DE4405590C1

DE4405590C1 - Mittel zur postmenopausalen Hormonbehandlung

Info

Publication number: DE4405590C1
Application number: DE19944405590
Authority: DE
Inventors: Rolf-Dieter Prof Dr Med Hesch; Marika Dr Med Ehrlich
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1994-02-22
Filing date: 1994-02-22
Publication date: 1995-07-20
Anticipated expiration: 2014-02-23
Also published as: AU1707195A; WO1995022334A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Mittel zur postmenopausalen Hor monbehandlung nach dem Oberbegriff des Patentanspruches 1.

Mit dem Beginn des Klimakteriums der Frau beginnt eine Ver minderung der Sekretion von Ovarialhormonen der Frau, oft verbunden mit initialen Zyklusstörungen. Dies führt schließ lich zur Menopause, zur letzten Monatsblutung, woraufhin die Postmenopause beginnt, in der die Sekretion von Ovarialhor monen nach und nach völlig sistiert. Daraus resultiert eine echte Drüsenunterfunktion mit den klassischen Symptomen des Hormonmangels. Dies führt in unterschiedlicher Weise bei unterschiedlichen Frauen zu obligaten Krankheitserscheinun gen, wie vermehrten psychovegetativen Symptomen bis hin zur Depression. Bösartige Erkrankungen der Gebärmuter treten vermehrt auf, ebenso werden häufiger Herz-Kreislauf-Krank heiten und eine Osteoporose beobachtet (Lancet 342, 1993, 133).

Es besteht heute Konsensus unter den Ärzten, daß man jeder Frau in der Postmenopause einen Hormonersatz, eine Substi tution, in der Form einer Langzeitapplikation mit Sexual hormonen anbieten soll, die u. a. auch eine Reduktion von cardiovaskulären Krankheiten sowie eine Prävention der Osteoporose zur Folge hat (Deutsches Ärzteblatt 91. Jahr gang, Heft 11, 18. März 1994).

Hierzu ist es einmal bekannt, eine dem physiologischen Zyk lusgeschehen nachgeahmte Medikation von natürlichen Östro genen vorzunehmen, die in der zweiten Zyklushälfte mit Gestagenen kombiniert werden, um eine Abbruchblutung zu er zeugen und damit dem proliferativen und potentiell cancero genen Effekt einer alleinigen Östrogenmedikation entgegen zuwirken. Bei Frauen ohne Gebärmutter können natürliche Östrogene auch allein appliziert werden. Die kombinierte Substitution mittels Östrogen und Gestagen schützt also durch das Gestagen die Frau vor einem Endometriumkarzinom.

Ein Nachteil der vorstehend beschriebenen kombinierten se quentiellen Gabe von Östrogen/Gestagen ist die damit ver bundene monatliche Abbruchblutung in Form einer Menstrua tionsblutung. Diese wird von vielen Frauen als eine solche Belästigung empfunden, daß sie trotz des gesundheitlichen Nutzens auf eine Hormonsubstitution verzichten wollen.

Aus diesem Grund ist seit einigen Jahren ein Mittel und ein Verfahren der gattungsgemäßen Art bekannt, bei denen eine kontinuierliche Hormonsubstitution in einer fixen Kombina tion eines Östrogens, z. B. entsprechend 2 mg Östradiol, mit einem Gestagen, entsprechend z. B. 1 mg Norethisteronacetat (NETA), erfolgt. Durch die ohne einnahmefreies Intervall er folgende Verabreichung der vorstehend beschriebenen Hormon kombination soll die monatliche Blutung, wie sie bei den weiter oben beschriebenen Sequenzpräparaten auftritt, unter drückt werden.

Das vorstehend beschriebene kombinierte Hormonpräparat, bei dem die gestagenhaltigen Hormon-Tageseinheiten also zusätz lich Östrogen enthalten, erfreut sich bei postmenopausalen Frauen einer gewissen Akzeptanz. Es ist aber bereits seit längerem bekannt, daß bei derartigen Kombinationspräparaten leider initial oft Zwischen- und Schmierblutungen auftreten, die häufig zu einer vorzeitigen Beendigung der Medikation führen.

