DE19539233A1

DE19539233A1 - Oral einzunehmendes ovulationshemmendes Mittel

Info

Publication number: DE19539233A1
Application number: DE1995139233
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr Med Umbreit
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1995-10-21
Filing date: 1995-10-21
Publication date: 1997-04-24

Description

Die Erfindung betrifft ein ovulationshemmendes Mittel zur hormonalen Kontrazeption in einer Konfektionierung mit einer Verpackungseinheit aus räumlich getrennt angeordneten und einzeln entnehmbaren Tageseinheiten als Sequenzpräparat mit zwei Phasen, in denen jeweils verschiedene Gestagene aus der Gruppe der Pregnane verwendet werden, die vorzugsweise mit natürlichen, aber auch mit synthetischen Östrogenen oder bei den kombiniert sein können.

Als hormonale, in Tageseinheiten oral einzunehmende ovula tionshemmende Mittel sind einerseits Kombinationspräparate in Gebrauch, die aus einer gleichbleibenden Dosis syntheti scher Östrogene in Kombination mit einem Gestagen in eben falls gleichbleibender Dosis bestehen, und andererseits Se quenzpräparate, bei denen das synthetische Östrogen und/oder das jeweilige Gestagen in der Dosis während des Einnahmezy klus verändert werden.

Die Verwendung von zwei Gestagenen als Sequenzpräparat ist beschrieben worden (DE 24 31 704 A1). Hier werden in drei Stufen zu je 7 Tagen in den ersten beiden Stufen Norethiste ronacetat und in der dritten Stufe Cyproteronacetat angege ben. Das Norethisteronacetat ist dem 19-Nortestosteron ver wandt, also gehört es zu den Östranen, wogegen das Cyprote ronacetat zu den Pregnanen, also zu den Progesteron-Deriva ten, gehört.

Progesteran-Derivate

Pregnane: Progesteron, Medroxyprogesteronacetat, Megestrol acetat, Medrogeston, Melengestrolacetat, Chlormadi nonacetat, Cyproteronacetat.

19-Nortestosteron-Derivate

Östrane: Norethisteron, Norethisteronacetat, Ethynodioldi acetat, Lynestrenol, Norethynodrel;
Gonane: D-Norgestrel (= Levonorgestrel), Desogestrel, Ge stoden, Norgestimat.

Die größere Anzahl der Ovulationshemmer enthält als Gestagen anteil ein 19-Nortestosteron-Derivat aus der Gruppe der Östrane oder der Gruppe der Gonane. Die meisten Gestagone aus diesen Gruppen führen in den zur Kontrazeption notwendi gen Dosierungen tendenziell zu einer Erhöhung der LDL- und zu einer Erniedrigung der HDL-Konzentration (Ausnahmen: Deso gestrel und Gestoden in Kombination mit Äthinylestradiol). Hinzu kommt, daß die modernen Gestagene aus der Gruppe der Gonane, die eine entsprechend niedrige Dosierung ermögli chen, einer langsameren Inaktivierung in der Leber, aber auch in den Zielzellen unterliegen. Dadurch steigen die Se rumkonzentrationen dieser Gestagene und ihrer aktiven Metabo liten vom 1. bis zum 21. Einnahmetag kontinuierlich an. Dies hat nicht nur eine verstärkte Hemmung einiger Cytochrom- P450-Enzyme in der Leber (was bei Verwendung synthetischer Östrogene deren Metabolismus hemmt) und eine zunehmende anti- Östrogene Wirkung auf das Endometrium zur Folge, sondern auch verstärkte Gestageneffekte auf den Lipoproteinstoffwech sel.

Der Vorzug, welcher im allgemeinen den Pregnanen einzuräumen ist, liegt in ihrer geringeren Interferenz mit den für mögli che vaskuläre Risiken bedeutsamen Systemen des Fett- und Koh lenhydratstoffwechsels begründet. Andererseits sind die ver wendeten Derivate aus dieser Gruppe mit einer biologischen (terminalen) Halbwertzeit behaftet (wie Chlormadinonacetat, Medrogeston), so daß ihre Verwendung in antikonzeptiven Mit teln höhere Dosen synthetischer Östrogene erforderlich ma chen. Cyproteronacetat bildet zwar hier eine Ausnahme, doch wird wie bei den synthetischen Östrogenen ein wachstumsför dernder Einfluß auf eine vorbestehende fokal-noduläre Hyper plasie (FNH) der Leber bei langjähriger Pilleneinnahme disku tiert (Inzidenz: 3-4 pro 100 000).

Medroxyprogesteronacetat ist in Ovulationshemmern noch nicht verwendet worden.

Nun kommt insbesondere dem Cyproteronacetat und dem Chlorma dinonacetat eine Fähigkeit zu, die wir als zytoplasmatische Rezeptorbinder bezeichnen, da sie die Rezeptoren in den Haut zellen für 5α-Dihydrotestosteron mit einer hohen Affinität belegen und so die unangenehmen Androgenwirkungen verhin dern.

