KR100187316B1 - 저에스트로겐 경구 피임제 - Google Patents

저에스트로겐 경구 피임제 Download PDF

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에프.지.엠.헤르만스;에이.지.제이.베르미렌
악조 엔.브이.
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Abstract

프로제스토겐 활성에서 100㎍의 데소제스트렐과 동등한 일일 요량의 프로제스토겐 및, 에스트로겐 활성에서 25㎍의 에티닐 에스트라디올(EE)과 동등한 일일 용량의 에스트레겐을 함유하는 약 7 내지 9개의 분리된 첫번째 투여단위로 구성되는 첫번째 단계, 각각의 두번째 투여 단위가 125㎍의 데소제스트렐과 동등한 프로제스토겐 및 20㎍의 EE 와 동등한 에스트로겐을 함유하는 7내지 9개의 두번째 투여단위의 두번째 단계. 각각의 단위가 150㎍의 데소제스트렐과 동등한 프로제스토겐 및 20㎍의 EE와 동등한 에스트로겐을 함유하는 7 내지 9개의 세번째 투여단위인 세번째 단계의 24개의 일일 연속 투여 단위로 구성되는, 피임 요법, 및 요법을 사용하는 방법에 관한 것이다. 킷트는 일반적으로 28개의 일일 투여 단위를 가지면, 이때, 4개의 일일 투여단위는 피임 스테로이드를 포함하지 않거나, 또는, 대안적으로, 4일의 경구 피임제를 복용하지 않는기간을 갖는 단 24개의 복용량 단위를 갖는다. 또한 네번째 단계는 25-35㎍의 데소제스트렐과 동량의 프로제스토겐을 함유한 4개의 투여 단위가 될 수 있다.

Description

[발명의 명칭]
저에스트로겐 경구 피임제
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 일반적으로 경구 피임 제제 및 더욱 구체적으로는 저에스트로겐 경구 피임 요법에 관한 것이다.
최초로 산아 제한용 환제(pill)요법이 개시된 이래로, 피임 요범의 신뢰도는 그대로 유지시키면서, 요법에 있어 총 스테로이드 복용량을 감소시키려는 시도가 행해져 왔다.
예를들어, Ortho Pharm. Corp. 의 미국 특허 제 4,628,051호에는, 각 단계별로는 동일한 야의 에스트로겐을 포함하지만, 1개월분 스테로이드 총 투여량을 보다 낮게 한, 21일 투여용 에스트로겐 및 프로제스토겐을 함유하는 3단계 경구 피임제에 대해 기술되어 있다. 1단계에서는, 0.02내지 0.05 밀리그램(㎎)의 에티닐 에스트라디올(EE)및 0.065 내지 0.75㎎의 노르에틴도론(NE)을 함유한 5 내지 8개의 정제를 매일 투여한다. 2단계에서는, 동일한 용량의 EE 및 0.25 내지 1㎎의 NE를 함유한 7 내지 11개의 정제를 투여한다. 3단계에서는, 동일한 용량의 EE 및 0.35 내지 2㎎의 NE를 함유한 3 내지 7개의 정제를 투여한다. 적절히 피임 요법을 취하는 동안에도, 7일간 경구 피임제를 복용하지 않으면, 여포 발생을 유도하여 결국 임신할 수 있게 된다. 더구나, 상기 바람직하게 개시된 요법에서는 0.735㎎의 EE를 투여하게 되는데, 이는 특정인에게 있어서는 너무나 많은 용량이라 판단된다. 또한 유사한 요법이 Ortho Pharm. Corp. 의 미국 특허 제 4,616,006호, 제 4,544,554호 및 4,530,839호에 설명되어 있다.
Hesslinger의 독일 특허 출원 제 3,341,638호는 피임 환제를 22일에 걸쳐 투여하는 따다른 3단계 피임 요법에 대해 기술하고 있다. 이러한 요법의 1단계로는 30㎍의 EE 및 0.75㎎의 린에스트레놀(lynestrenol)을 함유한 6개의 환제가 포함된다. 2단계에서는 40㎍의 EE 및 1.0㎎의 린에스트레놀을 함유한 5개의 환제가 포함된다. 3단계에서는 30㎍의 EE 및 1.5㎎의 린에스트레놀을 함유한 11개의 환제가 포함된다. 이는 주기당 710㎍ EE의 총 에스트로겐 용량을 제공한다.
