USO DE ANTIPROGESTÁGENOS E N TERAPIA COMBINADA
La invención pertenece a un esteroide anti-progestagénico del
H ß-arilo, 1 7-tipo espirometileno. Tales compuestos antiprogestacionales se conocen de EP 549041 y EP 582338. Según se describe, su uso terapéutico está asociado con varias ventajas int. al. en vista de una fuerte actividad y una alta selectividad , en las cuales estos compuestos son marcadamente distintos de RU 486, que se mantiene como la referencia en el campo. La invención concierne particularmente a un campo de uso de anti-progestágenos, donde el anti-progestágeno no es una terapia cotidiana, pero se utiliza intermitentemente, es decir, no diaria o continuamente, pero en un régimen de administración donde cada administración de anti-progestágeno es seguida por uno o mas días sin anti-progestágeno. Más particularmente, tal uso intermitente se encontrará en conjunción con otro medicamento, tal como terapia solo con progestágeno. Ahora se ha encontrado que, dentro del grupo conocido anterior de 1 1 ß-arilo, 1 7-esteroides de espirometileno, un compuesto tiene sorprendentemente una mejor adecuación que los otros para ser administrado intermitentemente. Este es el compuesto que satisface la fórmula estructural I dada a continuación, de aquí en adelante referido como Org 33245: Fórmula
De este modo, este compuesto particular tiene la propiedad altamente ventajosa de que puede ser usado en la aplicación médica específica de terapia combinada con preparaciones solo de progestágeno. Las preparaciones solo de progestágeno para anticoncepción o HRT (terapia de reemplazo de hormonas) son conocidas. Los regímenes anticonceptivos de este tipo son comúnmente referidos como "pildora solo de progestágeno" o "POP". Tales POPs tienen la ventaja general de evitar la administración de estrógenos. Esto es conocido para el uso de anti-progestágenos con objeto de mejorar los efectos de la administración de las preparaciones solo de progestágeno. Esto se refiere particularmente a un patrón de hemorragia mejorado. Por lo tanto, las mayores mejoras han sido propuestas, de acuerdo a las cuales el anti-progestágeno se administra periódicamente, lo que conduce a los patrones de hemorragia que se asemejan más cercanamente al ciclo menstrual. Una de tales mejoras es aquella de acuerdo con Hodgen, ver WO 93/21927, donde se describe un régimen anticonceptivo libre de estrógenos, en el cual el ingrediente inhibidor de la ovulación, activo es un agente progestacional, y en donde un anti-progestágeno se administra intermitentemente con objeto de lograr una mejor hemorragia (int. al. reduciendo la hemorragia interrumpida asociada con el progestágeno). El anti-progestágeno es administrado por ejemplo una vez cada 30, 60, 90 o 120 días, y preferentemente una vez cada ciclo de 30 días (más preferentemente el día 28 de cada ciclo). Otra mejora es aquella de acuerdo con WO 97/49407, en la cual se describe administrar, en adición a la preparación solo de progestágeno, dos a siete unidades de dosis que comprenden un anti-progestágeno, una de las cuales se administra al inicio de un ciclo, la otra u otras divididas regularmente durante todo el ciclo (que se describe como siendo de 20 a 32 días y preferentemente de 28). El concepto de terapia "solo de progestágeno" como se indica anteriormente no debe ser confundido con terapias o métodos anticonceptivos en los cuales ambos, el progestágeno y el anti-progestágeno, son administrados por un número de d ías consecutivos, como una fase multidía o un régimen multifase. Tal régimen se conoce de, por ejemplo, WO 94/04156 donde se describe un equipo anticonceptivo que proporciona una primera fase de 5 a 20 unidades de dosis diariamente secuenciales conteniendo un anti-progestágeno y una segunda fase de 1 0-25 unidades de dosis diariamente secuenciales conteniendo un progestágeno. Se ha encontrado que, sorprendentemente, Org 33245 no solo tiene una fuerte actividad y una alta selectividad, sino que también muestra una fuerte unión a orosomucoide humano, lo cual es indicativo de una vida media relativamente larga (Steingold et al. 1 990, American Journal of Obstetrics and Gynaecology 162, 532-524). Esto hace al compuesto extremadamente adecuado para una administración intermitente, y mucho mejor que los anti-progestágenos propuestos anteriormente para este uso, tal como RU 486 y Org 33628.