Nichtsdestoweniger ist das Prinzip einer kontinuierlichen Hormonsubstitution mit Östrogen/Gestagen nach wie vor von großem medizinischen Interesse, und zwar aus mehreren Grün den. Einmal wird durch eine blutungsfreie Hormonsubstitution die Akzeptanz einer vorzugsweise lebenslangen Substitution mit Sexualhormonen stark erhöht. Zum anderen darf damit gerechnet werden, daß eine Suppression des Zyklusgeschehens auf zentraler Ebene des Hypothalamus-Hypophysensystems und eine Suppression einer zyklischen Östrogen-/Gestagenwirkung an den sexualhormonabhängigen Organen zu einer deutlichen Reduktion der Krebsmortalität führen könnten. Diese Erfah rung wird abgeleitet aus der Beobachtung, daß Frauen, welche in früheren Jahren durch häufige Schwangerschaften nur 10 bis 20 Zyklusblutungen in ihrem gesamten Leben überhaupt hatten, deutlich weniger Malignome aufweisen. Die zyklische Exposition von Organen mit Sexualhormonen stimuliert onko gene Wachstumsvorgänge, wobei dies insbesondere für die Brustdrüse zutrifft. Die Suppression dieses Geschehens könnte daher eine wirksame Prophylaxe gegen Mammacarcinom sein (Rautalahti et al, EUR J Epidemiol (Italy), Jan 1993, 9 (1), p 17-25; Spicer und Pike, Acta Oncol (Sweden) 1992, 31 (2) p 167-74). Auch ist die kontinuierliche Hormonsubstitu tion in der Lage, die günstigen Wirkungen auf das cardio vaskuäre System und den Knochen in gleicher Weise zu ent falten wie die zyklische Hormongabe.

Um so bedauerlicher ist es, daß die Therapie mit den bekann ten Mitteln der gattungsgemäßen Art häufig abgebrochen wird und nur etwa 20% aller Frauen eine einmal begonnene Substi tution weiterführen, wobei der Abbruch der Therapie in aller Regel wegen der bereits beschriebenen Nebenwirkungen in Form unerwünschter Blutungen erfolgt. Dieser Abbruch hat die bereits erwähnten Spätfolgen des sich dann etablierenden Hormonmangelsyndroms zur Folge.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, das gat tungsgemäße Mittel dahingehend weiterzubilden, daß uner wünschte Zwischenblutungen vermieden werden.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe in Weiterbildung des Mittels der gattungsgemäßen Art durch die im Kennzeichen des Patentanspruches 1 genannten Merkmale gelöst.

Die Unteransprüche betreffen Weiterbildungen des Mittels nach dem Patentanspruch 1.

Als Gestagen lassen sich bei dem Mittel nach der Erfindung in den Hormon-Tageseinheiten und/oder in den Substitutions- Tageseinheiten einer oder mehrerer der Bestandteile Progesteron, Chlormadinonacetat, Norethisteronacetat, Cyproteronacetat, Desogestrel, Levonorgestrel, andere natürliche und/oder synthetische Gestagene und mindestens einen der vorgenannten Hormonbestandteile nach Einnahme rasch abspaltender Hormonverbindungen verwenden.