3단계 피임 요법에서의 에스트로겐 농도를 감소시키려는 또다른 시도다 Schering AG의 벨기에 특허 제 823,689호에 개시되었다. 21개의 피임 환제 요법인 상기 피임 요법의 경우, 1단계는 1회분의 에스트로겐(예, 30㎍의 EE) 및 1회분의 프로제스토겐(예, 50㎍의 드노르제스트렐(Dnorgestrel)을 함유한 4 내지 6개의 환제로 구성된다. 2단계는 1단계의 에스트로겐 용량의 1 내지 2배 및 프로제스토겐 용량이 1 내지 1½배를 함유한 4 내지 6개의환제를 포함한다. 3단계는 1단계의 환제와 동일하거나 그보다 더 적은 양의 에스트로겐 및 3배 이하의 프로제스토겐을 함유한 내지 11 개의환체를 포함한다. 또한 매우 유사한 요법이 Schering AG의 DE 3,347,125에 기재되어 있다. 마찬가지로, 7일간 피임제를 복용하지 않으면, 여포 발생을 유도하여 결국 임신이 되게 할 수 있다.
Schering AG(DT 2,645,307)의 또다른 특허 출원에서는 갱년기 장애를 치료하기 위한 28일, 3단계 치료법이 설명되어 있다. Upjohn의 미국 특허 제3,630,600호에는, 여섯의 월경주기(cyclicity)를 확립하는데 사용된 28 내지 32일의 스테로이드 요법이 개시되어 있는데, 이 경우에는 치료 기간 동안 2.550㎎의 EE 가 투여된다.
Asche CF Co. AG의 DT 2,431,704에서는 1단계로, 낮은 용량의 에스트로겐(예, 0.030㎎의 EE) 및 프로제스토겐(예, 1.00㎎의 노르에티스테론 아세테이트)을 6 내지 8일 동안 투여하고; 2단계로는, 다소 증가된(≤ 2배)용량의 에스트로겐 및 다소 증가된(≤1.5배) 용량의 프로제스토겐을 6 지 8일 동안 투여하며; 3단계로는, 2단계보다 많지 않은 에스트로겐 용량 및 증가된(≤ 1 단계의 3배)용량의 프로제스토겐을 6 내지 8일 동안 투여한다. 상기의 특정 요법에서도 여전히 최소한 630㎍의 EE가 투여되고 있다.
Warner Lambert Co. 의 남아프리카 특히 8509-892-A에서는, 비교적 많은 양의 노르에틴드론 아세테이트(즉, 0.5 내지 1.5㎎)및 비교적 적은 양의 EE(10 내지 50㎍) 또는 다른 에스트로겐성 물질을 갖는 3 또는 4단계 경우 피임 요법을 제시하고 있다. 이러한 4단계 요법은 비활성 단체를 포함해서 23내지 34일 주기에 걸쳐 투여한다.
American Home Prods. 의 유럽 특허 출원 제 253,607호는 0.025 내지 0.100㎎의 데소제스트렐(despgestrel)과의 배합물 형태로 0.008 내지 0.030㎎의 EE를 포함하는 23 내지 25 용량 단위를 포함하는 단일-단계 피임 제제을 개시하였는데, 이는 23 내지 25일 바람직하게 24일 걸쳐 투입한 후 2 내지 5일 동안의 환제 빈-복용 기간을 갖는다.
