PT99782A - Processo de fabrico de contraceptivos orais de baixo teor em estrogenio - Google Patents
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Description
-3- 73 441 0/4212-647
MEMÓRIA DESCRITIVA
CAMPO TÉCNICO A invenção refere-se, em termos gerais, a preparações de contra-ceptivo oral e, mais especificamente, a um regime contraceptivo oral de baixo teor em estrogénio.
ANTECEDENTES DO INVENTO
Desde que se descreveu o primeiro regime de pílulas contraceptivas que se procurou baixar a dosagem total de esteróide no regime, mantendo simultâneamente a fiabilidade deste no que respeita à sua eficácia contraceptiva.
Por exemplo, a Patente dos E.U.A. nB 4.628.051 de Ortho Pharm. Corp. descreve um contraceptivo oral de três fases, contendo estrogénio e progestogénio, para administração ao longo de 21 dias, que possui uma dose mensal total de esteróide mais baixa, com a mesma quantidade de estrogénio em cada fase. Na primeira fase, são administradas diariamente 5 a 8 comprimidos contendo 0,02 a 0,05 miligramas (mg) de etinil-estradiol ("EE") e 0,065 a 0,75 mg de noretindorona ("NE"). Na segunda fase, são administrados 7 a 11 comprimidos contendo a mesma dosagem de EE e 0,25 a 1 mg de NE. Na terceira fase, são administrados 3 a 7 comprimidos contendo a mesma dosagem de EE e 0,35 a 2 mg de NE. Um intervalo de 7 dias sem pílula, embora constitua um regime contraceptivo adequado, pode conduzir a desenvolvimento folicular e, assim, a gravidez. Além disso, os regimes preferidos e descritos administram 0,735 mg de EE, o que, para alguns é considerado uma dosagem demasiado grande. Nas Patentes dos E.U.A. nss 4.616.006, 4.544.554 e 4.530.839, também de Ortho. Pharm. Corp., descrevem-se regimes semelhantes. 0 pedido de patente da R.F.A. nB 3.341.638 de Hesslinger descreve outro regime contraceptivo trifásico, em que as pílulas contraceptivas são administradas ao longo de 22 dias. A primeira fase deste regime contém 6 pílulas com 30 pq de EE e 0,75 mg de -4- 73 441 0/4212-647 linestrenol. A segunda fase contém 5 pílulas com 40 μg de EE e 1,0 mg de linestrenol. A terceira fase contém 11 pílulas com 30 /ig de EE e 1,5 mg de linestrenol. Isto resulta numa dose total de estrogénio de 710 μg de EE por ciclo.
Outra tentativa para diminuir os níveis de estrogénio nos regimes contraceptivos trifásiços é descrita na patente Belga 823.689 de Schering AG. Neste regime contraceptivo de 21 pílulas, a primeira fase é constituída por 4 a 6 pílulas contendo uma primeira dose de estrogénio (p.ex., 30 μg de EE) e uma primeira dose de progestogénio (p.ex., 50 μ9 de D-norgestrel). A segunda fase contém 4 a 6 pílulas com uma a duas vezes a dose de estrogénio e uma a uma vez e meia a dose de progestogénio da primeira fase. A terceira fase contém 9 a 11 pílulas contendo a mesma quantidade, ou uma quantidade menor, de estrogénio que as pílulas da primeira fase e até três vezes a quantidade de progestogénio. Um regime muito semelhante é descrito na DE 3.347.125, igualmente de Schering AG. Mais uma vez, o intervalo de 7 dias sem pílula pode conduzir a desenvolvimento folicular e, assim, a gravidez.
