiera con la función de los compuestos activos puede ser utilizado en una o más de las composiciones. Los vehículos adecuados con los cuales las composiciones pueden ser administradas incluyen lactosa, almidón, derivados de celulosa y similares, utilizados en cantidades adecuadas. La lactosa es un vehículo preferido. También se pueden utilizar mezclas de vehículos. Un procedimiento para hacer el equipo de la invención comprende mezclar cantidades predeterminadas de progestógeno (por ejemplo desogestrel, 3-cetodesogestrel o mezclas de los mismos) o anti-progestógeno (por ejemplo, Org 31710) con cantidades predeterminadas de excipientes y convertir la mezcla a unidades de dosis conteniendo progestógeno o anti-progestógeno. Para los regímenes HRT, se pueden obtener dosis unitarias mezclando cantidades predeterminadas de progestógeno y estrógeno. Los equipos preferidos contienen un total de 20 a 32 de dichas unidades de dosis diariamente secuenciales. La conversión de la mezcla a unidades de dosis generalmente implica moldear la mezcla en una tableta, llenar una cápsula con una mezcla seca, o llenar una cápsula con una mezcla húmeda. Un procedimiento preferido para fabricar el producto farmacéutico de acuerdo con la invención implica incorporar las dosis deseadas de esteroide anticonceptivo (por ejemplo, desogestrel, 3-cetodesogestrel, o mezclas de los mismos) a tabletas a través de técnicas tales como técnicas de formación de tabletas mediante granulación en húmedo. El paquete que contiene las unidades de dosis contendrá de entre 7 y 180, preferiblemente 28 unidades de dosis. Ya que la descripción hasta ahora se refiere a unidades de dosis diarias que forman el equipo anticonceptivo o HRT, el método de tratamiento de acuerdo con la invención se extiende a cualquier otra forma adecuada de administración. Por lo tanto, la invención se refiere a preparaciones farmacéuticas capaces de liberar progestágeno y anti-progestágeno, opcional y simultáneamente, de acuerdo con el régimen descrito anteriormente. De esta manera, la administración en cuatro o más fases de anti-progestágeno y progestágeno puede ser efectuada no solamente a través de tabletas, sino que también a través de un sistema de implante, un anillo vaginal, sistemas inyectables, sistemas transdérmicos, o a través de una combinación de los mismos (particularmente: el progestágeno administrado como una tableta, el anti-progestágeno en la forma de un sistema no oral tal como un implante). La invención se explica adicionalmente a través de los siguientes ejemplos ilustrativos.

EJEMPLO I Se hicieron las siguientes tabletas revestidas destinadas para una administración diaria: Composición (por tableta): Tableta I Compuesto Cantidad (mq/tableta) desogestrel 0.075 almidón de maíz 6.500 povidona 1.950 ácido esteárico 0.650 dióxido de silicón coloidal 0.650 dl-a-tocoferol 0.080 lactosa c.s. 65-000 Capa de revestimiento: (revestimiento de película en seco) Compuesto Cantidad (mg/tableta) hidroxipropilmetilcelulosa 0.75 glicol polietilénico 400 0.15 dióxido de titanio 0.1125 talco 0.1875 Tableta II Compuesto Cantidad (mg/tableta) Org 31710 25 almidón de maíz 6.500 povidona 1.950 ácido esteárico 0.650 dióxido de silicón coloidal 0.650 dl-a-tocoferol 0.080 lactosa c.s. 65.000 Se utilizó la misma capa de revestimiento como para la Tableta I.

Tableta lll Compuesto Cantidad (mg/tableta) Org 31710 5 almidón de maíz 6.500 povidona 1.950 ácido esteárico 0.650 dióxido de silicón coloidal 0.650 dl-a-tocoferol 0.080 lactosa c.s. 65.000 Se utilizó la misma capa de revestimiento como para la tableta I.

Las tabletas fueron empacadas en paquetes de empuje como sigue: 1 Tableta II 13 Tabletas I 1 Tableta II 13 Tabletas I Los paquetes de empuje se colocaron en cajas dobladas, las cuales adicionalmente se sellaron en sacos de aluminio.

EJEMPLO II Las tabletas del Ejemplo I, junto con tabletas similares conteniendo de 0.030 y 0.050 mg de desogestrel se probaron en voluntarios saludables mujeres en un estudio aleatorio no público, doblemente ciego. La ovulación se inhibió completamente con las tabletas del Ejemplo I. Además, el uso de las tabletas del Ejemplo I también tuvo un bajo porcentaje de días de sangrado y manchado en comparación con los regímenes convencionales de desogestrel.

