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Methode zur.
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Stufenkonbinationspräparatea
Hormonelle Methoden zur Kontrazeption sind bereits bekannt, so unter anderem die
orale Applikation von Kombinationspräparaten, wie z. B. Ovulen(R), , Anoviar(R),
Lyndiol(R) und ahnliche Kombinationen östrogener und gestagener Wirkstoffe. Weiterhin
bekannt ist die Applikation von reinen Sequentialpräparaten, wie z. B.
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Ovanon(R) etc., mit der zunächst ein östrogen in hoher Dosierung ohne
Gestagenzusatz über 7 Tage und dann anschließend das Ostrogen in gleichbleibend
hoher Dosierung unter Zusatz einer relativ hohen Gestagenmenge über 15 Tage verabfolgt
wird und bei der die folgenden 6 Tage zur Anpassung an den normalen Zyklus der Frau
einnahmefrei bleiben. Ferner ist bekannt die Applikation von modifizierten Sequentialpräparaten,
wie z. 3. Kombiquens , Tri-Ervonum(R) und Oraconal(R) etc., wobei zunächst ein Östrogen
in hoher Dosierung unter Zusatz einer geringen Gestagenmenge über 16 Tage und dann
anschlieBend das Östrogen bei gleichbleibender Dosierung unter Zusatz einer auf
das ca. 10-fache gesteigerten Gestagenmenge über 7 Tage verabfolgt wird. Zur Anpassung
an den normalen Zyklus der Frau schließt sich bei der Applikation dieser Präparate
eine fünftägige hormonfreie Phase an, in der Placebos oder beliebige andere Wirkstoffe,
wie z. B. Stärkungsmittel,
Eisenpräparate etc. verabfolgt werden.
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Ferner ist bekannt, die Applikation von Zweistufeiikombinationskontrazeptionsmitteln,
wobei zunächst eine Kombination aus einem östrogen in geringer Dosierung und einem
Gestagen in geringer Dosierung über 10 bis 12 Tage und anschließend eine Eombination
aus dem östrogen bei gleichbleibender Dosierung und dem Gestagen bei einer auf das
2 - 3-fache gesteigerten Dosierung über 11 bis 9 Tage verabfolgt werden. Zur Anpassung
an den normalen Zyklus der Frau von ca. 28 Tagen werden an den folgenden 5 bis 7
Tagen keine östrogene und Gestagene verabfolgt. Diese Phase wird in an sich bekannter
Weise dadurch hormoneinnahmefrei gehalten, daß Placebos oder andere Wirkstoffe verabfolgt
werden.
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Nachteile der Applikation der angegebenen reinen und modifizierten
Sequentialpräparate sind insbesondere die Verabfolgung relativ hoher östrogendosen,
die neben den üblichen, durch östrogenüberschuß bedingten Erscheinungen, wie zum
Beispiel gastrointestinalen Störungen, übelkeit, Gewichtszunanme unter Odenbildung
etc., zu einer Erhöhung des Risikos thromboembolischer Ereignisse führt. Diese Nachteile
wurden durch die Applikation
der angeführten Zweistufenkombinationskontrazeptionsmittel
vermieden, bei denen es jedoch wünschenswert ist, die Verträglichkeit und/oder die
Zykluskontrolle zu verbessern.
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Diese Aufgabe wird gemäß der Erfindung nun dadurch gelöst, daß man
zur Erzielung einer zuverlässigen Kontrazeption zunächst eine Kombination aus einem
Östrogen in geringer Dosierung und einem Gestagen in geringer Dosierung über 6 bis
8 Tage, dann eine Kombination aus einem Östrogen bei gering angehobener, maximal
bis auf das Zweifache gesteigerter Dosierung und einem Gestagen bei gering angehobener,
maximal auf das Eineinhalbfache gesteigerter Dosierung über weitere 6 bis 8 Tage
und dann anschließend eine Kombination aus einem Östrogen bei gleicher oder wieder
gesenkter, maximal auf den Ausgäiigswert erniedrigter Dosierung und einem Gestagen
bei weiter angehobener, maximal bis auf das Dreifache des Ausgangswertes gesteigerter
Dosierung über 6 bis 8 Tage verabfolgt.