Outro pedido de patente de Schering AG (DT 2.645.307) descreve um tratamento de. 28 dias, com três fases, para o tratamento de perturbações do climatério. Um regime esteróide de 28 a 32 dias, usado para estabelecer a ciclicidade nas mulheres, é descrito na Patente dos E.U.A. n® 3.639.600, de Upjohn, em que se administram 2,550 mg de EE durante o período de tratamento. A DT 2.431.704, de Asche CF & Co. AG, descrevè um contraceptivo trifásico em que, na primeiro fase, se administra uma dose baixa de estrogénio (p. ex., 0,030 mg de EE) e um progestogénio (p. ex., 1,00 mg de acetato de noretisterona) durante 6 a 8 dias ; na segunda fase, administra-se uma dose ligeiramente mais elevada (< 2 vezes) de estrogénio e uma dose ligeiramente inais elevada (< 1,5 vezes) de progestogénio durante 6 a 8 dias ; e, na terceira fase, administram-se, durante 6 a 8 dias, uma dose de estrogénio não superior à da segunda fase e uma dose de progestogénio mais elevada (< 3 vezes a da primeira
73 441 0/4212-647 -5- fase). Neste regime particular, ainda se administram, no mínimo, 630 μq de ££. A patente sul-africana 8509-892-A, de Warner Lambert Co., descreve um regime contraceptivo oral de três ou quatro fases, contendo uma quantidade relativamente elevada de acetato de noretindrona (isto é, entre 0,5 e 1,5 mg) e uma quantidade relativamente baixa de EE (10 a 50 μg) ou outra substância estrogénica. O regime de quatro fases é administrado ao longo de um ciclo de 23 a 34 dias, contendo uma fase inactiva. O pedido de patente Europeia 253.607, de American Home Prods., descreve uma preparação contraceptiva monofásica contendo 23 a 25 unidades de dosagem com 0,008 a 0,030 mg de EE combinados com 0,025 a 0,100 mg de desogestrel, que é administrada ao longo de 23 a 25 dias, de preferência 24, a que se segue um período de 2 a 5 dias sem pílula.
Ainda uma outra tentativa de minimizar os níveis de estrogénio nos contraceptivos orais sequenciais é descrita no pedido de patente holandesa 6911920 de Unisearch Ltd. Este pedido de patente descreve uma embalagem contendo pelo menos 28 pílulas, 25 a 27 das quais são activas. Das pílulas activas, 17 a 20 contêm apenas estrogénio (p. ex. etinil-estradiol), contendo as restantes um estrogénio e um progestogénio. As pílulas de baixo teor em estrogénio comportam 0,050 a 0,080 mg de um estrogénio, enquanto que as pílulas de elevado teor em estrogénio contêm 0,07 a 0,08 mg de estrogénio. As pílulas de combinação contêm 0,07 a 0,12 mg de estrogénio e 0,8 a 1,4 mg de progestogénio. Mesmo com este contraceptivo em que o estrogénio é reduzido ao mínimo, são administrados pelo menos 1,610 mg de estrogénio, enquanto que, na concretização preferida, se administram 1,950 mg. O pedido de patente Europeia n° 36.229 de Akzo, nv, descreve um contraceptivo oral sequencial multifâsico de combinação, constituído por 20 a 22 comprimidos contendo, todos eles, um progestogénio e um estrogénio. A primeira fase contém uma dose relativamente baixa de progestogénio (p. ex., menos do que 50
73 441 0/4212-647 -6- microgramas de desogestrel), a que se seguem fases contendo mais progestogénio (p. ex., 100 Mg e 200 pg de desogestrel na segunda e terceira fases, respectivamente).
Faz-se sentir a necessidade de um regime contraceptivo eficaz de dose baixa, que proporcione os benefícios da administração multifásica (p. ex., um controlo do ciclo ideal), impedindo simultaneamente o desenvolvimento folicular durante o intervalo sem pílula.
DESCRIÇÃO DO INVENTO
Verificou-se que, através de uma selecção adequada, a um nível reduzido, da dosagem do componente estrogénio num regime contraceptivo multifásico, e da sua administração ao longo de 24 dias, aumentando ao mesmo tempo, de forma lenta e incremental, o progestogénio administrado, se obtém um regime contraceptivo altamente fiável, contendo doses baixas de estrogénio e progestogénio.