연속적 경구 피음제에서의 에스트로겐 농도를 최소화하려는 또다른 시도가 Unisearch Ltd.의 네델란드 특허 출원 제 6911920호에 개시되었다. 상기 특허 출원은 28개 이상, 이중 25 내지 27개가 활성인 환제를 함유하는 팩(pack)을 기술하고 있다. 활성 환제 중, 17내지 20개는 에스트로겐(예, 에티닐 에스트라디올)만을 함유하며, 나머지는 에스트로겐 및 프로제스토겐 모두를 함유한다. 저 에스트로겐 환제는 0.050 내지 0.080㎎의 에스트로겐을 함유하는 반면, 고 에스트로겐 환제는 0.07내지 0.08 ㎎의 에스트로겐을 함유한다. 배합 환제는 0.07 내지 012㎎의 에스트로겐과 0.8 내지 1.4㎎의 프로제스토겐을 함유한다. 상기 에스트로겐을 최소화한 피임제에서 조차도 최소한 1.610㎎의 에스트로겐이 투여되며, 바람직한 구체예에서도 1.950㎎이 투여된다.
악조 엔. 브이. 의 유럽 특허 출원 제 36,229호는 각기 프로제스토겐 및 에스트로겐을 함유하는 20 내지 22개의 정제로 구성된 다단계 배합 -형 연속 경우 피임제를 기술하고 있다. 1 단계는 비교적 적은 용량의 프로제스토겐(예, 50 마이크로 그램 미만의 데소제스트렐)을 포함하며, 이후 다음 단계들에서는 더 많은 프로제스토겐(예, 2단계 및 3단계에서 각각 100㎍ 및 200㎍의 데소제스트렐)을 포함한다.
환제를 복용하지 않는 기간 동안에도 여포 발생을 발생하면서, 다단계 투여의 잇점(예를들어, 이상적인 주기 조절)을 갖는 효과적인 낮은 용량의 피임 요법에 대한 요구가 있어 왔다.
다-단계 피임 요법에서 에스트로겐 성분의 투여량을 낮은 수준으로 적절히 선택하고, 이를 24일에 걸쳐 투여함과 동시에, 프로제스토겐 투여량을 서서히 양적으로 증가시키면, 에스트로겐 및 프로제스토겐을 모두 낮은 용량으로 투여하면서도 신뢰도가 아주 높은 피임 요법이 얻어지는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 최소한 3단계를 포함하는 다단계 배합물 및 피임 킷트를 포함한다. 상기 3단계는, 24개의 연속 1일 투여 단위로 구성된다. 즉 1단계는 7내지 9개의 별개의 1차 투여 단위를 가지며, 1차 투여 단위는 프로제스토겐 활성이 75내지 100 마이크로그램의 데소제스트렐에 상당하는 1일 투여량의 프로제스토겐 및, 에스트로겐 활성이 25마이크로그램의 에티닐 에스타라디올에 상당하는 1일 투여량의 에스트로겐을 포함한다. 2단계는 7 내지 9개의 2차 투여 단위를 가지며, 2차 투여 단위 각각은 프로제스토겐 활성이 100 내지 125 마이크로그램의 데소제스트렐에 상당하는 1일 투여량의 프로제스토겐 및 , 에스트로겐 활성이 20 마이크로그램의 에티날 에스트라디올에 상당하는 1일 투여량의 에스트로겐을 포함한다. 3단계는 7 내지 9개의 3차 투여 단위를 가지면, 3차 투여 단위 각각은 프로제스토겐 활성이 125 내지 150 마이크로그램의 데소제스트렐에 상당하는 1일 투여량의 프로제스토겐 및, 에스트로겐 활성이 20마이크로그램의 에티닐 에스트라디올에 상당하는 1일 투여량의 에스트로겐을 포함한다.
킷트는 일반적으로 피임 스테로이드를 함유하지 않는 4개의 1일 투여 단위(예, 블랭크 또는 위약(爲藥)이거나 또는 철분 함유)를 포함한 28개의 1일 투여 단위(즉, 4 단계 포함)로 구성된다. 대안으로, 4일간의 환제 비복용 기간을 갖거나 또는 4 단계로, 프로제스토겐 활성이 25 내지 35 마이크로그램의 데소제스트렐에 상당하는 1일 투여량의 프로제스토겐을 함유한 4개의 1일 투여 단위를 투여할 수도 있다.
또한, 본 발명은 피임용 제품(즉, 투여 단위를 포함하는 산아 제한용 팩), 및 이러한 제품을 제조하는 방법도 포함한다.