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Die Gesamtzahl der Tage, an denen eine Applikation der Wirkstoffkombinationen
erfolgt, soll stets 21 betragen, daran schließen sich 7 hormoneinnahmefreie Tage
an. Bevorzugt werden
die Eombinationen jeweils 7 Tage verabfolgt,
d. h. die bevorzugte Einnahmefolge ist 7 Tage Kombination Stufe 1, 7 Tage Kombination
Stufe 2, 7 Tage Kombination Stufe 3 und 7 Tage hormoneinnahmefrei.
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Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung auch Dreistufenkombinationskontrazeptionsmittel,
die in der ersten Stufe eine Kombination aus einem Östrogen in geringer Dosis sowie
einem Gestagen in geringer Dosis, zweiten Stufe eine Kombination aus einem Östrogen
bei gering angehobener, maximal bis auf das Zweifache gesteigerter Dosis und einem
Gestagen bei gering angehobener, maximal auf das Eineinhalbfache gesteigerter Dosis,
dritten Stufe eineI(ombination aus einem Östrogen bei gleicher oder wieder gesenkter,
maximal auf den Ausgangswert erniedrigter Dosis und einem Gestagen bei weiter angehobener,
maximal auf das Dreifache des Ausgangswertes gesteigerter Dosierung und
die
in der galenischen Pharmazie üblichen Trägerstoffe, Geschmackskorrigentien und/oder
Füllstoffe enthalten.
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Als für die erfindungsgemäße Methode zur Kontrazeption geeignete Östrogenkomponente
kommen die gebräuchlichen Östrogene in Betracht. Dabei sollte das angewandte Östrogen
vorzugsweise in solchen Dosen verabreicht werden, daß die erfindungsgemäß in den
ersten 6 bis 8 Tagen eingesetzte Östrogenmenge gleich der ist, die der Verabfolgung
von täglich 0,020 - 0,050 mg 17a-Athinyl-östradiol entspricht. Die erfindungsgemaß
in den 6 bis 8 Tagen der zweiten Phase eingesetzte Östrogenmenge soll gleich der
sein, die der Verabfolgung von täglich ca. 0,030 -0,050 mg 17a-Xthinyl-östradiol
entspricht. Die erfindungsgemaß in den 6 bis 8 Tagen der dritten Phase eingesetzte
Östrogen menge soll gleich der sein, die derVerabfolgung von täglich ca. 0,030 -
0,050 mg 17a-Xthinyl-östradiol entspricht. Als Östrogenkomponente sind unter anderem
auch die 17a-Äthinylöstradiol-ester oder -äther geeignet. Ferner kommen die natürlichen
Östrogene, beispielsweise Östron, Östradiol oder Östriol, und ihre Ester, unter
anderem Östradiolvalerianat, in Betracht.
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Bevorzugt ist 17a-Ä.thinyl-östradiol.
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Als Gestagenkomponente gemäß der vorliegenden Erfindung sind alle
gestagenwirksanen Substanzen geeignet. Dabei sollte das angewendete Gestagen vorzugsweise
in solchen Dosen verabreicht werden, daß die erfindungsgemäß in den ersten 6 bis
8 Tagen eingesetzte Gestagenmenge gleich der ist, die der Verabfolgung von täglich
0,600 bis 1,200 mg Noräthisteronacetat entspricht. Die erfindungsgemäß in den 6
bis 8 Tagen der zweiten Stufe eingesetzte Gestagenmenge soll gleich der sein, die
der Verabfolgung von täglich -lp00 bis 1,750 mg Noräthisteronacetat entspricht.
Die erfindungsgemäß in den 6 bis 8 Tagen der dritten Stufe eingesetzte Gestagenmenge
soll gleich der sein, die der Verabfolgung von täglich ca. 1,750 bis 3,000 mg Noräthisteronacetat
entspricht.
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Als Gestagenkomponente sind unter anderem geeignet Progesteron und
seine Derivate, wie zum Beispiel 17-Hydroxy-progesteronester und l9-Nor-17-hydroxy-progesteron-ester,
17a-Äthinyltestosteron sowie 17a-Äthinyl-l9-nor-testosteron und deren Derivate.