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Debe observarse que la excelente adecuación de Org 33245 viene más como una sorpresa ya que esto no pudo ser esperado de Org 33628 de progestágeno cercanamente relacionado, el cual , de hecho ha sido propuesto para su uso en los reg ímenes descritos en EP 549041 y EP 582338. Org 33628, aunque es altamente ventajoso desde la perspectiva del costo y la actividad, sufre de una desventaja relacionada particularmente con el uso intermitente. Esta desventaja es su metabolismo relativamente rápido, como puede ser visto de la corta vida media en los humanos (aproximadamente 12 horas). Esto confronta al experto en la materia con el problema de encontrar una alternativa que tiene las ventajas del Org 33628, pero sin tener esta desventaja. La invención obvia esta desventaja y proporciona el uso de Org 33245 en la elaboración de un anticonceptivo o agente HRT donde el Org 33245 será administrado intermitentemente, la intermisión entre cada par de unidades de dosis secuencialmente administradas de anti-progestágeno siendo mas de un día. Particularmente, la invención es en el uso de Org 33245 para la elaboración de una preparación para la administración intermitente del mismo en el curso de terapia solo de progestágeno. Puesto de otra manera, la invención incluye un método de tratamiento que incluye terapia solo de progestágeno en combinación con la administración intermitente de Org 33245. La invención también pertenece a una combinación que comprende un progestágeno y un anti-progestágeno, donde el anti-progestágeno es Org 33245. El término "intermitente" no debe ser confundido con el término "no continuo". Una administración diaria secuencial, regular (en la cual una administración, por ejemplo, una tableta diaria , es naturalmente seguida por, por ejemplo un espacio de 24 horas hasta que la siguiente administración diaria ocurra) no es una administración intermitente como se define en el contexto de la presente invención. Como se utiliza en la presente, el término "intermitente" debe ser entendido como relacionándose a una "administración diaria secuencial" en el sentido que podría ser referida como una "administración intermitente no diaria secuencial", es decir, cuando en un periodo de días dado una administración diaria secuencial significa una unidad de dosis cada día del periodo (por, ejemplo una tableta), entonces la administración no diaria secuencial significa que cada administración es seguida por un periodo de pausa que comprende al menos un día en el cual ningún anti-progestágeno se administra, y dicho periodo de pausa es seguido por otra administración de anti-progestágeno. En otras palabras, la administración intermitente de acuerdo a la invención requiere que la intermisión entre cada par unidades de anti-progestágeno secuencialmente administradas sea más de 1 día. Claramente, con la intermisión siendo 2 días o más, el problema incurrido con Org 33628 y resuelto con el Org 33245, es el más eminente. Como será fácilmente entendido por el experto en la materia, se propone incluir en la invención el compuesto de la fórmula I, así como también los promedicamentos y precursores del mismo, es decir, aquellos compuestos que están relacionados cercanamente con los substitutos de los cuales se metabolizan fácilmente con el compuesto activo de acuerdo con la fórmula I, o se desdoblan fácilmente en tal un compuesto que se administra. Junto con los promedicamentos más regulares, la invención
.. - pertenece así a los compuestos que satisfacen la fórmula I I , y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
