DE4427526A1 - Verwendung von Milzpeptiden in der Sterilitätstherapie - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die zweite Indikation von Milzpeptiden.

Es ist bekannt, Milzpeptide, wie zum Beispiel das Medikament Solcosplen, bei klimakterischen Beschwerden zu verordnen. Durch eine verstärkte Produktion von Östrogen können die Beschwerden im Klimakterium gemildert werden. Diese Beschwerden treten bei Patientinnen im Alter von ca. vierzig bis fünfundvierzig Jahren auf und können mit diesem Medikament bzw. dem Wirkstoff für wenige Jahre behandelt werden.

Östrogen wird durch die Aromatisierung von Androgen erzeugt.

Milzpeptide als Wirkstoff des Medikamentes Solcosplen enthalten Epitope der β-Kette des HCG-Moleküls (β-Humanchoriongonado­ tropin), diese stimulieren die Aromatisierung des Androgens.

Die Sterilität bei Frauen ist zum Teil durch eine Fehlfunktion im Haushalt der Gonadotropine LH (luteinisierendes Hormon) bzw. FSH (Follikel-stimulierendes-Hormon) oder des Verhältnisses von LH zu FSH gekennzeichnet. Dies betrifft zum Beispiel Frauen, die der WHO-Gruppe II (hypothalamische-hypophysäre Dysregula­ tion - Fehlfunktion der Hirnanhangdrüse) und WHO-Gruppe VII (hypogonadotrope Amenorrhoe) angehören oder bei denen die Therapie mit dem Medikament Clomifen (Stimulierung der Hirnan­ hangdrüse durch vorübergehende Blockade der Rezeptoren für periphere Hormone) versagt bzw. Fertinorm-Versager sind oder ein basal erhöhtes LH aufweisen.

Durch die symptomatische Verabreichung von FSH, zum Beispiel mit dem Medikament Fertinorm ist das Verhältnis von LH zu FSH auf unter 1,5 reduzierbar, was den Eintritt der Schwangerschaft erst ermöglicht. Jedoch wird dies den Spiegel von FSH unter Umständen über einen Schwellenwert erhöhen, wodurch für den folgenden Zyklus mehrere Follikel zur Verfügung stehen. Dadurch wird die Wahrscheinlichkeit von Mehrlingsschwangerschaften erhöht. Eine übermäßige Erhöhung des FSH-Spiegels im Serum führt gleichzeitig zur Erhöhung des Östradiolspiegels, was jedoch die Einnistung (Nidation) des befruchteten Eies er­ schwert. Die Therapie der Sterilität mit FSH ist dement­ sprechend komplex.

Die Erfindung hat es sich zur Aufgabe gemacht, eine Sterili­ tätstherapie zu finden, die kausal die Wirkung der Gonado­ tropine LH und FSH auf den Eierstock beeinflußt, wobei dieses Medikament bzw. dieser Wirkstoff in seiner Handhabung und Ein­ setzbarkeit möglichst unproblematisch sein soll.

Als Lösung der erfindungsgemäßen Aufgabe wird vorgeschlagen, Milzpeptide und/oder β-HCG und/oder seine Epitope für die Sterilitätstherapie zu verwenden. Milzpeptide, wie sie zum Beispiel in dem Medikament Solcosplen enthalten sind, zeichnen sich durch geringe Nebenwirkungen aus. Bislang sind als Neben­ wirkungen nur seltenes Brustspannen, Beschwerden des Magen- Darm-Traktes oder des Kreislaufsystems bekannt. Die Produktion von Milzpeptiden bzw. des Wirkstoffes β-HCG Epitop erfolgt aus Kälbermilzen. Es ist aber auch möglich, die wirksamen Epitope des β-HCG chemisch rein herzustellen.

Der Gedankengang zur Verwendung von Milzpeptiden für die Steri­ litätstherapie beginnt bei der Klärung der Rolle der Gonado­ tropine LH und FSH bei der Follikelentwicklung. Die Follikel­ entwicklung beginnt mit der Kohortierung der Rekrutierung ca. drei Monate vor der Ovulation durch Auswahl von ca. 30 bis 300 Follikeln für das weitere Wachstum. Bis zum Antrumstadium entwickeln sich diese Follikel völlig autark, unabhängig von der Einwirkung der Gonadotropine. Nach etwa zehn Wochen sind bereits 90% dieser Follikel degeneriert, bevor sie überhaupt in das gonadotropinabhängige Stadium gelangen. Diese 90% der Follikel sind einer gonadotropinabhängigen Therapie nicht zugängig. Da die Reifung dieser Follikel nicht beeinflußbar ist, kann nur versucht werden, das Überleben der verbleibenden, restlichen Follikel zu ermöglichen. Daraus folgt, daß alle störenden Einflüsse minimiert werden müssen.

