DE19705229C2 - Verwendung von drei Hormonkomponenten zur hormonalen Kontrazeption zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumoren der Brustdrüsen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von drei Hormonkom­ ponenten, nämlich einer ersten Hormonkomponente umfassend mindestens ein synthetisches Estrogen, einer zweiten Hor­ monkomponente umfassend mindestens ein biogenes Estrogen und einer dritten Hormonkomponente umfassend mindestens ein Gestagen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumo­ ren der Brustdrüsen.

Es ist eine Erkenntnis der jüngsten Risikoforschung für Brustkrebs, daß dieser sich dadurch einstellt, daß in be­ stimmten Risikogenen Mutationen auftreten, die angeboren oder erworben sein können. Die moderne Krebstheorie geht davon aus, daß auf einem der beiden Allele eines Gens eine Krebs auslösende Mutation vorhanden ist, die zunächst von dem anderen gesunden Allel noch kontrolliert wird. Kommt es auch auf dem zweiten Allel im Laufe des Lebens zu einer weiteren Mutation in einer bestimmten Organzelle, so kann diese zum unkontrollierten, bösartigen Wachstum überführt werden.

Mutationen auf dem zweiten Allel treten besonders häufig zu bestimmten Phasen des Zellzyklus auf, nämlich in der sogenannten G1-Phase. Der Menstruationszyklus treibt die Brustzelle alle 4 Wochen in einen Zellzyklus, "öffnet" das Genom für Mutationen, die entweder repariert oder apopto­ tisch "abgeräumt" werden. Unter den Bedingungen der klas­ sischen kombinierten oder sequentiellen Kontrazeptionsbe­ handlung kann eine Frau 500 bis 700 Zyklen im Laufe ihres Lebens haben, während sozusagen unter "Naturbedingungen", d. h. bei Unterlassung jedweder Kontrazeptionsbehandlung und demzufolge "natürlicher" Aufeinanderfolge von Schwangerschaften mit biologisch kürzestem Abstand, eine Frau maximal 20 bis 30 Zyklen hat. Damit wird in einer ungewöhnlich häufigen Anzahl von Zellzyklen über jeweils 8 Tage hinweg ein erhebliches Mutationsrisiko in das stimulierte Brusdrüsengewebe hineingetragen.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, durch die Ver­ wendung eines Mittels der eingangsgenannten Art unter Aus­ nutzung der vorgenannten Erkenntnisse eine Handhabe zur Verfügung zu stellen, welche es ermöglicht, Tumore der Brustdrüsen zu behandeln und/oder ihre Entstehung von vornherein zumindest weitgehend zu verhindern.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch eine Verwendung der eingangsgenannten Art gelöst, bei der die Hormonkom­ ponenten kombiniert und über den Anwendungszeitraum unun­ terbrochen ohne bezüglich der Hormonkomponenten einnahme­ freie Intervalle kontinuierlich verabreicht werden.

Bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verwen­ dung sind Gegenstand der Unteransprüche.

Der Erfindung liegt die überraschende Erkenntnis zugrunde, daß es durch die Verwendung eines Mittels zur oralen Kon­ trazeption, wie es als Kombinationspräparat als solches aus der DE-PS 43 08 406 vorbekannt ist, gelingt, den Men­ struationszyklus vollständig zu unterdrücken, wodurch die Brustzellen in eine "Ruhephase" gebracht werden. Es ist wissenschaftlich gesichert, daß in der Ruhephase weniger Krebs auslösende Mutationen in ein Gewebe hineinkommen, als in einem stimulierten Gewebe. Dadurch wird die Mutage­ nese, d. h. das Brustkrebsrisiko, um ein Vielfaches ver­ ringert.

Unter kontinuierlicher Verabreichung wird bei der erfin­ dungsgemäßen Verwendung eine über den Anwendungszeitraum ununterbrochene Verabreichung verstanden, bei der keine bezüglich der Hormonkomponenten einnahmefreien Intervalle vorgesehen sind. Dies bedeutet auch, daß eine Unterbre­ chung der Verabreichung des Mittels durch Gabe von Place­ bos anstelle des hormonalen Mittels nicht vorgesehen ist. In der Folge kommt es über die gesamte, typischerweise die Zeitspanne mehrerer Monate bis Jahre umfassenden Verabrei­ chungsdauer zu keinen Veränderungen der grundsätzlichen Zusammensetzung der Hormonkomponenten. Vielmehr werden über die gesamte Verabreichungsdauer ununterbrochen und unverändert die das erfindungsgemäß zu verwendende hormonale Mittel aus­ bildenden Hormonkomponenten in unveränderter Konzentration verabreicht. Denkbar ist, daß die Konzentration von bioge­ nen Estrogenen und Gestagenen bei älteren Frauen gegenüber jüngeren Frauen verändert wird. Dies kann auch so gesche­ hen, daß entlang der kontinuierlichen Applikation zunächst mit einer bestimmten Zusammensetzung begonnen wird und diese dann im Verlauf von Wochen, Monaten und Jahren an die geänderten biologischen Bedürfnisse der Frau durch eine Applikation eines Folgepräparates angepaßt wird.