donde X señala (H , H), (O), o (N-OH); se prefiere el compuesto 3-keto, es decir, Org 33245 por sí mismo en el cual X es (O). Las otras posibilidades para el substituto en número de átomo de carbono 3 tienen como su propiedad principal de acuerdo con la invención que ellos son precursores (promedicamentos) del compuesto 3-keto preferido. Para facilidad de claridad, la invención se describe de aquí en adelante con referencia a Org 33245 por sí misma. Para la preparación de la Org 33245 se hace referencia a EP 549041 y EP 582338, más específicamente Ejemplo I de EP 599041 . En el uso intermitente de acuerdo con la invención, el Org 33245 será empleado generalmente en una cantidad de dosis que varía de 0.1 a 300 mg, y preferentemente de 0.5 a 150 mg. La cantidad de la dosis de Org 33245 puede ser la misma cada vez que se administra, pero esto podría también ser usado para reducir las cantidades como se describe in WO 97/49407. El tipo de administración de Org 33245 puede ser cualquier tipo de unidad de dosis que sea apropiada para la administración intermitente, es decir, esto podría incluir una inyección la cual puede ser dada una o varias veces al mes, o podría incluir un parche transdérmico, el cual se aplica y retira de nuevo una o varias veces al mes, en cada caso dejando la mayoría de días sin la administración de Org 33245. Sin embargo, la forma más conveniente y preferida para la administración intermitente de Org33245 es por medio de una unidad de dosis oral , preiV entemente x,a .¿ Lleta La administración intermitente de Org 33245 es particularmente ventajosa en el curso de la terapia solo de progestágeno (incluyendo la anticoncepción). Aunque el anti-progestágeno se da intermitentemente, es decir, solo ciertos días, se prefiere que en tal día, sea administrado junto con la dosis de progestágeno. Aunque un anti-progestágeno con un metabolismo demasiado rápido requerirá de un punto preciso en tiempo de administración, y no necesariamente simultáneamente con el progestágeno, Org 33245 puede darse en una forma físicamente combinada con el progestágeno. Por lo tanto, la invención incluye también una unidad de dosis combinada que comprende un progestágeno y un anti-progestágeno, donde el anti-progestágeno es Org 33245. La invención incluye un sistema de suministro de medicamento para uso anticonceptivo (un equipo anticonceptivo) que contiene unidades de dosis orales diarias, cada unidad conteniendo un progestágeno, y 1 -7, preferentemente 1 -4 unidades que comprenden un anti-progestágeno, preferentemente combinado con el progestágeno. Una de las unidades de dosis de anti-progestágeno se administra al final (o en su defecto, al inicio) de un ciclo. De hecho, la dosis de anti-progestágeno la cual es dada una vez en el ciclo, marca la transición de un ciclo al otro (es decir, el término "final del ciclo" puede ser interpretado también como el "inicio"
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de un ciclo). Una segunda unidad dosis de anti-progestágeno, si se da , se administra en la mitad del ciclo. Si más de dos unidades de dosis de anti-progestágeno son empleadas, entonces una es dada al final de un ciclo, y las otras ee dividen ordenadamente c' i' . entc ' > el ciclo. Los reg ímenee de dosis preferidos son aquellos específicamente descritos en WO 93/21927 y WO 97/49407. El término "ciclo" se refiere a un periodo de generalmente 20 a 35 días, y preferentemente más cercano al ciclo natural de menstruación , es decir, de 28-32 días. La invención incluye también un sistema de suministro de medicamento para HRT (Terapia de Reemplazo de Hormonas) conteniendo unidades de dosis orales diarias, cada unidad comprendiendo un progestágeno con o sin un estrógeno o un estrógeno solamente, y 1 -7, preferentemente 1 -4 unidades de dosis que comprenden un anti-progestágeno, una de los cuales se administra preferentemente al inicio de un ciclo y las otras se dividen ordenadamente durante todo el ciclo (si hay otro en la mitad del ciclo). En términos generales la invención se refiere a un equipo anticonceptivo y/o HRT (Terapia de Reemplazo de Hormonas) comprendiendo unidades de dosis diarias, secuenciales para la administración oral, cada una comprendiendo como el único ingrediente efectivo de manera anticonceptiva un progestágeno, o como ingrediente efectivo para HRT un progestágeno con o sin un estrógeno, o un estrógeno solo y además dos o más unidades que comprenden un anti-progestágeno. Si se desea, los equipos pueden contener pildoras de placebo para