Unter Derivate werden Verbindungen verstanden, die unter Einführung von Doppelbindupg(en),
durch Substitution oder die Herstellung von funktionellen Derivaten, wie zum Beispiel
Estern, Äthern, Ketalen etc., gebildet werden.
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Die Doppelbindungen können unter anderem in 1(2)-, 6(7)- und/ oder
16(17)-Stellung vorliegen. Als Substituenten kommen unter anderem in Betracht Halogen,
insbesondere Fluor-, Chlor- und Bromatome, Niedrigalkyl, insbesondere die Methylgruppe,
Alkenyl, Alkinyl, insbesondere die Äthinylgruppe, und/oder die Hydroxygruppe, die
4-, 6-, 7-, 16- und/oder 17-ständig sein können, sowie Methylengruppen, die 1(2)-,
6(7)-, 15(16)- und/oder 16(17)-ständig sein können. Als Ester kommen die Ester der
Säuren in Prage, die üblicherweise in der Steroidchemie zur Veresterung der Steroidalkohole
verwendet werden. Beispielsweise genannt seien Alkancarbonsäuren, insbesondere Alkancarbonsäuren
mit 1 - 16 Kohlenstoffatomen. Als Äther seien beispielsweise Alkyl-und Tetrahydropyranyläther
genannt. Als Ketal seien beispielsweise die des Äthandiol oder die der Propandiole
genannt.
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Genannt seien folgende Gestagene:-Noräthisteronacetat, Dl- und D-Norgestrel,
Cyproteronacetat, Noräthisteron, Ethynodiolacetat, Lynoestrenol, Chlormadinonacetat
etc. Bevorzugte Gestagene sind 17a-Äthinyl-19-nor-testosteron-acetat, D-Norgestrel
und Cyproteronacetat.
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Das erfindungsgemaß in der Kombination mit dem Östrogen (bzw.
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Gestagen) enthaltene Gestagen (bzw. Östrogen) kann in der ersten und
zweiten oder dritten Stufe sowohl gleich als auch verschieden sein. Werden in der
ersten und zweiten oder dritten Stufe verschiedene Gestagene (bzw. Östrogene) eingesetzt,
so weist die Methode neben den geschilderten Vorteilen darüber hinaus den Vorteil
auf, die Nebenwirkungen eines bestimmten Gestagens (bzw. Östrogens) zu reduzieren
oder zu eliminieren, in dem dieses Gestagen (bzw. Östrogen) lediglich in einer Stufe
verabreicht wird, während in einer der anderen Stufen ein anderes, bezüglich der
Nebenwirkungen sich kompetitiv verhaltendes Gestagen (bzw. Östrogen) verabfolgt
wird.
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So läßt sich zum Beispiel in einer Stufe das Östrogen in Kombination
mit einem Gestagen einsetzen, das sich vom Testosteron oder 19-Nor-testosteron ableitet
und in 17a-Stellung gegebenenfalls einen substituierten Kohlenlsasserstoffrest aufweist.
Diese (19-Nor)-2estosteronderivate weisen im allgemeinen eine geringe androgene
Nebenwirkung auf.-In einer der anderen Stufe kann dann das Östrogen in Kombination
mit einem Gestagen eingesetzt werden, das sich vom Progesteron ableitet und das
nicht die den Testosteron
- oder l9-Nor-Testosteronverbindungen
inhärente androgene Nebenwirkung aufweist. Als besonders vorteilhafte Gestagene
werden solche Progesteronderivate angesehen, die neben der gestagenen Wirkung antiandrogene
Nebenwirkung besitzen.
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Auch läßt sich zum Beispiel in einer Stufe das Gestagen in Kombination
mit einem Östrogen einsetzen, das sich von 17a-Äthinylöstradiol ableitet. Diese
Verbindungen weisen im allgemeinen eine geringere Magenverträglichkeit und eine
stärkere Wirkung auf den Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel auf. In einer der anderen
Stufe kann dann das Gestagen in Kombination mit einem Östrogen eingesetzt werden,
das sich von den natürlichen Östrogenen ableitet und das nicht die geschilderten
Nebenwirkungen aufweist.
