CZ20001753A3 - Balení pro antikoncepční účely - Google Patents

Abstract

Balení pro antikoncepční účely, tvořené prostředky a) pro denní podávání progestogenu a prostředky b) pro podávání antiprogestogenu, v němž prostředky a) a b) tvoří kombinované prostředky c) pro současné denní podávání progestogenu a antiprogestogenu, přičemž denní množství antiprogestogenuje nižší než ekvivalent 10 mg RU 486.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká balení pro antikoncepční účely, které obsahuje prostředky a) pro denní podávání progestogenu a b) prostředky pro podávání antiprogestogenu k zajištění antikoncepčního účinku pouze progestogenového typu bez použití estrogenu.

Dosavadní stav techniky

Již delší dobu je známo, že antikoncepčního účinku je možno dosáhnout tak, že se perorálně podává dostatečně velké množství progestogenu ženám ve fertilním období. Výhodné jsou zejména antikoncepční prostředky, které snižují výskyt menstruálního krvácení nebo krvácení v průběhu cyklu, při nichž nedochází ke změně délky menstruačního cyklu ani k přerušení menstruace. Je dále výhodné použití antikoncepčních prostředků, v nichž je množství použitých estrogenů i progestogenů co nejmenší. Prostředky, které splňují řadu těchto požadavků byly popsány např. v mezinárodní patentové přihlášce WO 93/21927, kde se popisuje antikoncepční prostředek, prostý estrogenů, přičemž složkou, inhibující ovulaci je progestační látka a přerušovaně také antiprogestogen. Jako progestogen se v tomto případě podává pouze levonorgestrel až na to, že ve dnech 1, 30, 60, 90, 120, 150 a 180 se podává ještě dávka antiprogestogenu RU 486. Ve skutečnosti jde pouze o podávání progestogenu, přerušené pouze podáním antiprogestogenu na začátku každého cyklu. Přestože tento prostředek znamená podstatné zlepšení ve srovnání s prostředky, které obsahují estrogeny, dochází přece občas ke krvácení v průběhu cyklu a bylo by proto zapotřebí účinnost tohoto prostředku dále zlepšit.

• · · · • ·

• · · · 9 • · · · • · · · · • · · · • · · ·

Prostředky, které obsahují pouze progestogen, jsou výhodným způsobem antikoncepce zejména pro kojící matky, starší ženy, dále ženy, u nichž není možno podávat estrogen, ženy se zvýšeným krevním tlakem a ženy s migrénovými záchvaty po podání kombinovaných prostředků, tzn. prostředků, které obsahují estrogen a progestogen. Kontraindikace estrogenů byly popsány zejména v publikaci Contraception for women over the age of 35, IPPF Medical Bulletin, 22: 3-4, 1988 a P. W. Howie: The progestogen-only pili, Brit.

J. Obstet. Gynaecol., 92: 1001-2, 1985.

Byly sice popsány prostředky, které obsahují pouze progestogeny, v případě podávání těchto prostředků však obvykle dochází k neúplnému potlačení ovulace a v důsledku toho k vysokému procentu selhání, jak bylo popsáno v publikaci Vessey a další, Progestogen-only oral contraception. Findings in a large prospective study with speciál reference to effectiveness, Brit. J. Family Planning, 292: 526-30, 1986. Bylo sice navrhováno zvýšit denní dávku progestogenu k úplnému potlačení ovulace, avšak při tomto zvýšení dávky opět docházelo ke zvýšenému výskytu intermenstruálního krvácení, což je rovněž nežádoucí, jak bylo popsáno v publikaci E. Diczfalusy a další, Progestogens in Therapy, p. 150, Raven Press, NY 1983. Mimo to docházelo při použití prostředků, obsahující pouze progestogen k vývoji velkého množství funkčních vaječníkových cyst, které se ztrácely až po přerušení podávání těchto prostředků, podle Fotherby K., The Progestogen-pill, in: Filshie et al eds. Contraception: Science and Practice, pp. 94-108, 1989, a také podle svrchu uvedené publikace Howie a další.

Je tedy zřejmé, že by bylo zapotřebí mít k dispozici prostředky, které by obsahovaly pouze progestogen a současně by účinněji potlačovaly ovulaci a nezvyšovaly výskyt intermenstruálního krvácení ani nevedly ke tvorbě funkčních vaječníkových cyst.

