DE4427526A1 - Verwendung von Milzpeptiden in der Sterilitätstherapie - Google Patents
Verwendung von Milzpeptiden in der SterilitätstherapieInfo
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- A61K38/22—Hormones
- A61K38/24—Follicle-stimulating hormone [FSH]; Chorionic gonadotropins, e.g. HCG; Luteinising hormone [LH]; Thyroid-stimulating hormone [TSH]
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Description
Die Erfindung betrifft die zweite Indikation von Milzpeptiden.
Es ist bekannt, Milzpeptide, wie zum Beispiel das Medikament
Solcosplen, bei klimakterischen Beschwerden zu verordnen. Durch
eine verstärkte Produktion von Östrogen können die Beschwerden
im Klimakterium gemildert werden. Diese Beschwerden treten bei
Patientinnen im Alter von ca. vierzig bis fünfundvierzig Jahren
auf und können mit diesem Medikament bzw. dem Wirkstoff für
wenige Jahre behandelt werden.
Östrogen wird durch die Aromatisierung von Androgen erzeugt.
Milzpeptide als Wirkstoff des Medikamentes Solcosplen enthalten
Epitope der β-Kette des HCG-Moleküls (β-Humanchoriongonado
tropin), diese stimulieren die Aromatisierung des Androgens.
Die Sterilität bei Frauen ist zum Teil durch eine Fehlfunktion
im Haushalt der Gonadotropine LH (luteinisierendes Hormon) bzw.
FSH (Follikel-stimulierendes-Hormon) oder des Verhältnisses von
LH zu FSH gekennzeichnet. Dies betrifft zum Beispiel Frauen,
die der WHO-Gruppe II (hypothalamische-hypophysäre Dysregula
tion - Fehlfunktion der Hirnanhangdrüse) und WHO-Gruppe VII
(hypogonadotrope Amenorrhoe) angehören oder bei denen die
Therapie mit dem Medikament Clomifen (Stimulierung der Hirnan
hangdrüse durch vorübergehende Blockade der Rezeptoren für
periphere Hormone) versagt bzw. Fertinorm-Versager sind oder
ein basal erhöhtes LH aufweisen.
Durch die symptomatische Verabreichung von FSH, zum Beispiel
mit dem Medikament Fertinorm ist das Verhältnis von LH zu FSH
auf unter 1,5 reduzierbar, was den Eintritt der Schwangerschaft
erst ermöglicht. Jedoch wird dies den Spiegel von FSH unter
Umständen über einen Schwellenwert erhöhen, wodurch für den
folgenden Zyklus mehrere Follikel zur Verfügung stehen. Dadurch
wird die Wahrscheinlichkeit von Mehrlingsschwangerschaften
erhöht. Eine übermäßige Erhöhung des FSH-Spiegels im Serum
führt gleichzeitig zur Erhöhung des Östradiolspiegels, was
jedoch die Einnistung (Nidation) des befruchteten Eies er
schwert. Die Therapie der Sterilität mit FSH ist dement
sprechend komplex.
Die Erfindung hat es sich zur Aufgabe gemacht, eine Sterili
tätstherapie zu finden, die kausal die Wirkung der Gonado
tropine LH und FSH auf den Eierstock beeinflußt, wobei dieses
Medikament bzw. dieser Wirkstoff in seiner Handhabung und Ein
setzbarkeit möglichst unproblematisch sein soll.
Als Lösung der erfindungsgemäßen Aufgabe wird vorgeschlagen,
Milzpeptide und/oder β-HCG und/oder seine Epitope für die
Sterilitätstherapie zu verwenden. Milzpeptide, wie sie zum
Beispiel in dem Medikament Solcosplen enthalten sind, zeichnen
sich durch geringe Nebenwirkungen aus. Bislang sind als Neben
wirkungen nur seltenes Brustspannen, Beschwerden des Magen-
Darm-Traktes oder des Kreislaufsystems bekannt. Die Produktion
von Milzpeptiden bzw. des Wirkstoffes β-HCG Epitop erfolgt aus
Kälbermilzen. Es ist aber auch möglich, die wirksamen Epitope
des β-HCG chemisch rein herzustellen.
Der Gedankengang zur Verwendung von Milzpeptiden für die Steri
litätstherapie beginnt bei der Klärung der Rolle der Gonado
tropine LH und FSH bei der Follikelentwicklung. Die Follikel
entwicklung beginnt mit der Kohortierung der Rekrutierung ca.
drei Monate vor der Ovulation durch Auswahl von ca. 30 bis 300
Follikeln für das weitere Wachstum. Bis zum Antrumstadium
entwickeln sich diese Follikel völlig autark, unabhängig von
der Einwirkung der Gonadotropine. Nach etwa zehn Wochen sind
bereits 90% dieser Follikel degeneriert, bevor sie überhaupt
in das gonadotropinabhängige Stadium gelangen. Diese 90% der
Follikel sind einer gonadotropinabhängigen Therapie nicht
zugängig. Da die Reifung dieser Follikel nicht beeinflußbar
ist, kann nur versucht werden, das Überleben der verbleibenden,
restlichen Follikel zu ermöglichen. Daraus folgt, daß alle
störenden Einflüsse minimiert werden müssen.