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1.- Un equipo anticonceptivo y/o HRT (terapia de reemplazo de hormonas) que comprende unidades de dosis diarias secuenciales, cada una conteniendo como único ingrediente anticonceptivamente efectivo un progestógeno, o como ingrediente efectivo para HRT un progestógeno con o sin un estrógeno o un estrógeno solamente, y además dos unidades de dosis comprendiendo un anti-progestógeno.

2.- El equipo anticonceptivo y/o HRT de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el equipo contiene un total de 20 a 32 unidades de dosis.

3.- El equipo anticonceptivo y/o HRT de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque consiste de cuatro fases, en donde la primera fase es una unidad de dosis individual conteniendo un anti-progestógeno y opcionalmente un progestógeno, la segunda fase conteniendo progestógeno, estrógeno o una mezcla de los mismos, la tercera fase conteniendo un anti-progestógeno y opcionalmente un progestógeno, y la cuarta fase conteniendo progestógeno, estrógeno o una mezcla de los mismos.

4.- El equipo anticonceptivo y/o HRT de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque consiste de cuatro fases, en donde la primera fase es una unidad de dosis individual conteniendo un anti-progestógeno y opcionalmente un progestógeno, la segunda fase consiste de 9-15 unidades de dosis conteniendo progestógeno, estrógeno o una mezcla de los mismos, la tercera fase es una unidad de dosis individual conteniendo un anti-progestógeno y opcionalmente un progestógeno, y la cuarta fase consiste de 9-15 unidades de dosis conteniendo progestógeno, estrógeno o una mezcla de los mismos.

5.- Un equipo anticonceptivo y/o HRT que consiste de cuatro a ocho fases en donde las fases de número impar todas comprende una unidad de dosis individual conteniendo un anti-progestógeno y opcionalmente un progestógeno, y las fases de número par todas consisten de 8-15 unidades de dosis conteniendo progestógeno, estrógeno, o una mezcla de los mismos.

6.- El equipo anticonceptivo y/o HRT de acuerdo con ia reivindicación 3, 4 o 5, que comprende además unidades de dosis de placebo.

7.- El equipo anticonceptivo y/o HRT de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en donde la dosis del anti-progestógeno en la tercera fase y, si están presentes, fases subsecuentes, es menor que la dosis del anti-progestógeno en la primera fase.

8.- El equipo anticonceptivo y/o HRT de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el progestógeno es desogestrel presente en una cantidad de 75 µg por unidad de dosis y el anti-progestógeno es Org 31710 presente en una cantidad de 25 mg en la primera fase y en una cantidad de 2.5 a 12.5 mg en la tercera fase y fases subsecuentes.

9.- El uso de unidades de dosis diarias consistiendo esencialmente de un progestógeno, y de un anti-progestógeno, en la preparación de un sistema de suministro de fármaco, dicho sistema de suministro de fármaco caracterizado porque consiste de unidades de dosis diarias conteniendo solamente un compuesto progestogénico como ingrediente terapéuticamente efectivo y de 2 a 7 unidades de dosis comprendiendo anti-progestógeno, una de las cuales es administrada al principio, y la otra u otras divididas regularmente a través del ciclo.

10.- El uso de unidades de dosis diarias consistiendo esencialmente de un estrógeno y un progestógeno, y de un anti-progestógeno, en la preparación de un sistema de suministro de fármaco, dicho sistema de suministro de fármaco caracterizado porque consiste de unidades de dosis diarias conteniendo progestógeno y/o estrógeno como ingrediente terapéuticamente efectivo y de 2 a 7 unidades de dosis comprendiendo un anti-progestógeno, uno de los cuales es administrado al principio, y el otro u otros divididos regularmente a través del ciclo.

11.- Un procedimiento para fabricar un sistema de suministro de fármaco de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que comprende mezclar cantidades predeterminadas de un progestógeno, y si se requiere un estrógeno, con cantidades predeterminadas de excipientes y convertir la mezcla a unidades de dosis, cada una comprendiendo el progestógeno y opcionalmente el estrógeno o la mezcla del progestógeno y el estrógeno, y mezclar cantidades predeterminadas de un anti-progestógeno con cantidades predeterminadas de excipientes y opcionalmente cantidades predeterminadas de un progestógeno y convertir la mezcla a unidades de dosis, cada una comprendiendo el anti-progestógeno y empacar una pluralidad de unidades de dosis en un equipo.