Infolge der kontinuierlichen Applikation der genannten Hormonkomponenten wird gewährleistet, daß die natürlicher­ weise im weiblichen Organismus ablaufenden hormonalen Vor­ gänge die kontrazeptive Sicherheit nicht durchbrechen, so daß also zusätzlich zur Lösung der Erfindung zugrundelie­ genden Aufgabe bei der erfindungsgemäßen Verwendung stets auch eine hohe kontrazeptive Sicherheit gewährleistet ist.

Weiterhin kommt es bedingt durch die andauernde Estrogen­ zufuhr zu einem in der Regel positiv zu bewertenden gefä­ ßerweiternden Effekt, wodurch Durchblutungsstörungen ent­ gegengewirkt werden kann. Ebenfalls werden mittels der er­ findungsgemäßen Verwendung die mit der Einnahme von hormona­ len Mitteln zur Kontrazeption nach dem Stand der Technik beobachteten Schwankungen des Hormonspiegels, insbesondere des der Estrogenkomponente, verbundenen Nebenwirkungen in Form des sogenannten prämenstruellen Syndroms unterdrückt.

Der solchermaßen erreichte gleichmäßige Estrogenspiegel vermeidet ebenfalls den Abfall und Wiederanstieg von Ge­ rinnungsparametern während der bei entsprechenden Mitteln nach dem Stand der Technik beobachteten hormonfreien Tage bzw. nach Wiederbeginn der Einnahme im nächsten Zyklus, wodurch unter anderem das in einem labilen Gleichgewicht befindliche Gerinnungssystem ansonsten gestört wird. Des­ halb eignet sich das hormonale Mittel nach der Erfindung insbesondere auch für Frauen im Alter von mehr als 40 Jah­ ren, bei denen die Gefahr von Durchblutungsstörungen mit steigendem Alter bekanntlich zunimmt. Ebenso wird die Thrombosegefahr, die in jüngster Zeit eine erhebliche Be­ deutung bei der kontrazeptiven Therapie erlangt hat, ver­ mindert.

Es wurde festgestellt, daß bei der erfindungsgemäßen Verabreichung zuverlässig eine kontinuierliche Un­ terdrückung des Menstruationszyklus und der Monatsblutung bei ausgesprochen niedriger Dosierung möglich ist. Ohne im folgenden darauf festgelegt werden zu wollen, scheint die Kombination der genannten Hormonkomponenten, und insbeson­ dere die geringe Dosierung der Estrogene darin, geeignet, die sonst üblichen Nebenwirkungen des Ethinylestradiols zu beseitigen und die ansonsten bei Kontrazeptiva nach dem Stand der Technik typischerweise erforderlichen Gaben von mehr als 15 µg Ethinylestradiol zu unterschreiten, ohne daß, bei Beibehaltung der erwünschten kontrazeptiven Si­ cherheit, die Wirksamkeit hinsichtlich der Prophylaxe und­ /oder Behandlung von Tumoren der Brustdrüsen beeinträch­ tigt würde.

Das erfindungsgemäße Verwendung gewährleistet auch eine Vorbeugung gegenüber einem endogenen Hormonmangel durch Substitution. Ein derartiger endogener Hormonmangel wird bei den hormonalen Kontrazeptiva nach dem Stand der Tech­ nik infolge der supressiven Wirkung von Ethinylestradiol beobachtet, wobei das bei einer Reihe von hormonalen Kon­ trazeptiva vergleichsweise niedrig dosierte Ethinylestra­ diol selbst nicht in der Lage ist, diesen auszugleichen und es in der Folge zu den üblichen Hormonmangelerschei­ nungen bis hin zu polyzystischen Ovarien kommt.

Die niedrige Dosierung der einzelnen Hormonkomponenten, und insbesondere der Estrogenkomponente(n), wird durch die additive Wirkung der Hormonkomponenten ermöglicht, ohne daß es zu einer Beeinträchtigung der Wirkung des erfin­ dungsgemäßen Verwendung hinsichtlich der Tumorbekämpfung oder der kontrazeptiven sowie ovulationshemmenden Eigen­ schaften kommt.