• ·

3’ >9 9 9 9

9 9 » 9 9

Nyní bylo zjištěno, že tohoto výsledku je zcela neočekávaně možno dosáhnout tak, že se podává progestogen v dávce, dostatečné pro potlačení ovulace a antiprogestogen v dávce, neovlivňující ovulaci, avšak dostatečné k udržení řízeného cyklu a k potlačení intermenstruálního krvácení.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří balení pro antikoncepční účely, typu, uvedeného svrchu, v němž složky a) a b) tvoří kombinované prostředky c) pro současné denní podávání progestogenu a antiprogestogenu.

Součást podstaty vynálezu tvoří rovněž farmaceutický prostředek pro toto použití a způsob výroby tohoto farmaceutického prostředku.

Progestogeny pro použití při uskutečnění vynálezu jsou 3ketodesogestrel (etonogestrel), desogestrel, gestoden, levonorgestrel, norgestrel a další progestogeny, běžně užívané pro antikoncepční účely. Desogestrel je chemickým názvem 13-ethyl-11-methylen-18,19-di-nor-17alfa-pregn-4-en-20-in-17-ol, jde o výhodný progestogen.

Tato látka se v organismu metabolizuje na 3-ketodesogestrel (etonogestrel). S výhodou obsahují lékové formy s obsahem jednotlivé dávky 75 mikrogramů desogestrelu nebo 3-ketodesogestrelu nebo ekvivalentní množství jiného progestogenu. Z praktického hlediska jsou levonorgestrel, desogestrel a 3-ketodesogestrel stejně účinné, pokud jde o progestogenní účinnost. Gestogen má přibližně 1,5násobnou účinnost, norgestrel má účinnost přibližně poloviční. Vysoce účinné jsou také progestogeny novější generace, jako výhodný příklad je možno uvést Org 30659, popsaný v EP 210 678, chemicky

jde o (17alfa)-17-hydroxy-11 -methylen-19-norpregna-4,15-dien-20-in3-on.

Jako antiprogestogen je možno použít inhibitor syntézy progesteronu, jako epostan, azasten nebo trilostan podle Creange, Contraception 24, 289, 1981, Drugs of the Future 7, 661, 1982, van der Spuy et al., Contraception 35, 11, 1987, US patent 3296255, může také jít o látku, antagonizující receptor progesteronu nebo jinou farmaceuticky přijatelnou látku, která ruší normální biologickou účinnost progesteronu, např. protilátky nebo ligandy, schopné se vázat na progestogeny nebo na receptor progesteronu.

Vhodným antiprogestogenem je látka, antagonizující receptor progesteronu. Tyto látky jsou známé např. z EP 277 676, EP 289 073, EP 321 010, EP 549 041 a EP 582 338 a také z řady dalších publikací. Jako příklady těchto látek lze uvést RU 486, Onapriston, Org. 31710, chemicky (6alfa,11beta,17beta)-11-(4-dimethylaminofenyl)-6-methyl-4’,5’-dihydrospiro-/estra-4,9-dien-17’,2’-(3’H)-furan/-3-on a Org 33628, chemicky (11beta,17alfa)-11-(4-acetylfenyl)-17,23-epoxy-19,24-dinorchola-4,9,20-trien-3-on, tyto látky jsou zvláště vhodné pro účely vynálezu.

Hlavním požadavkem na denně podávaný antiprogestogen je jeho dostatečná účinnost při prevenci intermenstruálního krvácení. Jinak má být jeho dávka co nejnižší. Tzn., že se denní dávka antiprogestogenu obvykle volí tak, aby byla ekvivalentní denní dávce referenčního antiprogestogenu RU 486 v rozmezí 0,05 až 5 mg, s výhodou 0,1 až 2 mg. Pro většinu antiprogestogenů to bude znamenat denní podávání odpovídající pevné dávky. Např. v případě Org 33628 a Org 31 710, které jsou poněkud účinnější, se bude denní dávka pohybovat v rozmezí 0,02 až 4 mg, s výhodou 0,05 až 2 mg. Odborníkům bude zřejmé, že v některých případech bude zapotřebí • ·· * * ···· ·· ···· · « · · » · dávkování upravit. Úpravu je možno stanovit běžným způsobem s ohledem na biologický poločas použité látky. Např. Org 33628 a RU 486, jejichž poločasy jsou přibližně 15 hodin a 20 hodin, povedou při svrchu uvedených dávkách k odpovídajícím hodnotám antiprogestogenu, kdežto Org 31710, jehož poločas je 50 hodin nezajistí při denním podávání nízké dávky dostatečnou dávku na počátku podávání, avšak bude se v organismu hromadit. Aby bylo možno dosáhnout příznivého účinku při kontinuálním podávání, bude možno podávat Org 31710 jednou za dva dny v dávce 0,05 až 5 mg.

