DE4405591C1

DE4405591C1 - Mittel zur postmenopausalen Hormonsubstitution

Info

Publication number: DE4405591C1
Application number: DE19944405591
Authority: DE
Inventors: Rolf-Dieter Prof Dr Med Hesch; Marika Dr Med Ehrlich
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1994-02-22
Filing date: 1994-02-22
Publication date: 1995-07-20
Anticipated expiration: 2014-02-23
Also published as: AU1707095A; WO1995022332A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Mittel zur postmenopausalen Hormonsubstitution nach dem Oberbegriff des Patentan spruches 1.

Mit dem Beginn des Klimakteriums der Frau beginnt eine Verminderung der Sekretion von Ovarialhormonen der Frau, oft verbunden mit initialen Zyklusstörungen. Dies führt schließlich zur Menopause, zur letzten Monatsblutung, woraufhin die Postmenopause beginnt, in der die Sekretion von Ovarialhormonen nach und nach völlig sistiert. Daraus resultiert eine echte Drüsenunterfunktion mit den klas sischen Symptomen des Hormonmangels. Dies führt in unter schiedlicher Weise bei unterschiedlichen Frauen zu obliga ten Krankheitserscheinungen, wie vermehrten psychovegeta tiven Symptomen bis hin zur Depression. Bösartige Erkran kungen der Gebärmuter treten vermehrt auf, ebenso werden häufiger Herz-Kreislauf-Krankheiten und eine Osteoporose beobachtet.

Es besteht heute Konsensus unter den Ärzten, daß man jeder Frau in der Menopause einen Hormonersatz, eine Substitu tion, in der Form einer Langzeitapplikation mit Sexualhor monen anbieten soll, die u. a. auch eine Reduktion von cardiovaskulären Krankheiten sowie eine Prävention der Osteoporose zur Folge hat.

Hierzu ist bekannt, eine dem physiologischen Zyk lusgeschehen nachgeahmte Medikation von Östrogenhormonen vorzunehmen, die in der zweiten Zyklushälfte mit Gestagen hormonen kombiniert werden, um eine Abbruchblutung zu er zeugen und damit dem proliferativen und potentiell cancerogenen Effekt einer alleinigen Östrogenmedikation entgegenzuwirken. Bei Frauen ohne Gebärmutter kann Östrogen allein appliziert werden. Die kombinierte sequentielle Substitution mittels Östrogen und Gestagen schützt also durch das Gestagen die Frau vor einem Endometriumkarzinom.

Ein Nachteil der vorstehend beschriebenen kombinierten se quentiellen Gabe von Östrogen/Gestagen ist die damit ver bundene monatliche Abbruchblutung in Form einer Menstrua tionsblutung. Diese wird von vielen postmenopausalen Frauen als eine solche Belästigung empfunden, daß sie trotz des gesundheitlichen Nutzens auf eine Hormonsubstitution verzichten wollen.

Aus diesem Grund sind seit einigen Jahren ein Mittel und ein Verfahren der gattungsgemäßen Art bekannt, bei denen eine kontinuierliche Hormonsubstitution in Form einer fixen Kombination eines Östrogens, z. B. entsprechend 2 mg Östradiol, mit einem Gestagen, entsprechend z. B. 1 mg Norethisteronacetat (NETA), erfolgt. Durch die ohne ein nahmefreies Intervall erfolgende Verabreichung der vor stehend beschriebenen Hormonkombination soll die monat liche Blutung, wie sie bei den weiter oben beschriebenen Sequenzpräparaten auftritt, unterdrückt werden.

Das vorstehend beschriebene kombinierte Hormonpräparat, bei dem die gestagenhaltigen Hormon-Tageseinheiten also zusätzlich Östrogen enthalten, erfreut sich bei post menopausalen Frauen einer gewissen Akzeptanz. Es ist aber auch bereits seit längerem bekannt, daß bei derartigen Kombinationspräparaten initial oft Zwischen- und Schmier blutungen auftreten, die häufig zu einer vorzeitigen Beendigung der Medikation führen.