Die durch die erfindungsgemäße Verwendung zuverlässig gewähr­ leistete Ovulationshemmung und Unterdrückung des Menstrua­ tionszyklus ist im übrigen für bestimmte Patientinnen auch ganz allgemein von erheblicher Bedeutung, wie z. B. für Spitzensportlerinnen, Tänzerinnen und Geschäftsfrauen, die die Beeinträchtigung ihrer körperlichen, geistigen sowie emotionalen Leistungsfähigkeit durch den Menstruationszy­ klus ausschließen wollen.

Infolge der kombinierten und kontinuierlichen Verwendung der drei Hormonkomponenten ist es möglich, das Mittel entweder oral, transdermal, intravaginal, durch Depot-Injektionen oder Hormonimplanta­ te, zu verabreichen. Dabei können auch im vorliegenden Falle die für die jeweiligen Applikationsformen beobachte­ ten Vorteile realisiert werden.

Als orale Darreichungsformen sind alle im Stand der Tech­ nik bekannten Formen wie beispielsweise Tabletten, Dra­ gees, Pillen oder Kapseln möglich, die unter Verwendung der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe hergestellt werden.

Bei der transdermalen Verabreichung können die drei das Mittel ausbildenden Hormonkom­ ponenten beispielsweise auf ein Pflaster aufgebracht wer­ den oder auch mittels transdermaler therapeutischer Syste­ me appliziert und somit dem Organismus zugeführt werden, wobei beispielsweise eine bereits vorgefertigte Kombina­ tion der drei Hormonkomponenten oder diese einzeln in ein derartiges System eingebracht werden, welches auf Ionto­ phorese oder Diffusion oder ggf. einer Kombination dieser Effekte beruht.

Insbesondere für den Fall der oralen Applikation hat es sich als sinnvoll erwiesen, daß Tageseinheiten, die je­ weils die Kombination der drei Hormonkomponenten umfassen, räumlich getrennt und einzeln entnehmbar in eine Verpac­ kungseinheit angeordnet sind, so daß eine leichte Kontrol­ le möglich ist, ob tatsächlich die typischerweise tagewei­ se einzunehmende orale Zubereitungsform bereits eingenom­ men wurde oder nicht. Wichtig ist dabei, daß gewährleistet wird, daß keine einnahmefreien Tage auftreten können. De­ pot-Injektionen können im Abstand von 1 bis 6 Monaten oder noch länger appliziert werden; Hormonimplantate enthalten alle drei Hormonkomponenten und geben diese über die Dauer vorzugsweise von 3 bis 6 Monaten ab.

Im Falle der vorliegenden Erfindung werden unter biogenen Estrogenen auch solche verstanden, die vom menschlichen Körper erzeugt werden und umfassen somit körpereigene Estrogene. Die bei der erfindungsgemäßen Verwendung einge­ setzten biogenen Estrogene sind typischerweise solche, die chemisch synthetisiert wurden. Grundsätzlich ist jedoch auch die Verwendung derartiger, aus einem Organismus iso­ lierter Verbindungen möglich.

Unter biogenen Estrogenen sollen im vorliegenden Fall auch konjugierte biogene Estrogene wie beispielsweise Estra­ diolvalerat oder Estronsulfat verstanden werden.

Die Menge des verabreichten Gestagens entspricht der Menge vergleichbarer Präparate nach dem Stand der Technik.

Nachstehend wird die Erfindung anhand von Ausführungsbei­ spielen im einzelnen erläutert.

Beispiel 1:

Zur Prophylaxe von Tumoren der Brustdrüsen wurde ein Mit­ tel verwendet, welches pro in Tablettenform vorliegender Tageseinheit 5 µg Ethinylestradiol, 0,5 mg 17-β-Estradiol und 1 mg Norethisteronacetat enthielt. Das Mittel wurde über 9 Monate verabreicht und zeigte eine sehr gute kon­ trazeptive Sicherheit bei vollständiger Unterdrückung des Menstruationszyklus und praktisch keinen Nebenwirkungen. Im Rahmen der hier vorgestellten Untersuchung wurde sichergestellt, daß die Probandinnen das Mittel täglich, d. h. ohne Einnahmepause, über den gesamten obengenannten Zeitraum einnahmen.

Beispiel 2:

Zur Behandlung eines Tumors der Brustdrüsen wurde ein Mit­ tel verwendet, welches pro in Tablettenform vorliegender Tageseinheit 10 µg Ethinylestradiol, 1,0 mg 17-β-Estradiol und 2 mg Chlormadinonacetat enthielt. Das Mittel wurde ohne Einnahmepause über 12 Monate verabreicht. Die Wir­ kungsweise entsprach hinsichtlich des Nebeneffektes einer sehr guten kontrazeptiven Sicherheit bei vollständiger Unterdrückung des Menstruationszyklus und der praktischen Nebenwirkungsfreiheit derjenigen von Beispiel 1, wobei aber insbesondere festgestellt wurde, daß sich ein Brust­ tumor mit einem Durchmesser von etwa 2 cm auf einen Durchmesser von weniger als 0,5 mm verkleinert hatte.