So gibt es mehrere Gründe, aus denen den Progesteron-Deriva ten in Ovulationshemmern der Vorzug zu geben ist.

Hiervon ausgehend, ist die Aufgabe der Erfindung, bei weite rer Verringerung der leberbelastenden synthetischen Östroge ne oder völligem Verzicht auf synthetische Östrogene und de ren Ersatz durch natürliche Östrogene das Chlormadinonacetat als antiandrogenes Gestagen in einem Ovulationshemmer trotz ungünstiger Halbwertzeit ohne Blutungsprobleme und mit siche rer Ovulationshemmung einsetzen zu können.

Dies gelingt mit einem sequenziellen Austausch des Chlormadi nonacetats nach dem 10. Einnahmetag gegen das ebenfalls anti androgen wirkende Gestagen aus der Pregnan-Gruppe Medroxypro gesteronacetat, welches eine günstigere Halbwertzeit auf weist. Im einzelnen sieht die Erfindung vor, daß in der er sten Phase Chlormadinonacetat und in der zweiten Phase ein anderes Progesteron-Derivat verwendet wird und nach insge samt 24-21 Einnahmetagen eine Einnahmepause von 4-7 Tagen vorgesehen ist. So werden zum Beispiel 10 Tage je 2 mg Chlor madinonacetat und danach 11 Tage je 5 mg Medroxyprogesteron acetat mit jeweils 10 mcg Ethinylestradiol und 2 mg Estra diolvalerat in Tageseinheiten kombiniert. Die Östrogene kön nen aber auch ausschließlich natürliche, also biogene sein, wobei der Kombination von 2 mg Estradiol mit 2 mg Estradiol valerat der Vorzug zu geben ist. Bei dieser Zusammensetzung fand sich eine gute Zyklusstabilität und 100%ige Kontrazep tion bei 78 Frauen in 3 Jahren.

Die Wirkung gegen Akne und Haarausfall entspricht völlig der von Cyproteronacetat-Präparaten. Da bei vielen Frauen mit Ak ne und Haarausfall bzw. Virilisierungsproblemen das Andro stendion erhöht ist, welches erst in der Cutis bzw. Subcutis über Testosteron zu 5α-Dihydrotestosteron metabolisiert wird, und sich dieses Androstendion unter natürlichen Östro genen langsam verringert, trägt die Verbesserung des Enzyms 19-Hydroxylase zu dem physiologischen Abbau des Androsten dions über die Aromatisierung des 19-Hydroxyandrostendions bei. Dieser unterbrochene circulus vitiosus gibt zwangsläu fig antiandrogenen Kontrazeptiva mit natürlichen Östrogenen den Vorzug.

Beispiel

10 Tage
10 mcg Ethinylestradiol oder 2 mg Estradiol
2 mg Estradiolvalerat
2 mg Chlormadinonacetat

11 Tage
10 mcg Ethinylestradiol oder 2 mg Estradiol
2 mg Estradiolvalerat
5 mg Medroxyprogesteronacetat

7 Tage Pause

Claims

1. Ovulationshemmendes Mittel zur oralen hormonalen Kontra zeption in einer Konfektionierung mit einer Verpackungs einheit aus räumlich getrennt angeordneten und einzeln entnehmbaren Tageseinheiten als Sequenzpräparat mit zwei Phasen, in denen jeweils verschiedene Gestagene aus der Gruppe der Pregnane verwendet werden, die vorzugsweise mit natürlichen, aber auch mit synthetischen Östrogenen oder beiden kombiniert sein können, dadurch gekennzeich net, daß in der ersten Phase Chlormadinonacetat und in der zweiten Phase ein anderes Progesteron-Derivat verwen det wird und nach insgesamt 24-21 Einnahmetagen eine Ein nahmepause von 4-7 Tagen vorgesehen ist.

2. Ovulationshemmendes Mittel nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, daß in der zweiten Phase Madroxyprogesteron acetat verwendet wird.

3. Ovulationshemmendes Mittel nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, daß in der zweiten Phase Madrogeston verwen det wird.

4. Ovulationshemmendes Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß in der Verwendung der Art der natürlichen und/oder synthetischen Östrogene in den bei den Phasen variiert wird.

5. Ovulationshemmendes Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß in der zweiten Phase ein Gestagen aus der Derivatreihe der Östrane oder der Gonane verwendet wird.

6. Ovulationshemmendes Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß in der pillenfreien Zeit ein Hormon oder anderes Medikament beigegeben ist.

7. Ovulationshemmendes Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß ein anderes Medikament oder chemisches Mittel beigegeben ist.

8. Ovulationshemmendes Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß in der Länge der ersten Phase mit Chlormadinonacetat als Gestagen variiert wird.