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Werden in der ersten und zweiten oder dritten Stufe verschiedene Gestagene
eingesetzt, so wird als bevorzugte Ausführungsform in der ersten und zweiten Stufe
das Östrogen in Kombination mit einem Testosteron- oder 19-Nor-testosteronderivat
und in der dritten Stufe das Östrogen in Kómbination mit einem Progesteronderivat
eingesetzt.
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Werden in der ersten und zweiten oder dritten Stufe verschiedene Östrogene
eingesetzt, so wird als bevorzugte Ausführungsform in der ersten und zweiten Stufe
das Gestagen in Kombination mit einem 17a-Äthinyl-östradiolderivat und in der dritten
Stufe das Gestagen mit einem Östrogen, das keine 17a-Xthinylgruppe enthält, eingesetzt.
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Die östrogenen und gestagenen Wirkstoffkomponenten werden vorzugsweise
zusammen oral appliziert, sie können jedoch auch getrennt oder parenteral verabreicht
werden. Dazu werden die Wirkstoffe mit den in der galenischen Pharmazie üblichen
Zusätzen, Trägersubstanzen und/oder Gescluuackskorrigentien nach an sich bekannten
Methoden zu den üblichen Applikationsformen verarbeitet.
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Für die bevorzugte orale Applikation kommen insbesondere Tabletten,
Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage, und für die parenterale
Applikation insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Sesamöl- oder Rizinuslösungen,
die gegebenenfalls zusätzlich noch ein Verdünnungsmittel, wie zum Beispiel Benzylbenzoat
oder Benzylalkohol enthalten können.
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Für die bevorzugte orale Applikation werden die Dreistufenkombinationskontrazeptionsmittel
zweckmäßig in Form einer pharmazeutischen Packung zusammengefaßt.
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Gegenstand der Erfindung sind somit auch Eontrazeptimwspackungen,
die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie Kombinationskontrazeptionsmittel in 21-
bzw. 28 Dosierungseinheiten in abgestimmter, festgelegter Reihenfolge enthalten,
wobei die Reihenfolge den Stufen der täglichen Verabfolgung entspricht. Bei der
28-Packung enthalten die 7 letzten Dosierungseinheiten keinen Östrogen und Gestagenwirkstoff.
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Die pharmazeutische Packung kann unter anderem in Form einer Klarsicht-Packung,
mit zum Beispiel 7 Dragees der ersten Stufe, 7 Dragees der zweiten Stufe, 7 Dragees
der dritten Stufe und 7 Placebos ausgeführt werden, die-jeweils täglich, also über
28 Tage entnommen werden können.
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Beispiel 1 (Zusammensetzung eines Dragees je Stufe) 1. Stufe 0,030
mg l7a-Äthinylöstradiol (7 Dragees) 1,000 mg Noräthisteronacetat 32,220 mg Lactose
18,000 mg Maisstärke 2,100 mg Polyvinylpyrrolidon 1,650 mg Talkum 55,000 mg Gesamtgewicht,
das mit üblicher Zuckermischung auf etwa 90 mg ergänzt wird.
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2. Stufe 0,050 mg 17a-Äthinylöstradiol t7 Dragees) 1,500 mg Noräthisteronacetat
31,700 mg Lactose 18,000 mg Maisstärke 2,100 mg Polyvinylpyrrolidon 1,650 mg Talkum
55,000 mg Gesamtgewicht, das mit üblicher Zuckermischung auf etwa 90 mg ergänzt
wird.
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3. Stufe 0,050 mg 17-Äthinyl-östradio1 (7 Dragees) 2,000 mg Noräthisteronacetat
31,200 mg Lactose 18,000 mg Maisstärke 2,100 mg Polyvinylpyrrolidon 1,650 mg Talkum
55,000 mg Gesamtgewicht, das mit üblicher Zuckermischung auf etwa 90 mg ergänzt
wird.