Kombinované prostředky c) mohou být tvořeny jakýmkoliv počtem denně podávaných tablet, obsahujících progestogen a antiprogestogen. Na rozdíl od známých prostředků, obsahujících pouze progestogen a prostých estrogenů nebudou tyto prostředky obsahovat tablety, tvořené pouze progestogenem. V podstatě všechny tablety budou obsahovat kombinaci progestogenu a antiprogestogenu. Z praktických důvodů je výhodné, aby balení obsahovalo nejméně 28 denních dávek vzhledem k tomu, že jde o normální délku menstruálního cyklu. Je také možno kombinaci látek podávat ve formě implantátu nebo pesaru. Je také možno tyto látky včlenit do nitroděložního tělíska. Zásadně je možno kombinované prostředky c) pro podávání progestogenu a antiprogestogenu vytvořit ve dvou odlišných formách podávání. Je však výhodné zahrnout obě látky do téže lékové formy pro perorální podání jako kombinovaný prostředek

c). Tyto kombinované prostředky mohou rovněž obsahovat jedinou účinnou látku, která by v tomto případě měla mít profil účinnosti s progestogenními i antiprogestogenními vlastnostmi. Látky tohoto typu jsou rovněž známé např. z publikace Sobek a další, ENDO ‘79, strana 549 (Poster Sessions of the Endocrine Society, No. P3-452) a Wagner a další, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, svazek 93, str. 87398744, 1996.

• ·· ·· · ·· · ·· ·· • · · · · * · » ·· * • · · · · · ·«·* • ··· · ♦ · · · · · · · • ' · ··· ····

Pod pojmem „léková forma s jednotlivou dávkou“ se rozumí fyzikální jednotky, vhodné pro podávání jako jednotlivé dávky pro člověka, z nichž každá obsahuje předem stanovené množství účinné látky pro vyvolání požadovaného účinku, může jít např. o tablety, pilulky, prášky, čípky, kapsle apod.

Způsob výroby lékových forem tohoto typu je v oboru znám. Je např. možno použít běžných postupů pro výrobu tablet a pilulek, tak jak byly uvedeny ve standardní publikaci Gennaro a další, Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 18. vydání, Mack Publishing Company,

1990, zvláště část 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture.

Při výrobě lékových forem, např. tablet je možno použít běžné přísady, např. plniva, barviva, polymerní pojivá apod. Je možno použít jakékoliv pomocné látky, které jsou fyziologicky přijatelné a neruší účinnost použité látky.

Z vhodných nosičů lze uvést laktózu, škrob, deriváty celulózy apod. Výhodným nosičem je laktóza, použít je možno také směsi různých nosičů.

Způsob výroby balení podle vynálezu spočívá v tom, že se smísí předem stanovené množství progestogenu, např. desogestrelu, 3ketodesogestrelu nebo směsi těchto látek a antiprogestogenu, např. Org 31710 s předem stanoveným množstvím pomocných látek a směs se zpracuje na lékové formy, obsahující progestogen a antiprogestogen. Výhodné balení obsahuje nejméně 28 jednotek pro podávání v po sobě následujících dnech.

4 4 4 4 4 · · · 4 • 4 4 4 4 4 4 4 ·· · · 4 • * 4 4 4 · · · · y·4444 44 · 4 · ··

Přeměna směsi na lékovou formu obvykle zahrnuje lisování na tablety, plnění do kapslí, přičemž jako náplň se užije suchá směs nebo se kapsle plní vlhkým materiálem.

Při výhodném způsobu výroby farmaceutického prostředku podle vynálezu se vhodná dávka antikoncepčního steroidu, jako desogestrelu, 3-ketodesogestrelu nebo směsi těchto látek zpracuje na tablety běžným způsobem, např. granulace za vlhka. Balení bude obvykle obsahovat 28 až 364 (13 x 28) tablet s obsahem dávky pro jednotlivé podání.

