PT99782B - Processo de fabrico de contraceptivos orais de baixo teor em estrogenio - Google Patents

Processo de fabrico de contraceptivos orais de baixo teor em estrogenio Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 99 782
REQUERENTE: AKZO N.V. , holandesa, com sede em Velperweg 76, 6824 BM Arnhem, Holanda
EPÍGRAFE: Processo de fabrico de p.nntraceptivos orais de baixo teor em estrogénio
INVENTORES: Engelbert Willem Bergink
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção dfe Paris de 20 de Março de 1883.
Patente Europeia em 13 de Dezembro de 1990 sob o n° 90203309.1.
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0/4212-647 tezPATENTE NB 99 782
Processo de fabrico de contraceptivos orais de baixo teor em estrogénio
RESUMO
O presente invento refere-se a um processo de fabrico de uma combinação multifásica e de um conjunto contraceptivo compreendendo três fases, consistindo as três fases em 24 unidades de dosagem sequenciais diárias e que compreende:
a mistura de uma quantidade de progestogénio equivalente, em actividade progestogénica, a 75-100 pg de desogestrel com uma quantidade de estrogénio equivalente, em actividade estrogénica, a 25 pg de etinil-estradiol e a conversão da referida mistura em primeiras unidades de dosagem;
a mistura de uma quantidade de progestogénio equivalente, em actividade progestogénica, a 100-125 pg de desogestrel com uma quantidade de estrogénio equivalente, em actividade estrogénica, a 20 pg de etinil-estradiol e a conversão da referida mistura em segundas unidades de dosagem;
a mistura de uma quantidade de progestogénio equivalente, em actividade progestogénica, a 125-150 pg de desogestrel com uma quantidade de estrogénio equivalente, em actividade estrogénica, a 20 pg de etinil-estradiol e a conversão da referida mistura em terceiras unidades de dosagem; e a combinação das referidas primeiras, segundas e terceiras unidades de dosagem de modo a obter uma primeira fase compreendendo 7 a 9 primeiras unidades de dosagem separadas, uma segunda fase de 7 a 9 segundas unidades de dosagem, e uma terceira fase de 7 a 9 terceiras unidades de dosagem conjunto tem geralmente 28 unidades de dosagem diárias, quatro das quais não contêm esteroide contraceptivo, ou,
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-2alternativamente, tem apenas 24 unidades de dosagem com um período de quatro dias sem pílula. A quarta fase pode também ser constituída por quatro unidades de dosagem contendo um progestogénio equivalente a 25-35 gg de desogestrel.
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-3MEMÓRIA DESCRITIVA
CAMPO TÉCNICO
A invenção refere-se, em termos gerais, a preparações de contraceptivo oral e, mais especif icamente, a um regime contraceptivo oral de baixo teor em estrogénio.
ANTECEDENTES DO INVENTO
Desde que se descreveu o primeiro regime de pílulas contraceptivas que se procurou baixar a dosagem total de esteroide no regime, mantendo simultaneamente a fiabilidade deste no que respeita à sua eficácia contraceptiva.
Por exemplo, a Patente dos E.U.A. nB 4.628.051 de Ortho Pharm. Corp. descreve um contraceptivo oral de três fases, contendo estrogénio e progestogénio, para administração ao longo de 21 dias, que possui uma dose mensal total de esteroide mais baixa, com a mesma quantidade de estrogénio em cada fase. Na primeira fase, são administradas diariamente 5 a 8 comprimidos contendo 0,02 a 0,05 miligramas (mg) de etinil-estradiol (EE) e 0,065 a 0,75 mg de noretindorona (NE). Na segunda fase, são administrados 7 a 11 comprimidos contendo a mesma dosagem de EE e 0,25 a 1 mg de NE. Na terceira fase, são administrados 3 a 7 comprimidos contendo a mesma dosagem de EE e 0,35 a 2 mg de NE. Um intervalo de 7 dias sem pílula, embora constitua um regime contraceptivo adequado, pode conduzir a desenvolvimento folicular e, assim, a gravidez. Além disso, os regimes preferidos e descritos administram 0,735 mg de EE, o que, para alguns é considerado uma dosagem demasiado grande. Nas Patentes dos E.U.A. nas 4.616.006, 4.544.554 e 4.530.839, também de Ortho. Pharm. Corp., descrevem-se regimes semelhantes.