Beispiel 3:

Zur Prophylaxe von Tumoren der Brustdrüsen wurde ein Mit­ tel verwendet, welches pro in Tablettenform vorliegender Tageseinheit 10 µg Ethinylestradiol, 0,5 Estriol und 1 mg Norethisteronacetat enthielt. Das Mittel wurde ohne Ein­ nahmepause über 12 Monate verabreicht. Die Wirkungsweise entsprach derjenigen von Beispiel 1.

Beispiel 4:

Zur Prophylaxe von Tumoren der Brustdrüsen wurde ein Mit­ tel verwendet, welches pro in Tablettenform vorliegender Tageseinheit 10 µg Ethinylestradiol, 0,5 mg Estriol und 2 mg Chlormadinonacetat enthielt. Das Mittel wurde ohne Ein­ nahmepause über 12 Monate verabreicht. Die Wirkungsweise entsprach derjenigen von Beispiel 1.

Beispiel 5:

Zur Behandlung von Tumoren der Brustdrüse wurde ein Mittel verwendet, welches pro in Tablettenform vorliegender Ta­ geseinheit 10 µg Ethinylestradiol, 0,1 mg Estradiolvalerat und 1 mg Norethisteronacetat enthielt. Das Mittel wurde ohne Einnahmepause über 12 Monate verabreicht. Die Wir­ kungsweise entsprach derjenigen von Beispiel 2, wobei sich ein Tumor mit einem Durchmesser von 1,5 cm auf weniger als 0,4 mm Durchmesser verringerte.

Claims (15)

1. Verwendung von drei Hormonkomponenten, nämlich einer ersten Hormonkomponente umfassend mindestens ein syntheti­ sches Estrogen, einer zweiten Hormonkomponente umfassend mindestens ein biogenes Estrogen und einer dritten Hormon­ komponente umfassend mindestens ein Gestagen, zur Behand­ lung und/oder Prophylaxe von Tumoren der Brustdrüsen, wo­ bei die Hormonkomponenten kombiniert und über den Anwen­ dungszeitraum ununterbrochen ohne bezüglich der Hormonkom­ ponenten einnahmefreie Intervalle kontinuierlich verab­ reicht werden.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das synthetische Estrogen ausgewählt ist aus der Gruppe, die Ethinylestradiol, Mestranol sowie Hormonverbindungen umfaßt, die mindestens ein synthetisches Estrogen nach Einnahme rasch abspalten.

3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das synthetisches Estrogen Ethinylestradiol ist.

4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die täglich verabreichte Menge an Ethinylestradiol 1 bis 20 µg beträgt.

5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die täglich verabreichte Menge an Ethinylestradiol 5 bis 10 µg beträgt.

6. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, da­ durch gekennzeichnet, daß das biogene Estrogen ausgewählt ist aus der Gruppe, die Estradiol, Estriol, Estron, Estran sowie Hormonverbindungen umfaßt, die mindestens eines der genannten Estrogene nach Einnahme rasch abspalten.

7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichent, daß die zweite Hormonkomponente 17-α-Estradiol und/oder 17-β- Estradiol umfaßt.

8. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, da­ durch gekennzeichnet, daß die täglich verabreichte Menge an zweiter Hormonkomponente im Falle von Estradiol, ins­ besondere α- und β-Estradiol, 0,1 bis 2 mg und im Falle konjugierter Estrogene 0,05 bis 0,5 mg beträgt.

9. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, da­ durch gekennzeichnet, daß die dritte Hormonkomponente aus­ gewählt ist aus der Gruppe, die Progesteron, Chlormadinon­ acetat, Norethisteronacetat, Cyproteronacetat, Desoge­ strel, Levo-norgestrel und andere natürliche und/oder syn­ thetische Gestagene sowie Hormonverbindungen umfaßt, die mindestens eines der genannten Gestagene nach Einnahme rasch abspalten.

10. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wo­ bei das Mittel zur oralen Verabreichung ausgebildet ist.

11. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wo­ bei das Mittel zur transdermalen Verabreichung ausgebildet ist.

12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Mittel zur intravaginalen Verabreichung ausgebildet ist.

13. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Mittel zur Verabreichung als Depot-Injektion ausgebildet ist.

14. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Mittel zur Verabreichung als Hormonimplantat ausgebildet ist.

15. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei Tageseinheiten umfassend alle drei Hormonkomponenten räumlich getrennt und einzeln entnehmbar in einer Verpackungseinheit angeordnet sind.