Pokud jde o balení, obsahující lékové formy pro jednotlivé podání v po sobě následujících dnech, je nutno zdůraznit, že toto balení se zásadně liší od běžných balení pro antikoncepční účely typu, obsahujícího pouze progestogen a také od balení, které kromě progestogenu obsahuje také antiprogestogen bez obsahu estrogenu. Známá balení pro antikoncepční účely uvedeného typu jsou tvořena vícefázovou kombinací denních dávek, které obsahují pouze progestogen a mimo to denních dávek, které obsahují progestogen a antiprogestogen. Balení podle vynálezu se odlišuje tím, že každá dávka obsahuje nejen progestogen, nýbrž jde o jednofázovou kombinaci progestogenu a antiprogestogenu. Výhoda spočívá v tom, že je možno podávat daleko nižší množství antiprogestogenu a současně daleko lépe řídit menstruační cyklus.

Jak již bylo svrchu uvedeno, může balení podle vynálezu rovněž obsahovat jakoukoliv z účinných látek v jiné formě než ve formě tablety pro denní podávání. Může např. obsahovat progestogen ve formě tablety pro denní podávání a druhou z uvedených látek ve formě prostředku s pomalým uvolněním účinné látky, např. ve formě implantátu, ve formě nitroděložního tělíska nebo pesaru a obráceně. Stejně jako v případě tablet je i v případě jiných lékových forem to ·· toto tototo· ·· ·· • •toto ·· to toto·· ··· toto · ···· • ··· ·· toto ·· · · · • · ··· ···· £·· ·· .......

výhodné využít kombinovaného prostředku, který obsahuje jak progestogen, tak antiprogestogen v téže lékové formě. Právě skutečnost, že jde o kontinuální jednofázové podávání může zajistit správné řízení cyklu.

Způsoby výroby prostředků pro prodloužené uvolnění účinné látky, jako jsou implantáty a pesary, jsou v obory známy a byly popsány např. v publikaci Jorge Heller Drug Delivery in the Plastics Age, Innovations in Drug Delivery, Tom Sam and Jasper Fokkens ed., strany 134-145. Výhodný implantát pro antikoncepční účely je popsán v EP 303 306. Mimo to jsou známy pesary, z nichž se uvolňují dvě účinné látky. Výhodný systém prstencového tvaru je možno využít i pro účely vynálezu tak, že nejméně jeden oddíl je tvořen thermoplastickým polymerním jádrem, obsahujícím nejméně jeden progestogen a antiprogestogen v hmotnostním poměru, který umožňuje přímé uvolnění obou látek z polymeru ve fyziologicky požadovaném množství. K tomuto účelu se progestogen rozpustí v polymerním jádru při poměrně nízkém stupni přesycení, např. při použití až 6násobku hmotnostního množství, nutného pro nasycení progestogenem při teplotě 25 °C. Antiprogestogen se rozpustí v polymerním jádru v koncentraci, která je nižší než koncentrace progestogenu, jádro se opatří thermoplastickou zevní vrstvou, která je propustná pro progestogen i pro antiprogestogen.

Balení podle vynálezu je možno použít pro antikoncepční účely zejména u žen, které nemohou používat běžné tablety s obsahem progestogenu vzhledem k tomu, že u nich dochází k příliš velkému nebo nepravidelnému krvácení. Od těchto tablet se balení podle vynálezu liší tím, že se současně s progestogenem podává antiprogestogen v dávce 0,05 až 5, s výhodou 0,1 až 2 mg, přepočítáno na ekvivalent RU 486, čímž se dosahuje lépe řízeného menstruačního cyklu.

• ·· ···»♦· ·· φ» • · · · · · · · «· · • · · · · · ···· ♦ ··· · · · · ·· · · · • · ··· ···· g»·· »· ·· · ·· ·*

V souvislosti s balením podle vynálezu bylo použito také nové schéma denního podávání antlprogestogenu. Vynález se tedy rovněž týká použití antiprogestogenu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení krvácení, které je důsledkem podávání antikoncepčních tablet, obsahujících pouze progestogen, tento prostředek se podává denně v dávce, ekvivalentní dávce 0,05 až 5 mg RU 486.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení jeho rozsahu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Tento příklad se týká výroby tablet A-F pro podání jednou denně. Kromě účinné látky obsahují všechny tablety 6,500 mg kukuřičného škrobu, 1,950 mg polyvinylpyrrolidonu, 0,650 mg kyseliny stearové, 0,650 mg koloidního křemíku, 0,080 mg dl-alfa-tokoferolu a 65,000 mg laktózy. Tablety jsou opatřeny vrstvou povlaku s obsahem 0,75 mg hydroxypropylmethylcelulózy, 0,15 mg polyethylenglykolu 400, 0,1125 mg oxidu titaničitého a 0,1875 mg mastku.