pedido de patente da R.F.A. nB 3.341.638 de Hesslinger descreve outro regime contraceptivo trifásico, em que as pílulas contraceptivas são administradas ao longo de 22 dias. A primeira fase deste regime contém 6 pílulas com 30 pg de EE e 0,75 mg de
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-4linestrenol. A segunda fase contém 5 pílulas com 40 pg de EE e 1,0 mg de linestrenol. A terceira fase contém 11 pílulas com 30 pg de EE e 1,5 mg de linestrenol. Isto resulta numa dose total de estrogénio de 710 pg de EE por ciclo.
Outra tentativa para diminuir os níveis de estrogénio nos regimes contraceptivos trifásiços é descrita na patente Belga 823.689 de Schering AG. Neste regime contraceptivo de 21 pílulas, a primeira fase é constituída por 4 a 6 pílulas contendo uma primeira dose de estrogénio (p.ex., 30 pg de EE) e uma primeira dose de progestogénio (p.ex., 50 pg de D-norgestrel). A segunda fase contém 4 a 6 pílulas com uma a duas vezes a dose de estrogénio e uma a uma vez e meia a dose de progestogénio da primeira fase. A terceira fase contém 9 a 11 pílulas contendo a mesma quantidade, ou uma quantidade menor, de estrogénio que as pílulas da primeira fase e até três vezes a quantidade de progestogénio. Um regime muito semelhante é descrito na DE 3.347.125, igualmente de Schering AG. Mais uma vez, o intervalo de 7 dias sem pílula pode conduzir a desenvolvimento folicular e, assim, a gravidez.
Outro pedido de patente de Schering AG (DT 2.645.307) descreve um tratamento de. 28 dias, com três fases, para o tratamento de perturbações do climatério. Um regime esteroide de 28 a 32 dias, usado para estabelecer a ciclicidade nas mulheres, é descrito na Patente dos E.U.A. nc 3.639.600, de Upjohn, em que se administram 2,550 mg de EE durante o período de tratamento.
A DT 2.431.704, de Asche CF & Co. AG, descrevè um contraceptivo trifásico em que, na primeiro fase, se administra uma dose baixa de estrogénio (p. ex., 0,030 mg de EE) e um progestogénio (p. ex., 1,00 mg de acetato de noretisterona) durante 6 a 8 dias ; na segunda fase, administra-se uma dose ligeiramente mais elevada (< 2 vezes) de estrogénio e uma doso ligeiramente inais elevada (< 1,5 vezes) de progestogénio durante 6 a 8 dias ; e, na terceira fase, administram-se, durante 6 a 8 dias, uma dose de estrogénio não superior à da segunda fase e uma dose de progestogénio mais elevada (< 3 vezes a da primeira
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-5fase). Neste regime particular, ainda se administram, no mínimo, 630 Mg de EE.
A patente sul-africana 8509-892-A, de Warner Lambert Co., descreve um regime contraceptivo oral de três ou quatro fases, contendo uma quantidade relativamente elevada de acetato de noretindrona (isto é, entre 0,5 e 1,5 mg) e uma quantidade relativamente baixa de EE (10 a 50 Mg) ou outra substância estrogénica. O regime de quatro fases é administrado ao longo de um ciclo de 23 a 34 dias, contendo uma fase inactiva.