Nichtsdestoweniger ist das Prinzip einer kontinuierlichen Hormonsubstitution mit Östrogen/Gestagen nach wie vor von großem medizinischen Interesse, und zwar aus mehreren Gründen. Einmal wird durch eine blutungsfreie Hormonsub stitution die Akzeptanz einer vorzugsweise lebenslangen Substitution mit Sexualhormonen stark erhöht. Zum anderen darf damit gerechnet werden, daß eine Suppression des Zyklusgeschehens auf zentraler Ebene des Hypothalamus- Hypophysensystems und eine Suppression der zyklischen Östrogen/Gestagenwirkung an den sexualhormonabhängigen Organen zu einer deutlichen Reduktion der Krebsmortalität führen könnte. Diese Erfahrung wird abgeleitet aus der Beobachtung, daß Frauen, welche in früheren Jahren durch häufige Schwangerschaften nur 10 bis 20 Zyklusblutungen in ihrem gesamten Leben überhaupt hatten, deutlich weniger Malignome aufweisen. Die zyklische Exposition von Organen mit Sexualhormonen stimuliert onkogene Wachstumsvorgänge, wobei dies insbesondere für die Brustdrüse zutrifft. Die Suppression dieses Geschehens könnte daher eine wirksame Prophylaxe gegen Mammacarcinom sein (Rautalahti et al, EUR J. Epidemiol (Italy), Jan 1993, 9 (1), p 17-25, Spicer und Pike, Acta Oncol (Sweden) 1992, 31 (2) p 167-74) . Auch ist die kontinuierliche Hormonsubstitution in der Lage, die günstige Wirkungen auf das cardiovaskuäre System und den Knochen in gleicher Weise zu entfalten wie die zyklische Hormongabe.

Um so bedauerlicher ist es, daß die Therapie mit den be kannten Mitteln der gattungsgemäßen Art häufig abgebrochen wird und nur etwa 20% aller Frauen eine einmal begonnene Substitution weiterführen, wobei der Abbruch der Therapie in aller Regel wegen der bereits beschriebenen Nebenwir kungen in Form unerwünschter Blutungen erfolgt. Dieser Abbruch hat die bereits erwähnten spät folgen des sich dann etablierenden Hormonmangelsyndroms zur Folge.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, das gat tungsgemäße Mittel dahin gehend weiterzubilden, daß unerwünschte Zwischenblutungen vermieden werden.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe in Weiterbildung des gattungsgemäßen Mittels durch die im Kennzeichen des Patentanspruches 1 genannten Merkmale gelöst.

Besondere Ausführungsformen des Mittels nach der Erfindung sind Gegenstand der Unteransprüche 2 bis 15.

Die Substitions-Tageseinheiten können mindestens einen der Bestandteile Progesteron, Chlormadinonacetat, Norethiste ronacetat, Cyproteronacetat, Desogestrel, Levonorgestrel, andere natürliche und/oder synthetische Gestagene und mindestens einen der vorgenannten Hormonbestandteile nach Einnahme rasch abspaltender Hormonverbindungen aufweisen.

Der Erfindung liegt die überraschende Erkenntnis zugrunde, daß es gelingt, bei der postmenopausalen Hormonsubstitu tion mittels Gestagen/Östrogen-Kombinationspräparaten die Akzeptanz durch weitestgehende Unterdrückung von uner wünschten Blutungen dadurch deutlich zu erhöhen, daß nicht sofort mit der Abreichung der zur Dauertherapie bestimmten Tagesdosis von Östrogen begonnen wird, sondern eine Vortherapie stattfindet, in der einschleichend zunächst geringe Östrogengaben pro Tag verabreicht werden, ehe dann nach einem Zeitraum von vorzugsweise drei Monaten die endgültige Östrogen-Tagesdosis für die Dauerbehandlung erzielt wird. Hierdurch läßt sich insbesondere bei älteren Frauen, bei denen also mit der Hormonsubstitution erst in längerem Abstand nach Beginn der Postmenopause begonnen wird, die Gefahr von unerwünschten Blutungen deutlich senken. Die Steigerung der Tages-Östrogendosis läßt sich dabei sowohl kontinuierlich als auch diskontinuierlich, also stufenweise, durchführen.