Der Erfindung liegt die überraschende Erkenntnis zugrunde, daß es gelingt, die Akzeptanz von Kombinationspräparaten zur postmenopausalen Hormonsubstitution durch weitestgehende Be seitigung des Problems unerwünschter Blutungen dadurch ent scheidend zu erhöhen, daß vor dem Beginn der Dauerbehandlung mit sowohl Gestagen als auch Östrogen enthaltenden Substitu tions-Tageseinheiten eine Vortherapie mit Gestagen allein erfolgt. Diese Vortherapie führt zu einer substantiellen und spezifischen Suppression der Endometriumproliferation in der Weise, daß die anschließende Verabreichung von Substituti ons-Tageseinheiten mit kombiniertem Gestagen- und Östrogen gehalt nicht oder nur noch vergleichsweise selten zu einer Blutung führt. Dies führt zu einer weit höheren Akzeptanz der Hormonsubstitution bis in das hohe Alter. Darüberhinaus kann mit einer solchen Hormonsubstitution auch bei älteren Frauen begonnen werden, ohne daß diese von der Blutung un angemessen überrascht werden. In diesem Zusammenhang ist es von Interesse, daß man bestrebt ist, auch im höheren Alter noch mit einer Hormonsubstitution zu beginnen, namentlich dann, wenn man die neuerlich diskutierten Vorteile dieser Maßnahme auch zur Prävention und Therapie des Morbus Alzheimer bedenkt.

Beim Einsatz des Mittels nach der Erfindung wird also postmenopausalen Frauen unabhängig vom Zeitpunkt der letzten Blutung zunächst ein reines Gestagen appliziert. Hierbei hat es sich besonders bewährt, die Gestagenvortherapie für einen Zeitraum von etwa vier Wochen bis zu drei Monaten zu führen. Dabei kann die Dosis vorzugsweise niedrig gewählt werden. Bei jüngeren Frauen, kurz nach Eintritt in die Postmenopause, hat es sich besonders bewährt, mit relativ hohen Gestagendosen zu beginnen und dann das Gestagen in einer absteigenden Dosierung zu geben. Diese absteigende Dosierung, die kontinuierlich oder auch stufenweise erfolgen kann, läßt sich beispielsweise so durchführen, daß zunächst mit etwa 10 mg MPA begonnen wird. Will man nach 12 Wochen, entsprechend 84 Tagen, mit einer Dauertherapie entsprechend 2,5 MPA fortfahren, so werden in 12 Wochen die Gestagengehalte der einzelnen Hormon-Tages einheiten um insgesamt 7,5 mg reduziert. Jede Tablette ent hält absteigend also immer 1/84-tel weniger Gestagen als die erste Tablette, bis zum Erreichen von, in diesem Beispiel, 2,5 mg Gestagengehalt der letzten der Hormon-Tageseinheiten. Die Dosisreduktion kann aber auch jeden zweiten Tag oder in jeder beliebigen Ordnung erfolgen und über jeden beliebigen Zeitraum geführt werden.

Bei älteren Frauen hat es sich bewährt, die Gestagen-Vor therapie einzuschleichen. Hierbei beginnt man mit recht niedrigen Dosen und steigert über einem definierten Zeit raum, vorzugsweise zwischen 4 bis 12 Wochen, die Dosis um einen definierten Anteil in ebensolcher Weise wie bei der Dosisreduktion. Es ist aber auch möglich, innerhalb einer reinen Gestagen-Vortherapie zunächst ein Einschleichen vor zunehmen und dann, nach Überschreiten eines Dosismaximums an Gestagen pro Hormon-Tageseinheit, den Gestagengehalt wieder zu reduzieren, ehe dann zum Schluß der Gestagen-Vortherapie die letzte der Hormon-Tageseinheiten denjenigen Gestagenge halt hat, der dem Gestagengehalt der sich anschließenden Substitutions-Tageseinheiten entspricht.

Von besonderem Vorteil ist eine Weiterbildung der Erfindung, bei der im Anschluß an die reine Gestagen-Vortherapie eine einschleichende Kombinations-Vortherapie mit Substitutions- Tageseinheiten anschließt, deren Östrogengehalt von der ersten der Substitutions-Tageseinheiten zur letzten der Sub stitutions-Tageseinheiten ansteigt, ehe dann der endgültige Östrogengehalt für die Dauertherapie erreicht wird. Auch durch eine derartige allmählich sich steigernde Östrogen dosierung kann die Gefahr von unerwünschten Blutungen weiter vermindert werden, wobei diese Behandlungsmethode insbeson dere dann von Vorteil ist, wenn mit der gesamten Hormonbe handlung erst in längerem Abstand nach Eintritt in die Postmenopause begonnen wird.