본 발명에 사용하기 바람직한 프로제스토겐으로는 3-케토데소제스트렐(에토노제스트렐), 데소제스트렐, 레보-노르제스트렐, 노르제스트렐, 제스토덴 및 프로제스토겐 활성과 유사한 활성을 갖는 다른 화합물들이 있다. 특히 바람직한 것은 3-케토데소제스트렐 및 데소제스트렐이다. 레보-노르제스트렐, 데소제스트렐 및 30케토데소제스트렐은 프로제스토겐 활성면에서 비교적 대등하다. 제스토덴은 상기 화합물들의 효능에 비해 대략 1.5배 정도의 효능이 있다. 노르제스트렐은 레보-노르제스트렐 효능의 약 ½배 정도이다.
바람직한 에스트로겐의 일례로는 17β-에스트라디올 및 에티닐 에스트라디올이 있다. 메스트라놀 및 17α-이테닐 에스트라디올 3-메틸 에테르 또한 유용한 에스트로겐이다. 대략적으로, 1㎎의 17β-에스트라디올은 에스트로겐 활성면에서 0.015㎎의 에티닐 에스트라디올 및 0.030㎎의 메스트라놀과 동등하다.
에스트로겐 및 프로제스토겐(피임 스테로이드) 또는 둘중의 하는 경구 투여용 투여 단위내로 혼입된다. 용어 투여 단위는 일반적으로 사람 또는 동물에게 있어서 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 구분된 단위를 지칭하는 것으로, 각각은 목적하는 효과를 나타내도록 계산된 소정량의 활성 물질(예, 에스트로겐 또는 프로제스토겐)을 함유한다.
상기 투여 단위를 제조하기 위한 방법 및 조성은 당해 기술 분야의 전문가들에게 매우 잘 공지되어 있다. 예를들어, 활성 성분을 함유한 정제 및 환제를 제조하기 위한 방법은 조성은 참고 문헌〔Chase 일동, Remington's Pharmaceutical Sciences(16판, Mack Publishing Co., Easton 펠실베니아, 미국, 1980)(Remington's), 페이지 1553 내지 1584〕에 설명되어 있다. 분말의 제조 방법 및 이의 조성은 상기 문헌의 페이지 1535 내지 1552에 설명되어 있다. 약학적 투여 형태를 코우팅하는 방법은 상기 문헌 Remington's 으 페이지 1585 내지 1593에서 설명되어 있다.
투여 단위, 예컨대 정제를 제조하기 위해서는, 충전제, 착색제, 중합체 결합제등과 같은 통상적인 첨가제를 사용할 수 있다. 일반적으로는 활성 화합물의 작용을 방해하지 않는 임의의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 조성물에 1종 이상 사용할 수있다.
조성물과 함께 투여할 수 있는 적합한 담체로는 락토오스, 전분, 셀룰로우스 유도체 등을 적당량 사용한다. 락토오스가 바람직한 담체이다. 담체의 혼합물도 또한 사용가능하다.
배합물 및 피임 컷트를 제조하는 방법은, 소정량의 프로제스토겐을 소정량의 에스트로겐과 혼합하고, (예를들어, 혼합물 및 임의의 바람직한 부형제로 캡슐을 충전시키거나 정제를 성형시킴으로써)혼합물을 1차 투여 단위로 전화시키는 단계; 소정량의 프로제스토겐을 소정량의 에스트로겐과 혼합하고, 상기 혼합물을 3차 투여 단위로 전환시키는 단계를 포함한다.
본 발명에 따라 피임 제품을 제조하기 위한 바람직한 방법은 공지된 기술에 의해, 피임 스테로이드(즉, 에스트로겐의 존재 또는 부재하의 프로제스토겐)의 목적 용량을 정제로 혼입시키는 것을 포함한다. 양과 종류가 상이한 피임 스트로이드를 함유하는 정제는 서로 다른 색상일 수 있으며, 예를들어, 발포 팩의 서로 다른 부분에 유지시킬 수 있다. 투여 단위를 함유한 패키지는 순서대로 배열된 24 내지 28개의 투여 단위를 포함하는 것이 바람직하다. 28개의 투여 단위로 된 것이 바람직하다.