O pedido de patente Europeia 253.607, de American Home Prods., descreve uma preparação contraceptiva monofásica contendo 23 a 25 unidades de dosagem com 0,008 a 0,030 mg de EE combinados com 0,025 a 0,100 mg de desogestrel, que é administrada ao longo de 23 a 25 dias, de preferência 24, a que se segue um período de 2 a 5 dias sem pílula.
Ainda uma outra tentativa de minimizar os níveis de estrogénio nos contraceptivos orais sequenciais é descrita no pedido de patente holandesa 6911920 de Unisearch Ltd. Este pedido de patente descreve uma embalagem contendo pelo menos 28 pílulas, 25 a 27 das quais são activas. Das pílulas activas, 17 a 20 contêm apenas estrogénio (p. ex. etinil-estradiol), contendo as restantes um estrogénio e um progestogénio. As pílulas de baixo teor em estrogénio comportam 0,050 a 0,080 mg de um estrogénio, enquanto que as pílulas de elevado teor em estrogénio contêm 0,07 a 0,08 mg de estrogénio. As pílulas de combinação contêm 0,07 a 0,12 mg de estrogénio e 0,8 a 1,4 mg de progestogénio. Mesmo com este contraceptivo em que o estrogénio é reduzido ao mínimo, são administrados pelo menos 1,610 mg de estrogénio, enquanto que, na concretização preferida, se administram 1,950 mg.
O pedido de patente Europeia n° 36.229 de Akso, nv, descreve um contraceptivo oral sequencial multifásico de combinação, constituído por 20 a 22 comprimidos contendo, todos eles, um progestogénio e um estrogénio. A primeira fase contém uma dose relativamente baixa de progestogénio (p. ex., menos do que 50
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Faz-se sentir a necessidade de um regime contraceptivo eficaz de dose baixa, que proporcione os benefícios da administração multifásica (p. ex., um controlo do ciclo ideal), impedindo simultaneamente o desenvolvimento folicular durante o intervalo sem pílula.
DESCRICÃO DO INVENTO
Verificou-se que, através de uma selecção adequada, a um nível reduzido, da dosagem do componente estrogénio num regime contraceptivo multifásico, e da sua administração ao longo de 24 dias, aumentando ao mesmo tempo, de forma lenta e incremental, o progestogénio administrado, se obtém um regime contraceptivo altamente fiável, contendo doses baixas de estrogénio e progestogénio.
Deste modo, o invento inclui uma combinação multifásica e um conjunto contraceptivo contendo pelo menos três fases. Estas três fases são constituídas por 24 unidades de dosagem diárias sequenciais, isto é, uma primeira fase com 7 a 9 primeiras unidades de dosagem separadas, contendo estas primeiras unidades de dosagem um progestogénio numa dosagem diária equivalente em actividade progestogénica a 75-100 microgramas de desogestrel e um estrogénio numa dosagem diária equivalente em actividade estrogénica a 25 microgramas de etinil-estradiol. A segunda fase tem 7 a 9 segundas unidades de dosagem, cada uma das segundas unidades de dosagem contendo um progestogénio numa dosagem diária equivalente em actividade progestogénica a 100-125 microgramas de desogestrel e um estrogénio numa dosagem diária equivalente em actividade estrogénica a 20 microgramas de etinil-estradiol. A terceira fase possui 7 a 9 terceiras unidades de dosagem, cada uma das terceiras unidades de dosagem contendo um progestogénio numa dose diária equivalente em actividade progestogénica a 125-150 microgramas de desogestrel e um estrogénio numa dosagem
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-7diária equivalente em actividade estrogénica a 20 microgramas de etinil-estradiol.
O conjunto terá geralmente 28 unidades de dosagem diárias (isto é, inclui uma quarta fase), em que quatro das unidades de dosagem diária não contêm esteroide contraceptivo (p. ex. , são brancos ou placebos ou contêm ferro). Alternativamente, pode utilizar-se um período de quatro dias sem pílula, ou a quarta fase pode ser também constituída por quatro unidades de dosagem diárias contendo um progestogénio numa dosagem diária equivalente em actividade progestogénica a 25-35 microgramas de desogestrel.