Tablety tvoří kombinovaný prostředek pro podávání progestogen a antiprogestogenu. Množství účinných látek v mg je následující:

	Tabl. A	Tabl. B	Tabl. C	Tabl. D	Tabl. E	Tabl. F
Desogestrel	0,075	0,075	0,075	0,075	0,075	0,075
Org 31710	-	0,5	1,0	1,5	2,0	5,0

Jedinou látkou pro inhibici ovulace v těchto tabletách je desogestrel.

Příklad 2

99 99 9999 9« 9« • 999 99 · ····

999 99 9 9 99 9 ··· 99 99 ·· 9· 9

9 999 9999

10...........

Příklad se týká tablet G-L pro podávání jednou denně. Tablety mají stejné základní složení a vrstvu povlaku jako tablety z příkladu 1, množství účinné látky v mg je následující.

	Tabl. G	Tabl. H	Tabl. I	Tabl. J	Tabl. K	Tabl. L
Org 30659	0,075	0,075	0,075	0,075	0,075	0,075
Org 31710	-	0,5	1,0	1,5	2,0	5,0

Jedinou látkou pro inhibici ovulace v těchto tabletách je Org 30 659.

Příklad 3

Tento příklad se týká dvojité slepé zkoušky, kontrolované placebem s náhodným výběrem skupin v centru pro klinické sledování. Tablety, odpovídající svým složením tabletám A, C, Ea F byly podávány 40 zdravým dobrovolnicím ke sledování účinků antiprogestogenu ve 3 odlišných dávkách při kontinuálním kombinovaném podávání prostředku podle vynálezu. Zdravé dobrovolnice byly sledovány 180 dnů, prostředek byl podáván od

1. dne spontánní menstruace. Skupině 10 žen, která byla kontrolní, byly podávány pouze tablety A v kombinace s placebem. Třem dalším skupinám po 10 ženách byly podávány tablety A denně a Org 31 710 každý druhý den v dávkách 1 mg, 2 mg nebo 5 mg. Denně bylo zaznamenáváno mimo jiné jakékoliv krvácení nebo jeho nepřítomnost.

Příklad 4

Tento příklad se týká zkoušky na inhibici ovulace při podávání kombinace progestogenů a antiprogestogenů u opice Macaca

Arctoides.

·♦ ··«« ·· ·· φ · · · · · » φ φ · φ · φ · φφφ φφφφφ φφφ ΦΦΦ· φ φ · φ · · φ φφφ • ·

Podmínky pokusu

Zkouška byla využita pro vyhodnocení účinku kombinace progestogenu (desogestrel) a antiprogestogenu (Org 33 628) na inhibici ovulace, kombinace byla podávána 21 dnů. Dospělým opicím s nejméně dvěma pravidelnými ovulačními cykly (5 až 20 let věku, 5 17 kg) byl prostředek podáván ve dnech 2 až 22 cyklu. Délka cyklu byla sledována odběrem výtěrů z pochvy pomocí aplikátoru s chomáčem vaty. První den menstruálního krvácení byl považován za

1. den cyklu, pokus byl zahájen po proběhnutí kontrolního cyklu. Dvakrát týdně byly odebírány vzorky krve v průběhu kontrolního cyklu i v průběhu pokusného cyklu pro stanovení estradiolu a progesteronu k vyhodnocení výskytu ovulace.

Dávky

Sloučeniny byly podávány perorálně, desogestrel v dávce 4 mikrogramy/kg/den a antiprogestin Org 33 628 v dávce 0,5 nebo 0,1 mg/kg/den.

Vyhodnocení výsledků

Nepřítomnost vrcholu pro progesteron ze žlutého tělíska (koncentrace vyšší než 1 ng/ml) v průběhu pokusného cyklu prokazuje potlačení ovulace. Nepřítomnost estradiolu v množství vyšším než

150 pg/ml v průběhu pokusného cyklu je průkazem potlačení tvorby folikulu.