Deste modo, o invento inclui uma combinação multifásica e um conjunto contraceptivo contendo pelo menos três fases. Estas três fases são constituídas por 24 unidades de dosagem diárias sequenciais, isto é, uma primeira fase com 7 a 9 primeiras unidades de dosagem separadas, contendo estas primeiras unidades de dosagem um progestogénio numa dosagem diária equivalente em actividade progestogénica a 75-100 microgramas de desogestrel e um estrogénio numa dosagem diária equivalente em actividade estrogénica a 25 microgramas de etinil-estradiol. A segunda fase tem 7 a 9 segundas unidades de dosagem, cada uma das segundas unidades de dosagem contendo um progestogénio numa dosagem diária equivalente em actividade progestogénica a 100-125 microgramas de desogestrel e um estrogénio numa dosagem diária equivalente em actividade estrogénica a 20 microgramas de etinil-estradiol. A terceira fase possui 7 a 9 terceiras unidades de dosagem, cada uma das terceiras unidades de dosagem contendo um progestogénio numa dose diária equivalente em actividade progestogénica a 125-150 microgramas de desogestrel e um estrogénio numa dosagem -7- 73 441 0/4212-647 dlária equivalente em actividade estrogénica a 20 microgramas de etinil-estradiol. O conjunto terá geralmente 28 unidades de dosagem diárias (isto é, inclui uma quarta fase), em que quatro das unidades de dosagem diária não contêm esteróide contraceptivo (p. ex., são "brancos" ou placebos ou contêm ferro). Alternativamente, pode utilizar-se um período de quatro dias "sem pílula", ou a quarta fase pode ser também constituída por quatro unidades de dosagem diárias contendo um progestogénio numa dosagem diária equivalente em actividade progestogénica a 25-35 microgramas de desogestrel. O invento também inclui um produto contraceptivo (ou seja, a embalagem contraceptiva que contém o regime de unidades de dosagem) e um processo de fabrico deste produto.
MELHOR FORMA DO INVENTO
Os progestogénios preferidos para usar com o invento incluem 3-cetodesogestrel ("etonogestrel"), desogestrel, levo-norgestrel, norgestrel, gestodene e outros compostos com actividade progestogénica semelhante. São particularmente preferidos o 3--cetodesogestrel e o desogestrel. Numa aproximação, o levo--norgestrel, o desogestrel e o 3-cetodesogestrel são relativamente equipotentes em actividade progestogénica. O gestodene é aproximadamente 1,5 vezes mais potente que estes compostos. O norgestrel tem uma potência de cerca de metade da do levo-norgestrel.
Exemplos de estrogénios preferidos incluem o 17/9-estradiol e o etinil-estradiol. O mestranol e o 3-metiléter de 17o-etinil--estradiol constituem igualmente estrogénios úteis. Numa aproximação, 1 mg de 17/3-estradiol é equivalente em actividade estrogénica a 0,015 mg de etinil-estradiol e 0,030 mg de mestranol. 0 estrogénio e o progestogénio ("esteróides contraceptivos"), ou qualquer um deles, são incorporados em
73 441 0/4212-647 -8-unidades de dosagem para administração oral. O termo "unidade de dosagem" refere-se geralmente a unidades fisicamente discretas, adequadas como dosagens unitárias para o ser humano ou animais, contendo cada uma delas uma quantidade predeterminada de material activo (p.ex., estrogénio ou progestogénio) calculada para produzir o efeito desejado.
Os processos e composições para a produção destas unidades de dosagem são bem conhecidos dos peritos na arte. Por exemplo, os processos e as composições para a preparação de comprimidos e pílulas, contendo ingredientes activos, são descritos na referência de base, Chase et al., Reminaton,s Pharmaceutical Sciences. (16th ed., Mack Publishing Co. , Easton. PA, U.S.A., 1980) ("Reminaton/s11) . nas páginas 1553 a 1584. Os processos para a preparação de pós e as suas composições estão descritos nas páginas 1535 a 1552 da referência. Os processos para o revestimento das formas de dosagem farmacêuticas estão descritas nas páginas 1585 a 1593 do Reminqton/s.
Para a preparação de unidades de dosagem, p. ex. comprimidos, é contemplado o uso de aditivos convencionais, nomeadamente cargae, corantes, ligantes polimériooe e outros semelhantes. Em geral, qualquer aditivo farmaceutiçamente aceitável que não interfira com a função dos compostos activos pode ser usado em uma ou mais das composições.
Os veículos adequados com os quais as composições podem ser administradas incluem lactose, amido, derivados da celulose e substâncias semelhantes utilizadas em quantidades adequadas. A lactose é o veículo preferido. Podem também utilizar-se misturas de veículos.