O invento também inclui um produto contraceptivo (ou seja, a embalagem contraceptiva que contém o regime de unidades de dosagem) e um processo de fabrico deste produto.
MELHOR FORMA DO INVENTO
Os progestogénios preferidos para usar com o invento incluem 3-cetodesogestrel (etonogestrel), desogestrel, levo-norgestrel, norgestrel, gestodene e outros compostos com actividade progestogénica semelhante. São particularmente preferidos o 3-cetodesogestrel e o desogestrel. Numa aproximação, o levo-norgestrel, o desogestrel e o 3-cetodesogestrel são relativamente equipotentes em actividade progestogénica. O gestodene é aproximadamente 1,5 vezes mais potente que estes compostos. O norgestrel tem uma potência de cerca de metade da do levo-norgestrel.
Exemplos de estrogénios preferidos incluem o 17jS-estradiol e o etinil-estradiol. O mestranol e o 3-metiléter de 17a-etinil-estradiol constituem igualmente estrogénios úteis. Numa aproximação, 1 mg de 17/J-estradiol é equivalente em actividade estrogénica a 0,015 mg de etinil-estradiol e 0,030 mg de mestranol.
estrogénio e o progestogénio (esteroides contraceptivos), ou qualquer um deles, são incorporados em
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-8unidades de dosagem para administração oral. O termo unidade de dosagem refere-se geralmente a unidades fisicamente discretas, adequadas como dosagens unitárias para o ser humano ou animais, contendo cada uma delas uma quantidade predeterminada de material activo (p.ex., estrogénio ou progestogénio) calculada para produzir o efeito desejado.
Os processos e composições para a produção destas unidades de dosagem são bem conhecidos dos peritos na arte. Por exemplo, os processos e as composições para a preparação de comprimidos e pílulas, contendo ingredientes activos, são descritos na referência de base, Chase et al., Reminqton,s Pharmaceutical Sciences. (16th ed., Mack Publishing Co., Easton. PA, U.S.A.,
1980) (Reminqton,s11), nas páginas 1553 a 1584. Os processos para a preparação de pós e as suas composições estão descritos nas páginas 1535 a 1552 da referência. Os processos para o revestimento das formas de dosagem farmacêuticas estão descritas nas páginas 1585 a 1593 do Remington,s.
Para a preparação de unidades de dosagem, p. ex. comprimidos, é contemplado o uso de aditivos convencionais, nomeadamente cargas, corantes, ligantes poliméricos e outros semelhantes. Em geral, qualquer aditivo farmaceutitamente aceitável que não interfira com a função dos compostos activos pode ser usado em uma ou mais das composições.
Os veículos adequados com os quais as composições podem ser administradas incluem lactose, amido, derivados da celulose e substâncias semelhantes utilizadas em quantidades adequadas. A lactose é o veículo preferido. Podem também utilizar-se misturas de veículos.
Um processo de fabrico da combinação e do conjunto oontraceptivo envolve a mistura de guantidades predeterminadas de progestogénio com quantidades predeterminadas de estrogénio e a conversão desta mistura nas primeiras unidades de dosagem (p.ex., através do enchimento de cápsulas ou da moldagem de comprimidos com a mistura e quaisquer excipientes desejados); a
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-9mistura de quantidades predeterminadas de progestogénio com quantidades predeterminadas de estrogénio e a conversão desta mistura nas segundas unidades de dosagem; e a mistura de quantidades predeterminadas de progestogénio com quantidades predeterminadas de estrogénio e a conversão desta mistura nas terceiras unidades de dosagem.