Die nun noch vorhandenen 10% der Follikel sind jetzt gonado­ tropinabhängig und benötigen für ihr weiteres Wachstum und ihre weitere Entwicklung ein vorwiegend östrogenes Milieu, während ein androgenes Milieu die follikuläre Degeneration und Atresie hervorruft. Zum einen muß die Androgenität des Ovars reduziert werden, um die Überlebenschancen der Follikel zu erhöhen, des weiteren ist ein LH-Überschuß in jeder Phase der Follikel­ reifung von Nachteil, da eine zu hohe LH-Konzentration eine vorzeitige Reifung der Eizelle bewirkt, was zu einer über­ alterten Eizelle zum Zeitpunkt der Ovulation mit verminderter Fertilisierungsrate und geringerer Implantationswahrschein­ lichkeit bei gleichzeitig erhöhter Abortrate führt.

Eine Reduktion der Androgenität kann zum Beispiel durch die Stimulierung der Aromatisierung der Androgene zu Östrogen er­ reicht werden. Dieser Aromatisierungsprozeß ist abhängig von der Wirkung des LH an der Targetzelle (Thekazelle). Hierbei kommt es entscheidend auf das Verhältnis von besetzten LH-Rezeptoren zu freien LH-Rezeptoren des Follikels an. Ein Über­ wiegen von besetzten LH-Rezeptoren führt zur endogenen Down-Regulation und gleichzeitiger Verminderung der LH- bzw. FSH-Rezeptoren am Ovar. Dies ist verbunden mit einer Reduktion der Östradiolsynthese.

Um die Sterilität zu therapieren, ist es wichtig, den Hormon­ spiegel während des Zyklus es sowie die Einflüsse auf den Hormonspiegel zu kennen. Es ist entscheidend für den Eintritt einer Schwangerschaft, daß bereits im Vorzyklus das Ver­ hältnis von besetzten zu freien LH-Rezeptoren stimmt; daß genügend β-HCG zur Verfügung steht, um ausreichend Rezeptoren zu besetzen (dies ist auch für die Nidations- und Postim­ plantationsphase von eminenter Bedeutung) und daß FSH aus­ reichend (Schwellenwert) aber nicht übermäßig vorhanden ist, da die durch hohes FSH bedingte Erhöhung der Östradiolspiegel über die Norm die Nidation erschwert und gleichzeitig auch die endogene Down-Regulation (was vor allem für den folgenden Zyklus von Bedeutung ist) einleitet.

FSH bindet an der Granulosazelle, LH und β-HCG konkurrieren an der Thekazelle. Die Kohortierung erfolgt, wie oben geschildert, gonadotropinunabhängig. In der Lutealphase des der Ovulation vorhergehenden Zyklus wird der später dominierende Follikel selektiert, wobei ein minimaler FSH-Schwellenwert überschritten werden muß, was in der Regel problemlos geschieht. Entscheidend ist in dieser Phase jedoch, daß das Corpus luteum genügend β-HCG produziert, um LH aus besetzten Rezeptoren zu verdrängen. Die Anwesenheit von LH ist zwingend erforderlich, um genügend Rezeptoren zu induzieren, welche bei ungenügender β-HCG-Produk­ tion vollständig von LH selbst besetzt werden. Dies führt im Ovar zur Androgenisierung mit vorzeitiger Reifung der Eizelle (durch Hemmung des MIF) und konsekutiver Degeneration der­ selben.

Längerfristig ist bei Fortbestehen dieser Situation die endo­ gene Down-Regulation die Folge. Diese wird aber monatlich durch postovulatorisches Ansteigen des β-HCG durchbrochen. Im Fall des Eintritts einer Schwangerschaft wird β-HCG exzessiv ge­ bildet, besetzt alle Rezeptoren, so daß infolge fehlender biolo­ gischer Wirksamkeit des zunächst noch vorhandenen LH der Eintritt einer weiteren Schwangerschaft verhindert wird. Ab dem dritten Schwangerschaftsmonat bildet die Placenta selbst ge­ nügend periphere Hormone, um die Hypophyse down zu regulieren. Die Ausschüttung von β-HCG geht ab diesem Zeitpunkt drastisch zurück.