Um processo de fabrico da combinação e do conjunto contraceptivo envolve a mistura de quantidades predeterminadas de progestogénio com quantidades predeterminadas de estrogénio e a conversão desta mistura nas primeiras unidades de dosagem (p.ex., através do enchimento de cápsulas ou da moldagem de comprimidos com a mistura e quaisquer excipientes desejados); a
73 441 0/4212-647 -9- mistura de quantidades predeterminadas de progestogénio com quantidades predeterminadas de estrogénio e a conversão desta mistura nas segundas unidades de dosagem; e a mistura de quantidades predeterminadas de progestogénio com quantidades predeterminadas de estrogénio e a conversão desta mistura nas terceiras unidades de dosagem.
Um processo preferido de fabrico do produto contraceptivo, de acordo com o invento, envolve a incorporação das dosagens desejadas de esteróide contraceptivo (isto é, progestogénio com ou sem estrogénio) num comprimido, por meio de técnicas conhecidas. Os comprimidos que contêm quantidades e tipos diferentes de esteróides contraceptivos podem ser de cores diferentes e estarem colocados em partes diferentes de, por exemplo, uma embalagem com alvéolos. De preferência, a embalagem que contém as unidades de dosagem terá 24 a 28 unidades de dosagem dispostas sequencialmente. Preferivelmente conterá 28 unidades de dosagem.
Um processo preferido de contracepção utilizando o invento compreende a administração, a uma fêmea fértil pré-menopáusica, de: nos primeiros 7 a 9 dias, primeiras unidades de dosagem separadas, contendo um progestogénio numa dosagem diária equivalente em actividade progestogénica a 100 microgramas de desogestrel e um estrogénio numa dosagem diária equivalente em actividade estrogénica a 25 microgramas de etinil-estradiol; nos 7 a 9 dias seguintes, segundas unidades de dosagem, contendo cada uma um progestogénio numa dosagem diária equivalente em actividade progestogénica a 125 microgramas de desogestrel e um estrogénio numa dosagem diária equivalente em actividade estrogénica a 20 microgramas de etinil-estradiol ; nos 7 a 9 dias seguintes, terceiras unidades de dosagem, contendo cada uma um progestogénio numa dosagem diária equivalente em actividade progestogénica a 150 microgramas de desogestrel e um estrogénio numa dosagem diária equivalente em actividade estrogénica a 20 microgramas de etinil-estradiol ; e nos quatro dias seguintes, e para completar o regime, um
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período "sem pílula", unidades de dosagem não contendo esteróide contraceptivo ou unidades de dosagem contendo um progestogénio numa dosagem diária equivalente em actividade progestogénica a 25 a 35 microgramas de desogestrel. As primeiras, segundas e terceiras unidades de dosagem são administradas durante um total de 24 dias. Após o termo de um regime, este é repetido enquanto se desejar a contracepção. Uma ou mais unidades de dosagem podem conter, se se desejar, um sal de ferro (p.ex., 75 mg de fumarato ferroso).
Um regime preferido é administrado a uma mulher em idade fértil nos seguintes momentos, ao longo de um período de 28 dias a) durante 8 dias, uma composição contendo 25 Mg de etinil-estradiol e 100 Mg de desogestrel ou quantidade equivalente de outro progestogénio; b) durante 8 dias, uma composição contendo 20 m9 de etinil-estradiol e 125 M9 de desogestrel ou quantidade equivalente de outro progestogénio; c) durante 8 dias, uma composição contendo 20 m9 de etinil-estradiol e 150 M9 de desogestrel ou quantidade equivalente de outro progestogénio ; e d) durante 4 dias, uma composição contendo 25 a 35 m9 de desogestrel ou quantidade equivalente de outro progestogénio. O invento é ainda explicado pelos seguintes ilustrativos : (seguem Exemplos)
EXEMPLOS
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EXEMPLO I
Composições dos comprimidos: A. Na primeira fase: (8 comprimidos)
Composto Quantidade (ma/comprimido) etinil-estradiol 0,025 desogestrel 0,100 amido de batata 8,000 polivinilpirrolidona 2,400 ácido esteárico 0,800 sílica 0,800 dl-a-tocoferol 0,080 lactose até perfazer 80,000 B. Na segunda fase: (8 comprimidos) Composto Quantidade ima/comprimido) etinil-estradiol 0,020 desogestrel 0,125 amido de batata 8,000 polivinilpirrolidona 2,400 ácido esteárico 0,800 sílica 0,800 dl-a-tocoferol 0·, 080 lactose até perfazer 80,000 C. Na terceira fase: (8 comprimidos) Composto etinil-estradiol desogestrel amido de batata polivirtilpirrolidona ácido esteárico sílica até perfazer
Quantidade (mg/comprimido^ 0,020 0,150 8,000 2,400 0,800 0,800 0,080 80,000 dl-a-tocoferol lactose
73 441 0/4212-647 -12- D. Na quarta fase: (4 comprimidos)
Composto Ouantidade lma/comorimido Ϊ desogestrel 0,030 amido de batata 8,000 polivinilpirrolidona 2,400 ácido esteárico 0,800 sílica 0,800 dl-a-tocoferol 0,080 lactose até perfazer 80,000
EXEMPLO II O mesmo que o EXEMPLO I, excepto que a quarta fase é substituída por comprimidos que não contêm esteróide.