Um processo preferido de fabrico do produto contraceptivo, de acordo com o invento, envolve a incorporação das dosagens desejadas de esteróide contraceptivo (isto é, progestogénio com ou sem estrogénio) num comprimido, por meio de técnicas conhecidas. Os comprimidos que contêm quantidades e tipos diferentes de esteróides contraceptivos podem ser de cores diferentes e estarem colocados em partes diferentes de, por exemplo, uma embalagem com alvéolos. De preferência, a embalagem que contém as unidades de dosagem terá 24 a 28 unidades de dosagem dispostas sequencialmente. Preferivelmente conterá 28 unidades de dosagem.
Um processo preferido de contracepção utilizando o invento compreende a administração, a uma fêmea fértil pré-menopáusica, de:
nos primeiros 7 a 9 dias, primeiras unidades de dosagem separadas, contendo um progestogénio numa dosagem diária equivalente em actividade progestogénica a 100 microgramas de desogestrel e um estrogénio numa dosagem diária equivalente em actividade estrogénica a 25 microgramas de etinil-estradiol;
nos 7 a 9 dias seguintes, segundas unidades de dosagem, contendo cada uma um progestogénio numa dosagem diária equivalente em actividade progestogénica a 125 microgramas de desogestrel e um estrogénio numa dosagem diária equivalente em actividade estrogénica a 20 microgramas de etinil-estradiol ;
nos 7 a 9 dias seguintes, terceiras unidades de dosagem, contendo cada uma um progestogénio numa dosagem diária equivalente em actividade progestogénica a 150 microgramas de desogestrel e um estrogénio numa dosagem diária equivalente em actividade estrogénica a 20 microgramas de etinil-estradiol ; e nos quatro dias seguintes, e para completar o regime, um
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-10período sem pílula, unidades de dosagem não contendo esteróide contraceptivo ou unidades de dosagem contendo um progestogénio numa dosagem diária equivalente em actividade progestogénica a 25 a 35 microgramas de desogestrel. As primeiras, segundas e terceiras unidades de dosagem são administradas durante um total de 24 dias. Após o termo de um regime, este é repetido enquanto se desejar a contracepção. Uma ou mais unidades de dosagem podem conter, se se desejar, um sal de ferro (p.ex. , 75 mg de fumarato ferroso).
Um regime preferido é administrado a uma mulher em idade fértil nos seguintes momentos, ao longo de um período de 28 dias
a) durante 8 dias, uma composição contendo 25 pg de etinil-estradiol e 100 pg de desogestrel ou quantidade equivalente de outro progestogénio;
b) durante 8 dias, uma composição contendo 20 pg de etinil-estradiol e 125 pg de desogestrel ou quantidade equivalente de outro progestogénio;
c) durante 8 dias, uma composição contendo 20 pg de etinil-estradiol e 150 pg de desogestrel ou quantidade equivalente de outro progestogénio ; e
d) durante 4 dias, uma composição contendo 25 a 35 pg de desogestrel ou quantidade equivalente de outro progestogénio.
O invento é ainda explicado pelos seguintes EXEMPLOS ilustrativos :
(seguem Exemplos)
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-11EXEMPLO I
Composições dos comprimidos:
A. Na primeira fase: (8 comprimidos)
Composto Ouantidade (mq/comprimido)
etinil-estradiol 0,025
desogestrel 0,100
amido de batata 8,000
polivinilpirrolidona 2,400
ácido esteárico 0,800
sílica 0,800
dl-a-tocoferol 0,080
lactose até perfazer 80,000
B. Na segunda fase: (8 comprimidos)
Composto Ouantidade (ma/comprimido)
etinil-estradiol 0,020
desogestrel 0,125
amido de batata 8,000
polivinilpirrolidona 2,400
ácido esteárico 0,800
sílica 0,800
dl-a-tocoferol 0.·, 080
lactose até perfazer 80,000
C. Na terceira fase: (8 comprimidos)
Composto Ouantidade (ma/comprimido)
etinil-estradiol 0,020
desogestrel 0,150
amido de batata 8,000
polivinilpirrolidona 2,400
ácido esteárico 0,800
sílica 0,800
dl—α-tocoferol 0,080
lactose até perfazer 80,000
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D. Na quarta fase: (4 comprimidos)
Composto Ouantidade (mg/comprimido) desogestrel 0,030 amido de batata 8,000 polivinilpirrolidona 2,400 ácido esteárico 0,800 sílica 0,800 dl-a-tocoferol 0,080 lactose até perfazer 80,000
EXEMPLO II
O mesmo que o EXEMPLO I, excepto que a quarta fase é substituída por comprimidos que não contêm esteroide.