Die nun noch vorhandenen 10% der Follikel sind jetzt gonado
tropinabhängig und benötigen für ihr weiteres Wachstum und ihre
weitere Entwicklung ein vorwiegend östrogenes Milieu, während
ein androgenes Milieu die follikuläre Degeneration und Atresie
hervorruft. Zum einen muß die Androgenität des Ovars reduziert
werden, um die Überlebenschancen der Follikel zu erhöhen, des
weiteren ist ein LH-Überschuß in jeder Phase der Follikel
reifung von Nachteil, da eine zu hohe LH-Konzentration eine
vorzeitige Reifung der Eizelle bewirkt, was zu einer über
alterten Eizelle zum Zeitpunkt der Ovulation mit verminderter
Fertilisierungsrate und geringerer Implantationswahrschein
lichkeit bei gleichzeitig erhöhter Abortrate führt.
Eine Reduktion der Androgenität kann zum Beispiel durch die
Stimulierung der Aromatisierung der Androgene zu Östrogen er
reicht werden. Dieser Aromatisierungsprozeß ist abhängig von
der Wirkung des LH an der Targetzelle (Thekazelle). Hierbei
kommt es entscheidend auf das Verhältnis von besetzten
LH-Rezeptoren zu freien LH-Rezeptoren des Follikels an. Ein Über
wiegen von besetzten LH-Rezeptoren führt zur endogenen
Down-Regulation und gleichzeitiger Verminderung der LH- bzw.
FSH-Rezeptoren am Ovar. Dies ist verbunden mit einer Reduktion der
Östradiolsynthese.
Um die Sterilität zu therapieren, ist es wichtig, den Hormon
spiegel während des Zyklus es sowie die Einflüsse auf den
Hormonspiegel zu kennen. Es ist entscheidend für den Eintritt
einer Schwangerschaft, daß bereits im Vorzyklus das Ver
hältnis von besetzten zu freien LH-Rezeptoren stimmt; daß
genügend β-HCG zur Verfügung steht, um ausreichend Rezeptoren
zu besetzen (dies ist auch für die Nidations- und Postim
plantationsphase von eminenter Bedeutung) und daß FSH aus
reichend (Schwellenwert) aber nicht übermäßig vorhanden ist, da
die durch hohes FSH bedingte Erhöhung der Östradiolspiegel über
die Norm die Nidation erschwert und gleichzeitig auch die
endogene Down-Regulation (was vor allem für den folgenden
Zyklus von Bedeutung ist) einleitet.
FSH bindet an der Granulosazelle, LH und β-HCG konkurrieren an
der Thekazelle. Die Kohortierung erfolgt, wie oben geschildert,
gonadotropinunabhängig. In der Lutealphase des der Ovulation
vorhergehenden Zyklus wird der später dominierende Follikel
selektiert, wobei ein minimaler FSH-Schwellenwert überschritten
werden muß, was in der Regel problemlos geschieht. Entscheidend
ist in dieser Phase jedoch, daß das Corpus luteum genügend
β-HCG produziert, um LH aus besetzten Rezeptoren zu verdrängen.
Die Anwesenheit von LH ist zwingend erforderlich, um genügend
Rezeptoren zu induzieren, welche bei ungenügender β-HCG-Produk
tion vollständig von LH selbst besetzt werden. Dies führt im
Ovar zur Androgenisierung mit vorzeitiger Reifung der Eizelle
(durch Hemmung des MIF) und konsekutiver Degeneration der
selben.
Längerfristig ist bei Fortbestehen dieser Situation die endo
gene Down-Regulation die Folge. Diese wird aber monatlich durch
postovulatorisches Ansteigen des β-HCG durchbrochen. Im Fall
des Eintritts einer Schwangerschaft wird β-HCG exzessiv ge
bildet, besetzt alle Rezeptoren, so daß infolge fehlender biolo
gischer Wirksamkeit des zunächst noch vorhandenen LH der
Eintritt einer weiteren Schwangerschaft verhindert wird. Ab dem
dritten Schwangerschaftsmonat bildet die Placenta selbst ge
nügend periphere Hormone, um die Hypophyse down zu regulieren.
Die Ausschüttung von β-HCG geht ab diesem Zeitpunkt drastisch
zurück.
Milzpeptide (bzw. Epitope der β-Kette des HCG-Moleküls) wirken
hierbei modulierend auf das Endokrinum des Ovars, indem sie
selbst an den Rezeptor binden und zum anderen bei entspre
chendem Überschuß die bereits gebundenen LH-Moleküle aus dem
Rezeptor-LH-Komplex verdrängen. Dadurch werden die Rezeptoren
maskiert und erscheinen als freie Rezeptoren, wodurch die
Bindungskapazität für LH erhöht wird. Die endogene
Down-Regulation wird durchbrochen. Die Umwandlung von ATP in zyk
lisches AMP wird angeregt und die Östradiolsynthese in den
Granulosazellen stimuliert. Werden Milzpeptide angeboten, so
konkurrieren diese mit dem endogenen LH um den LH-Rezeptor der
Targetzellen. Je nach den Konzentrationsbedingungen werden mehr
oder weniger viele LH-Moleküle aus dem Hormon-Rezeptor-Komplex
verdrängt und durch Milzpeptid-Rezeptor-Komplexe ersetzt. Diese
haben keinerlei hormonelle Wirkung, die Rezeptoren sind
lediglich maskiert und stellen für die Targetzelle freie
Rezeptoren dar. Das Rezeptorverhältnis verschiebt sich zu
Gunsten der freien Rezeptoren und hat über den oben geschil
derten Mechanismus eine Umwandlung des ovariellen Milieus von
der Androgenität zur Östrogenität zur Folge.