EXEMPLO III
Composições dos comprimidos: À. Na primeira fase: (8 comprimidos) (ma/comprimido) 0,025 0,100 8,000 2,400 0,800 0,800 0,080 80,000
Composto Quantidade etinil-estradiol 3-cetodesogestre1 amido de batata polivinilpirrolidona ácido esteárico sílica dl-a-tocoferol lactose até perfazer B. Na segunda fase: (8 comprimidos) Composto etinil-estradiol 3-cetodesogestrel amido de batata polivinilpirrolidona ácido esteárico sílica até perfazer
Quantidade (ma/comprimido) 0,020 0,125 8,000 2,400 0,800 0,800 0,080 80,000 dl-a-tocoferol lactose 73 441 0/4212-647 -13-
C. Na terceira fase: (8 comprimidos) etinil-estradiol 0,020 3-cetodesogestrel 0,150 amido de batata 8,000 polivinilpirrolidona 2,400 ácido esteárico 0,800 sílica 0,800 dl-a-tocoferol 0,080 lactose até perfazer 80,000 D. Na quarta fase: (4 Composto comprimidos) Ouantidade (ma/comprimido1 3-cetodesogestrel 0,030 amido de batata 8,000 polivinilpirrolidona 2,400 ácido esteárico 0,800 sílica 0,800 dl-a-tocoferol 0,080 lactose até perfazer 80,000
EXEMPLO IV O mesmo que o EXEMPLO III, excepto que a quarta fase é substituída por comprimidos que não contêm esteróide.
EXEMPLO V
Composição dos comprimidos: A. Na primeira fase: (8 comprimidos) (ma/comprimido) 3.000 0,100 8.000 2,400 0,800 0,800 0,080 80,000
Composto Quantidade estradiol micronizado 3-cetodesogestre1 amido de batata polivinilpirrolidona ácido esteárico sílica dl-a-tocoferol lactose até perfazer
73 441 0/4212-647 -14- B. Na segunda fase: (8 comprimidos)
Composto Quantidade (mcr/comprimido) estradiol micronizado 2,000 3-cetodesogestrel 0,125 amido de batata 8,000 polivinilpirrolidona 2,400 ácido esteárico 0,800 sílica 0,800 dl-a-tocoferol 0,080 lactose até perfazer 80,000 C. na terceira fase: (8 comprimidos) Composto Ouantidade fmcx/comprimido) estradiol micronizado 2,000 3-cetodesogestrel 0,150 amido de batata 8,000 polivinilpirrolidona 2,400 ácido esteárico 0,800 sílica 0,800 dl-a-tocoferol 0,080 lactose até perfazer 80,000 0. Na quarta fase: (4 comprimidos) Composto Ouantidade (ma/comprimido) 3-cetodesogestrel 0,030 amido de batata 8,000 polivinilpirro1idona 2,400 ácido esteárico 0,800 sílica 0,800 dl-a-tocoferol 0,080 lactose até perfazer 80,000
EXEMPLO VI O mesmo que no EXEMPLO V, excepto que a quarta fase é substituída por comprimidos que não contêm esteróide contraceptivo.