EXEMPLO III
Composições dos comprimidos:
A. Na primeira fase: (8 comprimidos)
Composto Quantidade etinil-estradiol
3-cetodesogestre1 amido de batata polivinilpirrolidona ácido esteárico sílica dl-a-tocoferol lactose até perfazer (mg/comprimido)
0,025
0,100
8,000
2,400
0,800
0,800
0,080
80,000
B. Na segunda fase: (8 comprimidos) Composto etinil-estradiol 3-cetodesogestrel amido de batata polivinilpirrolidona ácido esteárico sílica dl-a-tocoferol lactose até perfazer
Quantidade (mg/comprimido)
0,020 0,125 8,000 2,400 0,800 0,800 0,080 80,000
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-13C. Na terceira fase: (8 comprimidos)
Composto etinil-estradiol
3-cetodesogestrel amido de batata polivinilpirrolidona ácido esteárico sílica dl-a-tocoferol lactose até
Quantidade (met/comprimido)
0,020
0,150
8,000
2,400
0,800
0,800
0,080 perfazer βο,οοο
D. Na quarta fase: (4 comprimidos)
Composto Quantidade (mg/comprimido)
3-cetodesogestrel 0,030 amido de batata 8,000 polivinilpirrolidona 2,400 ácido esteárico 0,800 sílica 0,800 dl-a-tocoferol 0,080 lactose até perfazer 80,000
EXEMPLO XV
O mesmo que o EXEMPLO III, excepto que a quarta fase é substituída por comprimidos que não contêm esteróide.
EXEMPLO V
Composição dos comprimidos:
A. Na primeira fase: (8 comprimidos) Composto estradiol micronizado
3-cetodesogestrel amido de batata polivinilpirrolidona ácido esteárico sílica dl-a-tocoferol lactose
Quantidade (mg/comprimido)
3,000 0,100 8,000 2,400 0,800 0,800 0,080 80,000 até perfazer
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-14B. Na segunda fase: (8 comprimidos) Composto estradiol micronizado
3-cetodesogestrel amido de batata polivinilpirrolidona ácido esteárico sílica dl-a-tocoferol lactose até
C. na terceira fase: (8 comprimidos) Composto estradiol micronizado
3-cetodesogestrel amido de batata polivinilpirrolidona ácido esteárico sílica dl-a-tocoferol lactose até
D. Na quarta fase: (4 comprimidos) Composto
3-cetodesogestrel amido de batata polivinilpirrolidona ácido esteárico sílica dl-a-tocoferol lactose até
Ouantidade (mcr/comprimido)
perfazer 2,000 0,125 8,000 2,400 0,800 0,800 0,080 80,000
Quantidade fmg/comprimido)
perfazer 2,000 0,150 8,000 2,400 0,800 0,800 0,080 80,000
Ouantidade (mo/comprimido)
0,030 8,000 2,400 0,800 0,800 0,080
perfazer 80,000
EXEMPLO VI
O mesmo que no EXEMPLO V, excepto que a quarta fase é substituída por comprimidos que nâo contêm esteroide contraceptivo.