Milzpeptide (bzw. Epitope der β-Kette des HCG-Moleküls) wirken hierbei modulierend auf das Endokrinum des Ovars, indem sie selbst an den Rezeptor binden und zum anderen bei entspre­ chendem Überschuß die bereits gebundenen LH-Moleküle aus dem Rezeptor-LH-Komplex verdrängen. Dadurch werden die Rezeptoren maskiert und erscheinen als freie Rezeptoren, wodurch die Bindungskapazität für LH erhöht wird. Die endogene Down-Regulation wird durchbrochen. Die Umwandlung von ATP in zyk­ lisches AMP wird angeregt und die Östradiolsynthese in den Granulosazellen stimuliert. Werden Milzpeptide angeboten, so konkurrieren diese mit dem endogenen LH um den LH-Rezeptor der Targetzellen. Je nach den Konzentrationsbedingungen werden mehr oder weniger viele LH-Moleküle aus dem Hormon-Rezeptor-Komplex verdrängt und durch Milzpeptid-Rezeptor-Komplexe ersetzt. Diese haben keinerlei hormonelle Wirkung, die Rezeptoren sind lediglich maskiert und stellen für die Targetzelle freie Rezeptoren dar. Das Rezeptorverhältnis verschiebt sich zu Gunsten der freien Rezeptoren und hat über den oben geschil­ derten Mechanismus eine Umwandlung des ovariellen Milieus von der Androgenität zur Östrogenität zur Folge.

Das tödliche, weil androgene Klima für die Follikel wird zu­ rückgedrängt, die Überlebenschancen der Follikel erhöht. Durch die Anwendung der bekannten Milzpeptide bzw. β-HCG Epitope wird eine primär nicht hormonelle Therapie angeboten. Milzpeptide, wie zum Beispiel das eingeführte Medikament Solcosplen ist billiger und kausaler in der Therapie als zum Beispiel die Therapie mit reinem FSH (zum Beispiel dem Medikament Fertinom). Außerdem sind Risiken und Nebenwirkungen des eingeführten Medikamentes Solcosplen nicht bekannt. Ein Überstimulierungs­ syndrom oder Mehrlingsschwangerschaften sind nicht zu be­ fürchten.

Als Dosierung wird beispielsweise vorgeschlagen:
Eine bis drei Wochen intitial zweimal wöchentlich ein bis zwei Ampullen Solcosplen injizieren, anschließend und an den injek­ tionsfreien Tagen ein- bis zweimal täglich ein Dragee ein­ nehmen.

Ein Solcosplen-Dragee besteht aus 100 mg getrocknetem, eiweiß­ freiem Ultrafiltrat aus frischer Kälbermilz (stand.: auf den Gehalt von 25 mg ninhydrinpositive Substanzen pro 100 mg Ultra­ filtrat).

Zwei Milliliter Solcosplen-Injektionslösung bestehen aus 85 mg getrocknetem, eiweißfreiem Ultrafiltrat aus frischer Kälbermilz (stand.: auf den Gehalt von 25 mg ninhydrinpositive Substanzen pro 100 mg Ultrafiltrat).

Die jetzt mit der Anmeldung und später eingereichten Ansprüche sind Versuche zur Formulierung ohne Präjudiz für die Erzielung weitergehenden Schutzes.

Die in den abhängigen Ansprüchen angeführten Rückbeziehungen weisen auf die weitere Ausbildung des Gegenstandes des Haupt­ anspruches durch die Merkmale des jeweiligen Unteranspruches hin. Jedoch sind diese nicht als ein Verzicht auf die Erzielung eines selbständigen, gegenständlichen Schutzes für die Merkmale der rückbezogenen Unteransprüche zu verstehen.

Merkmale, die bislang nur in der Beschreibung offenbart wurden, können im Laufe des Verfahrens als von erfindungswesentlicher Bedeutung, zum Beispiel zur Abgrenzung vom Stand der Technik beansprucht werden.

Claims (6)

1. Verwendung von Milzpeptiden in der Sterilitätstherapie.

2. Verwendung von β-HCG und/oder seiner Epitopen in der Sterilitätstherapie.

3. Verwendung von Milzpeptiden und/oder β-HCG und/oder seiner Epitopen für die Therapie bei Sterilität, die durch hypophysäre Dys- oder Unterfunktion bedingt ist.

4. Verwendung von Milzpeptiden und/oder β-HCG und/oder seiner Epitopen bei Wirkungslosigkeit der Stimulierung der Hirnanhangdrüse durch Blockade der Rezeptoren für periphere Hormone.

5. Verwendung von Milzpeptiden und/oder β-HCG und/oder seiner Epitopen bei FSH-Versagern.

6. Verwendung von Milzpeptiden und/oder β-HCG und/oder seiner Epitopen für die Behandlung von basal erhöhten LH und vorzeitigem LH-Peak.