Das tödliche, weil androgene Klima für die Follikel wird zu
rückgedrängt, die Überlebenschancen der Follikel erhöht. Durch
die Anwendung der bekannten Milzpeptide bzw. β-HCG Epitope wird
eine primär nicht hormonelle Therapie angeboten. Milzpeptide,
wie zum Beispiel das eingeführte Medikament Solcosplen ist
billiger und kausaler in der Therapie als zum Beispiel die
Therapie mit reinem FSH (zum Beispiel dem Medikament Fertinom).
Außerdem sind Risiken und Nebenwirkungen des eingeführten
Medikamentes Solcosplen nicht bekannt. Ein Überstimulierungs
syndrom oder Mehrlingsschwangerschaften sind nicht zu be
fürchten.
Als Dosierung wird beispielsweise vorgeschlagen:
Eine bis drei Wochen intitial zweimal wöchentlich ein bis zwei Ampullen Solcosplen injizieren, anschließend und an den injek tionsfreien Tagen ein- bis zweimal täglich ein Dragee ein nehmen.
Eine bis drei Wochen intitial zweimal wöchentlich ein bis zwei Ampullen Solcosplen injizieren, anschließend und an den injek tionsfreien Tagen ein- bis zweimal täglich ein Dragee ein nehmen.
Ein Solcosplen-Dragee besteht aus 100 mg getrocknetem, eiweiß
freiem Ultrafiltrat aus frischer Kälbermilz (stand.: auf den
Gehalt von 25 mg ninhydrinpositive Substanzen pro 100 mg Ultra
filtrat).
Zwei Milliliter Solcosplen-Injektionslösung bestehen aus 85 mg
getrocknetem, eiweißfreiem Ultrafiltrat aus frischer Kälbermilz
(stand.: auf den Gehalt von 25 mg ninhydrinpositive Substanzen
pro 100 mg Ultrafiltrat).
Die jetzt mit der Anmeldung und später eingereichten Ansprüche
sind Versuche zur Formulierung ohne Präjudiz für die Erzielung
weitergehenden Schutzes.
Die in den abhängigen Ansprüchen angeführten Rückbeziehungen
weisen auf die weitere Ausbildung des Gegenstandes des Haupt
anspruches durch die Merkmale des jeweiligen Unteranspruches
hin. Jedoch sind diese nicht als ein Verzicht auf die Erzielung
eines selbständigen, gegenständlichen Schutzes für die Merkmale
der rückbezogenen Unteransprüche zu verstehen.
Merkmale, die bislang nur in der Beschreibung offenbart wurden,
können im Laufe des Verfahrens als von erfindungswesentlicher
Bedeutung, zum Beispiel zur Abgrenzung vom Stand der Technik
beansprucht werden.
Claims (6)
1. Verwendung von Milzpeptiden in der Sterilitätstherapie.
2. Verwendung von β-HCG und/oder seiner Epitopen in der
Sterilitätstherapie.
3. Verwendung von Milzpeptiden und/oder β-HCG und/oder
seiner Epitopen für die Therapie bei Sterilität, die
durch hypophysäre Dys- oder Unterfunktion bedingt ist.
4. Verwendung von Milzpeptiden und/oder β-HCG und/oder
seiner Epitopen bei Wirkungslosigkeit der Stimulierung
der Hirnanhangdrüse durch Blockade der Rezeptoren für
periphere Hormone.
5. Verwendung von Milzpeptiden und/oder β-HCG und/oder
seiner Epitopen bei FSH-Versagern.
6. Verwendung von Milzpeptiden und/oder β-HCG und/oder
seiner Epitopen für die Behandlung von basal erhöhten LH
und vorzeitigem LH-Peak.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19944427526 DE4427526A1 (de) | 1994-08-03 | 1994-08-03 | Verwendung von Milzpeptiden in der Sterilitätstherapie |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19944427526 DE4427526A1 (de) | 1994-08-03 | 1994-08-03 | Verwendung von Milzpeptiden in der Sterilitätstherapie |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE4427526A1 true DE4427526A1 (de) | 1996-02-08 |
Family
ID=6524868
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19944427526 Withdrawn DE4427526A1 (de) | 1994-08-03 | 1994-08-03 | Verwendung von Milzpeptiden in der Sterilitätstherapie |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE4427526A1 (de) |
-
1994
- 1994-08-03 DE DE19944427526 patent/DE4427526A1/de not_active Withdrawn
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