Claims (18)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Balení pro antikoncepční účely, tvořené prostředky a) pro denní podávání progestogenu a prostředky b) pro podávání antiprogestogenu, vyznačující se tím, že prostředky a) a b) tvoří kombinované prostředky c) pro současné denní podávání progestogenu a antiprogestogenu, přičemž denní množství antiprogestogenu je nižší než ekvivalent 10 mg RU 486.
2. 2. Balení podle nároku 1,vyznačující se tím, že prostředky a) pro denní podávání progestogenu obsahují dávku, dostatečnou pro potlačení ovulace a prostředky b) pro denní podávání antiprogestogenu obsahují denní dávku, neovlivňující ovulaci.
3. 3. Balení podle nároku Lvyznačující se tím, že denní dávka antiprogestogenu je ekvivalentní dávce 0,05 až 5 mg RU 486.
4. 4. Balení podle nároku 3, v y z n a č u j í c í se t í m, že denní dávka antiprogestogenu je ekvivalentní dávce 0,1 až 2 mg RU 486.
5. 5. Balení podle nároku 3 nebo 4, v y z n a č u j í c í se t í m, že zajistí nepřetržitý denní vliv směsi progestogenu a antiprogestogenu.
6. 6. Balení podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se t í m, že kombinované prostředky c) jsou tvořeny lékovou formou s obsahem jednotlivé dávky pro podání v po sobě následujících dnech, obsahující progestogen a antiprogestogen.

   • ftft • · · ft· • ft » · ♦ » · • ft • • ft ·· ft ft * ftftft * • ft ft ♦ ft ft • • • e • • · • • ft • ·· .· * · ft • · • «
7. 7. Balení podle nároku 6, vyznačující se tím, že lékovou formou pro denní podávání jsou tablety.
8. 8. Balení pro antikoncepční účely, tvořené lékovou formou pro perorální podání s obsahem jednotlivých dávek progestogenu a antiprogestogenu, vyznačující se tím, že léková forma obsahuje kontinuální jednofázovou kombinaci progestogenu a antiprogestogenu.
9. 9. Balení podle některého z nároků 1 až 8, vyznačující se t í m, že jako progestogen obsahuje desogestrel, gestoden nebo

   Org 30659 a jako antiprogestogen obsahuje RU 486, Org 31710 nebo Org 33628.
10. 10. Balení podle nároku 3 nebo 4, vyznačující se tím, že kombinované prostředky c) jsou tvořeny tabletami pro denní podávání s obsahem progestogenu a prostředkem pro řízené uvolnění s obsahem antiprogestogenu.
11. 11. Balení podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se t í m, že kombinované prostředky c) obsahují nejméně jednu účinnou látku se smíšeným profilem progestagenního a antiprogestagenního účinku.
12. 12. Balení podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se tím, že je tvořeno tabletami s obsahem množství progestogenu, účinným pro potlačení ovulace a tabletami s obsahem antiprogestogenu v množství, ekvivalentním 0,05 až 5 mg RU 486, přičemž balení zajistí denní podávání progestogenu i antiprogestogenu.
13. 13. Balení podle nároku 11,vyznačující se tí m, že jako antiprogestogen obsahuje RU 486 nebo Org 33628, přičemž všechny
14. 14·

    999 9 9

    9 9 ·· 99

    9 9 9 9 9

    9 9 9 9 9

    9 9 9 9 9 «

    9 9 9 9 9

    9 «9 9 9 tablety pro každodenní podávání obsahují progestogen a antiprogestogen.

    14. Způsob výroby balení pro antikoncepční účely podle některého z nároků 1 až 8, v y z n a č u j í c í se t í m, že se smísí předem určené množství progestogenu a antiprogestogenu s pomocnými látkami, směs se zpracuje na lékové formy s obsahem progestogenu a antiprogestogenu a lékové formy se uloží do balení.
15. 15. Způsob léčení krvácení, vyvolaného antikoncepčním prostředkem, obsahujícím pouze progestogen, vyznačující se t í m, že se denně podává antiprogestogen v dávce, ekvivalentní 0,05 až 5 mg MU 486.
16. 16. Použití antiprogestogenu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení krvácení, vyvolaného užíváním antikoncepčního prostředku, obsahujícího pouze progestogen.
17. 17. Použití kombinace progestogenu a antiprogestogenu pro výrobu kombinovaného farmaceutického prostředku s antikoncepčním účinkem.
18. 18. Použití sloučeniny se smíšeným profilem progestagenní a antiprogestagenní účinnosti pro výrobu farmaceutického prostředku s kombinovaným účinkem pro kontinuální podávání k antikoncepčním účelům.