73 441 0/4212-647 -15-
EXEMPLO VII
Composições dos comprimidos: À. Na primeira fase: (8 comprimidos)
Composto Quantidade (ma/comprimido) etinil-estradiol 0,025 desogestrel 0,075 amido de batata 8,000 polivinilpirrolidona 2,400 ácido esteárico 0,800 sílica 0,800 dl-α-tocoferol 0,080 lactose até perfazer 80,000 B. Na segunda fase: (8 comprimidos) Composto Ouantidade (ma/comDrimido) etinil-estradiol 0,020 desogestrel 0,125 amido de batata 8,000 polivinilpirrolidona 2,400 ácido esteárico 0,800 sílica 0,800 dl-a-tocoferol 0,080 lactose até perfazer 80,000 C. Na terceira fase : (8 comprimidos) Composto Ouantidade (ma/comDrimido) etinil-estradiol 0,020 desogestrel 0,150 amido de batata 8,000 polivinilpirrolidona 2,400 ácido esteárico 0,800 sílica 0,800 dl-a-tocof erol 0,080 lactose até perfazer 80,000 -16- 73 441 0/4212-647 D. Na quarta fase: (4 comprimidos) Quantidade f ma/comorimido composto 8,000 amido de batata 2,400 polivinilpirrolidona 0,800 ácido esteárico 0,800 sílica 0,080 dl-a-toc°í:erc>l lactose até perfazer 80,000
Claims (8)
- 73 441 0/4212-647 -17-REIVINDICACÕES 1 - Processo de fabrico de uma combinação multifásica e de um conjunto contraceptivo compreendendo três fases, consistindo as três fases em 24 unidades de dosagem sequenciais diárias caracterizado por compreender: a mistura de uma quantidade de progestogénio equivalente, em actividade progestogénica, a 75-100 μg de desogestrel com uma quantidade de estrogénio equivalente, em actividade estrogénica, a 25 μg de etinil-estradiol e a conversão da referida mistura em primeiras unidades de dosagem; a mistura de uma quantidade de progestogénio equivalente, em actividade progestogénica, a 100-125 μg de desogestrel com uma quantidade de estrogénio equivalente, em actividade estrogénica, a 20 μg de etinil-estradiol e a conversão da referida mistura em segundas unidades de dosagem; a mistura de uma quantidade de progestogénio equivalente, em actividade progestogénica, a 125-150 μg de desogestrel com uma quantidade de estrogénio equivalente, em actividade estrogénica, a 20 μg de etinil-estradiol e a conversão da referida mistura em terceiras unidades de dosagem; e a combinação das referidas primeiras, segundas e terceiras unidades de dosagem de modo a obter uma primeira fase compreendendo 7 a 9 primeiras unidades de dosagem separadas, uma segunda fase de 7 a 9 segundas unidades de dosagem, e uma terceira fase de 7 a 9 terceiras unidades de dosagem
- 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender ainda a combinação de uma quarta fase constituída por quatro unidades de dosagem adicionais que não contêm esteróide contraceptivo.
- 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender ainda a combinação de uma quarta fase constituída por 4 unidades de dosagem adicionais contendo um progestogénio -18- 73 441 0/4212-647 ι numa dosagem equivalente, 35 μg de desogestrel. em actividade progestogénica, a 25 a
- 4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, da > reivindicação 2 ou da reivindicação 3, caracterizado por o referido progestogénio ser seleccionado de entre o grupo consistindo em desogestrel, 3-cetodesogestrel, levo-norgestrel, gestodeno e suas miáturas.
- » 5 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o referido progestogénio.ser desogestrel ou 3-cetodesoges-trel.
- 6 - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o referido prógestogénio estar presente numa quantidade, por unidade de dosagem, de 100 μq nas primeiras^ unidades de dosagem, de 125 μ<3 nas segundas unidades de dosagem e de 150 μq nas terceiras unidades de dosagem.
- 7 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado por o estrogénio ser seleccionado de entre o grupo consistindo em 170-estradiol, etinil-estradiol, mestranol, i 3-metiléter de 17a-etinil-estradiol e suas misturas.
- 8 - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado \ por o referido estrogénio ser 17/3-estradiol ou etinil-estradiol. Lisboa, ài wr m Por AKZO N.V. =0 AGENTE 0FICIAL=
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