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Beispiel 2 (Zusammensetzung einer Tablette ve Stufe) 1. Stufe 0,030
mg 17a-Xthinylöstradiol (7 Dragees) 0,050 mg D-Norgestrel 33,Q70 mg Lactose 18,000
mg Maisstärke 2,100 mg Polyvinylpyrrolidon 1,650 mg Talkum 0,100 mg Magnesillmstearat
55,000 mg Gesamtgewicht, das mit üblicher Zuckermischung auf ca. 90 mg ergänzt wird.
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2. Stufe 0,040 mg 17a-Äthinylöstradiol (7 Dragees) 0,075 mg D-Norgestrel
33,035 mg Lactose 19,000 mg Maisstärke 2,100 mg Polyvinylpyrrolidon 1,650 mg Talkum
0,100 mg Magnesiumstearat 55,000 mg Gesamtgewicht, das mit üblicher Zuckermischung
auf ca. 90 mg ergänzt wird.
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3. Stufe 0,030 mg 17«-Xthinylöstradiol (7 Dragees) 0,125 mg D-Norgestrel
32,995 mg Lactose 18,000 mg Maisstärke 2,100 mg Polyvinylpyrrolidon 1,650 mg Talkum
0,100 mg Magnesiumstearat 55,000 mg Gesamtgewicht, das mit üblicher Zuckermischung
auf ca. 90 mg ergänzt wird.
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Beispiel 3 (Zusammensetzung einer Tablette je Stufe) 1. Stufe 0,030
mg 17a-Äthinylöstradiol (7 Dragees) 1,000 mg lioräthisteronacetat 32,120 mg Lactose
18,000 mg Maisstärke 2,100 mg Polyvinylpyrrolidon 1,650 mg Talkum 0,100 mg Magnesillmstearat
55,000 mg Gesamtgewicht, das mit üblicher Zuckernischung auf ca. 90 mg erergänzt
wird.
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2. Stufe 0,050 mg 17a-Äthinylöstradiol (7 Dragees) 1,500 mg Noräthisteronacetat
31,600 mg Lactose 18,000 mg Maisstärke 2,100 mg Polyvinylpyrrolidon 1,650 mg Talkum
0,100 mg Magnesiumstearat 55,000 mg Gesamtgewicht, das mit üblicher Zuckermischung
auf ca. 90 mg ergänzt wird.
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3. Stufe 0,050 mg 17a-Äthinylöstradiol (7 Dragees) 2,000 mg Cyproteronacetat
31,100 mg Lactose 18,000 mg Maisstärke 2,100 mg Polyvinylpyrrolidon 1,650 mg Talkum
0,100 mg Magnesiumstearat 55,000 mg Gesamtgewicht, das mit üblicher Zuckermischung
auf ca. 90 mg ergänzt wird.
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Beispiel 4 (Zusammensetzung einer Tablette je Stufe) 1. Stufe 0,030
mg 17a-Äthinylöstradiol (7 Dragees) 1,000 mg Cyproteronacetat 32,120 mg Lactose
18,000 mg Maisstärke 2,100 mg Polyvinylpyrrolidon 1,650 mg Dal'Kum 0,100 mg Magnesiumstearat
55,000 mg Gesamtgewicht, das mit üblicher Zuckermischung auf ca. 90 mg ergänzt wird.
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2. Stufe 0,050 mg 17a-Äthinylöstradiol (7 Dragees) 1,500 mg Cyproteronacetat
31,600 mg Lactose 18,000 mg Maisstärke 2,100 mg Polyvinylpyrrolidon 1,650 mg Talkum
0,100 mg Magnesiumstearat 55,000 mg Gesamtgewicht, das mit üblicher Zuckermischung
auf ca. 90 mg ergänzt wird.
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3. Stufe 0,050 mg 17a-Äthinylöstradiol (7 Dragees) 2,000 mg Cyproteronacetat
31,100 mg Lactose 18,000 mg Maisstärke 2,100 mg Polyvinylpyrrolidon 1,650 mg Talkum
0,100 mg Magnesiumstearat 55,000.mg Gesamtgewicht, das mit üblicher Zuckermischung
auf ca. 90 mg ergänzt wird.