la unificación de dos periodos de administración de ingredientes activos. La invención también incluye un producto farmacéutico, (es decir, las unidades de dosis o el paquete que contiene las unidades de doc ir-), u n método para usar el proc' xto , y r 'n pro ceso d - ki?r ' . I producto farmacéutico. La invención incluye también un método para proporcionar la anticoncepción y/o HRT para el periodo pre-, peri-, o post-menopáusico de la mujer involucrando administrar a las mujeres los regímenes anteriormente señalados. Por consiguiente, la invención también reside en un método anticonceptivo que comprende administrar diariamente a una mujer en su etapa fértil una cantidad anticonceptivamente efectiva de un progestágeno y administrar intermitentemente un anti-progestágeno, donde el anti-progestágeno es Org 33245. En otro aspecto, la invención reside en un método de tratamiento de hemorragia interrumpida o irregular en una mujer, usando una preparación solo de progestágeno, que comprende administrar intermitentemente Org 33245. En estos métodos se prefiere si Org 33245 se administra en 1 -4 d ías en un ciclo de 28-32 días, dividido sobre cada ciclo, con una de las administraciones comúnmente considerada al final (o en su defecto, al inicio) de un ciclo. Los progestágenos para utilizarse con la invención son 3-keto-desogestrel (etonogestrel), desogestrel, gestodeno, levonorgestel, norgestrel y otros progestágenos comúnmente usados para anticoncepción y HRT. Desogestrel tiene el nombre químico 1 3-etil-1 1 -metileno-18, 1 9-di-nor-1 7a-pregn-4-en-20-in-17-ol, y es el progestágeno preferido. Se cree que Desogestrel se metaboliza en el cuerpo en 3-ketodeso-gestrel.
Preferentemente, las unidades de dosis unitaria contienen 75 µg de desogestrel o 3-ketodesogestrel, o una cantidad de otros progestágenos que tienen el efecto equivalente de 75 µg de desogestrel. En base a las dosis prácticamente aplicadas, levonorges el, desogestrel, y 3-keto-desogestrel son relativamente equipotentes en actividad progestagénica. El Gestodene es aproximadamente 1 .5 veces más potente que estos compuestos. Norgestrel es la mitad de potente que levonorgestrel. Un progestágeno más preferido es Org 30659, ver int. al. EP897927. La invención será explicada además con referencia a los siguientes ejemplos. Ejemplo 1 Org 33245((1 1 ß, 1 7a)-17,23-epoxi-1 1 -[(4dimetilamino) fenil]-1 9,24-dinorcola-4, 9,20-trien-3-ona) es sintetizado de acuerdo con el Ejemplo 1 de EP 549041 . Ejemplo 2 Un rango de composiciones farmacéuticas es preparado conteniendo un esteroide conforme con la presente invención. Org 33245 se mezcla con los otros ingredientes en una manera estándar y dicha mezcla es sometida a granulación . La composición es como sigue: Org33245 (activo) 1 -10 % en peso; Almidón de maíz (desintegrante) 1 5 % en peso; Celulosa de Hidróxido propileno (aglutinante) 3 % en peso; Lactosa 200 M (diluyente) hasta 1 00 % en peso; Los granulos resultantes pueden ser usados por los siguientes procesos de formación de tabletas, regularmente disponibles en la materia, para hacer una unidad de dosis adecuada para utilizarse en la invención . Ejemplo 3 De varios anti-progestác — os 'a unión a orosor ' -* ce determina como se describe en Philibert et al. , Antihormones in Health and Disease (M.K. Agarwal.ed.), 1991 , 1 9, 1 -1 7. Los resultados se describen en la Tabla de abajo, Los resultados muestran que, aunque la unión de los otros anti-progestágenos probados es más bajo que el de RU 486 (100 %), Org 33245 constituye una mejora marcada. Ejemplo 4 La actividad anti-progestagénica se determina al usar una prueba anti-McPhail, conocida por una persona experta en la materia y descrita, int. al. , en Kloosterboer et al. , Human Reproduction (1 994),
Volumen 9, Suplemento 1 , páginas 47-52. Los resultados en términos de la Dosis Activa Mínima (MAD) se dan en la Tabla de abajo.
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TABLA Compuesto Afinidad de unión a Análisis Anti-McPhail orosomucoide (MAD)
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