본 발명을 사용하는 바람직한 피임 방법은 페경전 수태가능한 여성에게 하기 단계(ⅰ)-(ⅳ)로 투여하는 방법을 포함한다 :
(ⅰ)처음 7 내지 9일 동안, 프로제스토겐 활성이 100 마이크로그램의 데소제스트렐에 상당하는 1일 용량의 프로제스토겐 및, 에스트로겐 활성이 25마이크로그램의 에티닐 에스타라디올에 상당하는 1일 용량의 에스트로겐을 함유한 1차 투여 단위를 별도 투여하는 단계;
(ⅱ) 그 다음 7 내지 9일 동안, 프로제스토겐 활성이 125 마이크로그램의 데소제스트렐에 상당하는 1일 용량의 프로제스토겐 및, 에스트로겐 활성이 20 마이크로그램의 에티닐 에스트라디올에 상당하는 1일 용량의 에스트로겐을 각각 함유하는 2차 투여 단위를 투여하는 단계;
(ⅲ) 그 다음 7 내지 9일 동안, 프로제스토겐 활성이 150 마이크로그램의 데소제스트렐에 상당하는 1일 용량의 프로제스토겐 및, 에스트로겐 활성이 20 마이크로그램의 에티닐 에스트라디올에 상당하는 1일 용량의 에스트로겐을 각각 함유하는 3차 투여단위를 투여하는 단계; 및
(ⅳ) 그 다음 4일 동안 및 이 요법을 종결시킬때까지, 환제를 비-복용기간, 피임 스테로이드를 함유하지 않는 투여 단위를 투여하거나 또는 프로제스토겐 활성이 25 내지 35 마이크로그램의 데소제스트렐에 상당하는 1일 용량의 프로제스토겐을 함유하는 투여 단위를 투여하는 단계, 1차, 2차 및 3차 투여 단위를 총 24일 동안 투여한다. 이 요법 종결후에도, 피임을 원하는 동안 계속해서 이 요법을 반복한다. 하나 이상의 투여 단위는 목적에 따라서 철염(예, 75㎎의 푸마르산철)을 함유할 수도 있다 .
바람직한 용법은 28일 기간에 걸쳐 임신 가능한 연령의 정신에게 하기 단계(a)-(d)로 투여하는 것이다 :
(a) 8일동안, 25㎍의 에티닐 에스트라디올 및 100㎍의 데소제스트렐 또는 동량의 다른 프로제스토겐을 함유하는 조성물을 투여하는 단계;
(b) 8일동안, 20㎍의 에티닐 에스트라디올 및 125㎍의 데소제스트렐 또는 동량의 다른 프로제스토겐을 함유하는 조성물을 투여하는 단게;
(c) 8일동안, 20㎍의 에티닐 에스트라디올 및 150㎍의 데소제스트렐 똔느 동량의 다른 프로제스토겐을 함유하는 조성물을 투여하는 단계; 및
(d) 4일 동안, 25 내지 35㎍의 데소제스트렐 또는 동량의 다른 프로제스토겐을 함유하는 조성물을 투여하는 단계.
본 발명은 하기 예증적인 실시예에 의해 부가적으로 설명된다.
[실시예 Ⅰ]
정제의 조성 :
A. 1단계 : (8 정제)
B. 2단계 : (8 정제)
C. 3단계 : (8 정제)
D. 4단계 : (4정제)
[실시예 Ⅱ]
스테로이드를 함유하지 않은 정제로 4단계를 대신한 것을 제외하고는, 상기 실시예 Ⅰ과 동일하다.
[실시예 Ⅲ]
정제의 조성 :
A. 1단계 : (8정제)
B. 3단계 : (8정제)
C. 3단계 : (8 정제)
D. 4단계 : (4 정제)
[실시예 Ⅳ]
스테로이드를 함유하지 않은 정제로 4단계를 대신한 것을 제외하고는, 상기 실시예 Ⅲ과 동일하다.