Nachstehend sind Ausführungsbeispiele der Erfindung erläutert.

Beispiel 1

Beispiel 2

Beispiel 3

Beispiel 4

Claims

1. Mittel zur postmenopausalen Hormonbehandlung, mit einer Anzahl räumlich getrennt und einzeln entnehmbar in einer Verpackungseinheit konfektionierter, zur oralen Verab reichung ohne einnahmefreies Intervall bestimmter gestagen haltiger Hormon-Tageseinheiten, dadurch gekennzeichnet, daß die gestagenhaltigen Hormon-Tageseinheiten als Hormonkompo nente ausschließlich Gestagen enthalten; und daß der Gesta gengehalt der Hormon-Tageseinheiten sich von der zuerst einzunehmenden ersten Hormon-Tageseinheit bis zur zuletzt einzunehmenden letzten Hormon-Tageseinheit ändert.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Gestagengehalt der Hormon-Tageseinheiten von der ersten Hormon-Tageseinheit zunächst ansteigt und dann zur letzten Hormontageseinheit abfällt.

3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Gestagengehalt der Hormon-Tageseinheiten sich von der ersten Hormon-Tageseinheit zur letzten Hormon-Tageseinheit gleich sinnig ändert.

4. Mittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Gestagengehalt der ersten Hormon- Tageseinheit größer ist als der Gestagengehalt der letzten Hormon-Tageseinheit.

5. Mittel nach einem der Ansprüche 1 oder 3, dadurch gekenn zeichnet, daß der Gestagengehalt der ersten Hormon-Tagesein heit kleiner ist als der Gestagengehalt der letzten Hormon- Tageseinheit.

6. Mittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Gestagengehalt sich im wesentlichen kontinuierlich ändert.

7. Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Gestagengehalt sich im wesentlichen linear ändert.

8. Mittel nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Gestagengehalt von jeweils zwei aufeinanderfolgenden Hormon-Tageseinheiten verschieden ist.

9. Mittel nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß jeweils mindestens zwei aufeinanderfolgende Hormon-Ta geseinheiten denselben Gestagengehalt und die beiden daran anschließenden Hormon-Tageseinheiten einen von den beiden vorangehenden Hormon-Tageseinheiten verschiedenen, unter sich jedoch gleichen Gestagengehalt haben.

10. Mittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens zwei aufeinanderfolgende Gruppen von Hormon-Tageseinheiten mit in sich jeweils im wesentlichen konstantem Gestagengehalt pro Hormon- Tageseinheit vorgesehen sind.

11. Mittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß drei aufeinanderfolgende Gruppen von Hormon-Tageseinheiten mit in sich jeweils im wesentlichen konstantem Gestagenge halt pro Hormon-Tageseinheit vorgesehen sind.

12. Mittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß 28 bis 112 Hormon-Tageseinheiten vorgesehen sind.

13. Mittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß 84 Hormon-Tageseinheiten vorgesehen sind.

14. Mittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Gestagengehalt der höchstdosierten Hormon-Tageseinheit bis zu 10 mg Norethisteronacetat (NETA) und der Gestagengehalt der niedrigstdosierten Hormon- Tageseinheit 0,1 mg NETA entspricht.

15. Mittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Gestagengehalt der höchstdosierten Hormon-Tageseinheit etwa 10 mg NETA und derjenige der niedrigstdosierten Hormon- Tageseinheit etwa 0,1 mg NETA entspricht.

16. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch ge kennzeichnet, daß der Gestagengehalt der höchstdosierten Hormon-Tageseinheit etwa 10 mg Medroxyprogesteronacetat (MPA) und der Gestagengehalt der niedrigstdosierten Hormon- Tageseinheit etwa 2,5 mg MPA entspricht.

17. Mittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verpackungseinheit im Anschluß an die als Hormonkomponente ausschließlich Gestagen enthalten den Hormon-Tageseinheiten eine Anzahl von zur oralen Ver abreichung ohne einnahmefreies Intervall bestimmten Substi tutions-Tageseinheiten aufweist, die jeweils als eine erste Hormonkomponente Gestagen in im wesentlichen konstanter Dosis und als eine zweite Hormonkomponente Estrogen in von der zuerst einzunehmenden ersten Substitutions-Tageseinheit zur zuletzt einzunehmenden letzten Substitutions-Tageseinheit ansteigender Dosierung enthalten.

18. Mittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Östrogengehalt der Substitutions-Tageseinheiten sich im wesentlichen kontinuierlich ändert.

19. Mittel nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß der Östrogengehalt der Substitutions-Tageseinheiten sich im wesentlichen linear ändert.

20. Mittel nach Anspruch 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, daß der Östrogengehalt von jeweils zwei aufeinanderfolgenden Substitutions-Tageseinheiten verschieden ist.

21. Mittel nach Anspruch 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, daß jeweils mindestens zwei aufeinanderfolgende Substitu tions-Tageseinheiten denselben Östrogengehalt und die beiden daran anschließenden Substitutions-Tageseinheiten einen von den beiden vorangehenden Substitutions-Tageseinheiten ver schiedenen, unter sich jedoch gleichen Östrogengehalt haben.

22. Mittel nach einem der Ansprüche 17 bis 21, dadurch ge kennzeichnet, daß mindestens zwei aufeinanderfolgende Grup pen von Substitutions-Tageseinheiten mit in sich jeweils im wesentlichen konstantem Östrogengehalt pro Substitutions- Tageseinheit vorgesehen sind.

23. Mittel nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß drei aufeinanderfolgende Gruppen mit in sich jeweils im wesentlichen konstantem Östrogengehalt pro Substitutions- Tageseinheit vorgesehen sind.

24. Mittel nach einem der Ansprüche 17 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß 28 bis 112 Substitutions-Tageseinheiten vorgesehen sind.

25. Mittel nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß 84 Substitutions-Tageseinheiten vorgesehen sind.

26. Mittel nach einem der Ansprüche 17 bis 25, dadurch ge kennzeichnet, daß der Gestagengehalt der Substitutions-Ta geseinheiten 0,1 bis 1,5 mg NETA entspricht.

27. Mittel nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß der Gestagengehalt der Substitutions-Tageseinheiten jeweils etwa 0,5 mg NETA entspricht.

28. Mittel nach einem der Ansprüche 17 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß der Gestagengehalt der Substitutions- Tageseinheiten jeweils etwa 2,5 mg MPA entspricht.

29. Mittel nach einem der Ansprüche 17 bis 28, dadurch ge kennzeichnet, daß der Östrogengehalt der niedrigstdosierten Substitutions-Tageseinheit 0,25 bis 1,0 mg Östradiol und derjenige der höchstdosierten Substitutions-Tageseinheit 1,0 bis 4 mg Östradiol entspricht.

30. Mittel nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß der Östrogengehalt der niedrigstdosierten Substitutions- Tageseinheit etwa 0,5 mg Östradiol und derjenige der höchstdosierten Substitutions-Tageseinheit etwa 2,5 mg Östradiol entspricht.

31. Mittel nach einem der Ansprüche 17 bis 30, dadurch gekennzeichnet, daß der Gestagengehalt der ersten Substitutions-Tageseinheit mit demjenigen der letzten Hormon-Tageseinheit im wesentlichen übereinstimmt.

32. Mittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine der Substitutions- Tageseinheiten mindestens einen der Bestandteile Östradiol, Östron, konjugierte Östrogene, andere natürliche Östrogene und mindestens einen der vorgenannten Hormonbestandteile nach Einnahme rasch abspaltende Hormonverbindungen aufweist.