Die Erfindung eignet sich insbesondere auch zur Anwendung im Anschluß an eine Gestagen-Vortherapie, wie sie Gegen stand der deutschen Patentanmeldung P 44 05 590.0-41 ist.

Nachstehend sind Ausführungsbeispiele der Erfindung beschrieben.

Beispiel 1

Beispiel 2

Beispiel 3

Beispiel 4

Claims

1. Mittel zur postmenopausalen Hormonsubstitution, mit einer Anzahl räumlich getrennt und einzeln entnehmbar in einer Verpackungseinheit konfektionierter, zur oralen Verab reichung ohne einnahmefreies Intervall bestimmter Substitu tions-Tageseinheiten, die jeweils als eine erste Hormonkom ponente ein Gestagen in konstanter Dosierung und als eine zweite Hormonkomponente ein natürliches Östrogen enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß der Östrogengehalt der Substi tutions-Tageseinheiten von der zuerst einzunehmenden ersten Substitutions-Tageseinheit zur zuletzt einzunehmenden letzten Substitutions-Tageseinheit ansteigt.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Östrogengehalt der Substitutions-Tageseinheiten sich im wesentlichen kontinuierlich ändert.

3. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Östrogengehalt der Substitutions-Tageseinheiten sich im wesentlichen linear ändert.

4. Mittel nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Östrogengehalt von jeweils zwei aufeinanderfolgenden Substitutions-Tageseinheiten verschieden ist.

5. Mittel nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß jeweils mindestens zwei aufeinanderfolgende Substitu tions-Tageseinheiten denselben Östrogengehalt und die beiden daran anschließenden Substitutions-Tageseinheiten einen von den beiden vorangehenden Substitutions-Tageseinheiten ver schiedenen, unter sich jedoch gleichen Östrogengehalt haben.

6. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens zwei aufeinanderfolgende Gruppen von Substitu tions-Tageseinheiten mit in sich jeweils im wesentlichen konstantem Östrogengehalt pro Substitutions-Tageseinheit vorgesehen sind.

7. Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß drei aufeinanderfolgende Gruppen mit in sich jeweils im wesentlichen konstantem Östrogengehalt pro Substitutions- Tageseinheit vorgesehen sind.

8. Mittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß 28 bis 112 Substitutions-Tageseinheiten vorgesehen sind.

9. Mittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß 84 Substitutions-Tageseinheiten vorgesehen sind.

10. Mittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Gestagengehalt der Substitutions-Ta geseinheiten 0,25 bis 1,5 mg Norethisteronacetat (NETA) entspricht.

11. Mittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Gestagengehalt der Substitutions-Tageseinheiten jeweils etwa 0,5 mg NETA entspricht.

12. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekenn zeichnet, daß der Gestagengehalt der Substitutions-Tagesein heiten jeweils etwa 2,5 mg Medroxyprogesteronacetat (MPA) entspricht.

13. Mittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Östrogengehalt der niedrigstdosier ten Substitutions-Tageseinheit 0,25 bis 1,0 mg Östradiol und derjenige der höchstdosierten Substitutions-Tageseinheit 1,0 bis 4 mg Östradiol entspricht.

14. Mittel nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Östrogengehalt der niedrigstdosierten Substitutions- Tageseinheit etwa 0,5 mg Östradiol und derjenige der höchstdosierten Substitutions-Tageseinheit etwa 2,5 mg Östradiol entspricht.

15. Mittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine der Substitutions- Tageseinheiten mindestens einen der Bestandteile Östradiol, Östron, andere natürliche Östrogene und mindestens einen der vorgenannten Hormonbestandteile nach Einnahme rasch ab spaltende Hormonverbindungen aufweist.