[실시예 Ⅴ]
정제의 조성 :
A. 1단계 (8 정제)
B. 2단계 : (8 정제)
C. 2단계 : (8 정제)
D. 4 단계: (4 정제)
[실시예 Ⅵ]
피임 스테로이드를 함유하지 않는 정제로 4 단계를 대신한 것을 제외하고는, 상기 실시예 Ⅴ 동일하다
[실시예 Ⅶ]
정제의 조성 :
A. 1단계 : (8 정제)
B. 2단계 : (8 정제)
C. 3 단계 : (8 정제)
D. 4 단계 : ( 4 정제)

Claims (9)

  1. 24개의 1일 연속 투여 단위로 구성되는 세 단계를 포함한 다단계 배합물 피임 킷트로서. 1단계는 프로제스토겐 활성이 75-100㎍의 데소제스트렐에 상당하는 용량의 프로제스토겐 및 에스트로겐 활성이 25㎍의 에티닐 에스트라디올에 상당하는 용량의 에스트로겐을 함유하는 7 내지 9개의 분리된 1차 투여 단위로 이루어지고; 2단계는 프로제스토겐 활성이 100-125㎍의 데소제스트렐에 상당하는 용량의 프로제스토겐 및 에스트로겐 활성이 20㎍의 에티닐 에스트라디올에 상당하는 용량의 에스트로겐을 각각 함유하는 7 내지 9개의 2차 투여 단위로 이루어지며; 3단계는 프로제스토겐 활성이 125-150㎍의 데소제스트렐에 상당하는 용량의 프로제스토겐 및 에스트로겐 활성이 20㎍의 에티닐 에스트라디올에 상당하는 용량의 에스트로겐을 함유하는 7 내지 9개의 3차 투여 단위로 이루어진 다단계 배합물의 피임 킷트.
  2. 제1항에 있어서, 피임 스테로이드를 함유하지 않는 4개 이상의 투여 단위로 이루어진 4단계를 추가로 포함하는 다단계 배합물 피임 킷트.
  3. 제1항에 있어서, 프로제스토겐 활성이 25 내지 35㎍의 데소제스트렐에 상당하는 용량의 프로제스토겐을 함유하는 4개 이상의 투여 단위로 이루어진 4단계를 추가로 포함하는 다단계 배합물 피임 킷트.
  4. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로제스토겐이 데소제스트렐, 3-케토데소제스트렐, 레보-노르제스트렐, 제스토덴 및 이들의 혼합물로 구성된 군중에서 선택된 것이 다단계 배합물 피임 킷트.
  5. 제4항에 있어서, 상기 프로제스토겐이 데소제스트렐 또는 3-케토데소제스트렐인 다단계 배합물 피임 킷트.
  6. 제5항에 있어서, 상기 프로제스토겐이 상기1차 투여 단위에서는 매 투여 단위당 100㎍의 , 2차 투여 단위에서는 125㎍ 및 3차 투여 단위에서는 150㎍의 양으로 존재하느 다단계 배합물 피임 킷트.
  7. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, 상기 에스트로겐이 17β-에스트라디올, 에티닐 에스탈디올, 메스트라놀, 17-α-에티닐 에스트라디올 3- 메틸에테르 및 이의 혼합물로 구성된 군중에서 선택된 것인 다단계 배합물 피임 킷트.
  8. 제7항에 있어서, 상기 에스트로겐이 17β-에스트라디올 또는 에티닐 에스트라디올인 다단계 배합물 피임 킷트.
  9. 소정량의 프로제스토겐을 소정량의 에스트로겐과 혼합하고, 이 혼합물을 1차 투여 단위로 전환시키는 단계; 소정량의 프로제스토겐을 소정량의 에스트로겐과 혼합하고, 이 혼합물을 2차 투여 단위로 전환시키는 단계; 및 소정량의 프로제스토겐을 소정량의 에스트로겐과 혼합하고, 이 혼합물을 3차 투여 단위로 전환시키는 단계를 포함하는 제1항의 배합물 피임 키트를 제조하는 방법.
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