441
0/4212-647
-15EXEMPLO VII
Composições dos comprimidos:
A. Na primeira fase: (8 comprimidos)
Composto Quantidade etinil-estradiol desogestrel amido de batata polivinilpirrolidona ácido esteárico sílica dl-α-tocoferol lactose até perfazer (mg/comprimido)
0,025
0,075
8,000
2,400
0,800
0,800
0,080
80,000
B. Na segunda fase: (8 Composto etinil-estradiol desogestrel amido de batata polivinilpirrolidona ácido esteárico sílica dl-a-tocoferol lactose
C. Na terceira fase : Composto etinil-estradiol desogestrel amido de batata polivinilpirrolidona ácido esteárico sílica dl-n-tocoferol lactose comprimidos)
Quantidade até perfazer comprimidos)
Quantidade (mg/comprimido)
0,020
0,125
8,000
2,400
0,800
0,800
0,080
80,000 até perfazer (mg/comprimido)
0,020
0,150
8,000
2,400
0,800
0,800
0,080
80,000
441
0/4212-647
-16D. Na quarta fase: (4
Composto amido de batata polivinilpirrolidona ácido esteárico sílica dl-a-tocoferol lactose comprimidos)
Quantidade (mg/comprimido) 8,000 2,400 0,800 0,800 0,080 até perfazer 80,000

Claims (8)

  1. REIVINDICACÕES
    1 - Processo de fabrico de uma combinação multifásica e de um conjunto contraceptivo compreendendo três fases, consistindo as três fases em 24 unidades de dosagem sequenciais diárias caracterizado por compreender:
    a mistura de uma quantidade de progestogénio equivalente, em actividade progestogénica, a 75-100 μg de desogestrel com uma quantidade de estrogénio equivalente, em actividade estrogénica, a 25 pg de etinil-estradiol e a conversão da referida mistura em primeiras unidades de dosagem;
    a mistura de uma quantidade de progestogénio equivalente, em actividade progestogénica, a 100-125 pg de desogestrel com uma quantidade de estrogénio equivalente, em actividade estrogénica, a 20 pg de etinil-estradiol e a conversão da referida mistura em segundas unidades de dosagem;
    a mistura de uma quantidade de progestogénio equivalente, em actividade progestogénica, a 125-150 pg de desogestrel com uma quantidade de estrogénio equivalente, em actividade estrogénica, a 20 pg de etinil-estradiol e a conversão da referida mistura em terceiras unidades de dosagem; e a combinação das referidas primeiras, segundas e terceiras unidades de dosagem de modo a obter uma primeira fase compreendendo 7 a 9 primeiras unidades de dosagem separadas, uma segunda fase de 7 a 9 segundas unidades de dosagem, e uma terceira fase de 7 a 9 terceiras unidades de dosagem
  2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender ainda a combinação de uma quarta fase constituída por quatro unidades de dosagem adicionais que não contêm esteróide contraceptivo.
  3. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender ainda a combinação de uma quarta fase constituída por 4 unidades de dosagem adicionais contendo um progestogénio
    73 441
    0/4212-647
    -18ι ' ' numa dosagem equivalente, em actividade progestogénica, a 25 a 35 Mg de desogestrel.
  4. 4 - Processo de acordo com a reivindicação 1 , da reivindicação 2 ou da reivindicação 3, caracterizado por o referido progestogénio ser seleccionado de entre o grupo consistindo em desogestrel, 3-cetodesogestrel, levo-norgestrel, gestodeno e suas misturas.
    í
  5. 5 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o referido progestogénio.ser desogestrel ou 3-cetodesogestrel.
  6. 6 - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o referido prógestogénio estar presente numa quantidade, por unidade de dosagem, de 100 gg nas primeiras^unidades de dosagem, de 125 gg nas segundas unidades de dosagem e de 150 gg nas terceiras unidades de dosagem.
  7. 7 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado por o estrogénio ser seleccionado de entre o grupo consistindo em 170-estradiol, etinil-estradiol, mestranol, > 3-metiléter de 17a-etinil-estradiol e suas misturas.
  8. 8 - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o referido estrogénio ser 170-estradiol ou etinil-estradiol.
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