DE69738045T2 - Verwendung von cetrorelix zur behandlung von benigne prostatahypertrophie und prostatakrebs - Google Patents
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Description
- HINTERGRUND DER ERFINDUNG
- GEBIET DER ERFINDUNG:
- Die Erfindung betrifft die Behandlung von Benigna Prostata Hypertrophie (BPH) und Prostatakrebs mit Cetrorelix.
- STAND DER TECHNIK
- BPH ist eine altersbedingte Krankheit, die ungefähr 60% aller Männer älter als 60 betrifft. Pathogenetisch wird angenommen, daß eine erhöhte Anreicherung von Dihydrotestosteron im Prostatagewebe zu einer Vergrößerung der Prostata führt. Man geht davon aus, daß die Anreicherung von Dihydrotestosteron auf eine auf der Zunahme von Rezeptoren beruhende erhöhte intrazellulären Bindung zurückzuführen ist. Die Zunahme an Rezeptoren wird durch die im Vergleich zu den Androgenspiegeln, die mit dem Alter sinken, Erhöhung der Östrogenspiegel stimuliert. Die urologischen Symptome bestehen in häufigerem Harndrang aufgrund von erhöhtem Resturin, was die Patienten insbesondere während der Nachtstunden lästigt. Begleitet wird dies von einem schwachen Harnstrom, einem zeitlich verzögerten Beginn des Harnlassens und wiederholten Infektionen von Blase und Niere.
- Unter den verschiedenen Behandlungsoptionen wird die chirurgische Entfernung der Obstruktion aufgrund der Vergrößerung der Prostata immer noch als der "Goldstandard" angesehen. Ein chirurgischer Eingriff ist jedoch nicht bei allen Patienten wirksam. Bei ungefähr 10 bis 15% der Patienten führt aufgrund des Vorliegens anderer Ursachen, zum Beispiel einer neurogenen Blase oder Infektionen, eine offene Operation oder eine transurethrale Resektion zu keiner Verbesserung. Darüber hinaus bergen diese invasiven Verfahren zusätzliche Risiken wie das Auftreten einer retrograden Ejakulation, verminderten Libido und Harninkontinenz. Es gibt weniger invasive Verfahren, z.B. die Ballondilatation und die Hyperthermie- oder Mikrowellenbehandlung.
- Es wurde festgestellt, daß eine androgenablative Therapie bei BPH zu positiven Ergebnissen führen kann; es ist jedoch unklar, ob eine vollständige Unterdrückung erzielt werden sollte. Die Standardtherapie für eine Testosteronsuppression im Fall von Prostatakarzinomen besteht in einer bilateralen Orchiektomie. Dies ist bei gutartigen Erkrankungen wie BPH im allgemeinen nicht akzeptabel. Bei einer anderen Alternative beeinflußt man die Wirkungen der Sexualsteroide durch die Anwendung von LHRH-Analoga (LHRH = Luteinizing Hormone-Releasing Hormone).
- Nach einer anfänglichen Stimulierung des Steroids führt die Verwendung von "Superagonisten" zu einer Testosteronunterdrückung auf Kastrationsniveaus. Die Stimulierung beruht auf ihrem Wirkungsmechanismus. Unglücklicherweise treten bei der Verwendung von "Superagonisten" die gleichen unerwünschten Nebenwirkungen auf, die auch mit einer operativen Kastration verbunden sind.
- Bei einem rigiden Sphinkter oder Blasensphinkter kann man Dyssynergia-α-Rezeptor-Blocker einsetzen. Bei alternativen Arzneimittelschemata verwendet man 5-α-Reduktase-Inhibitoren wie Finasterid zum Inhibieren der Bildung von Dihydrotestosteron. Dieses Schema hat den zusätzlichen Vorteil, daß es Libido bzw. Potenz nicht negativ beeinflußt.
-
EP 0.401,653 lehrt die Verwendung von Naftopidil zur Therapie von Dysurie bei BPH (oral täglich 10-100 mg). Dysurie wird im Hintergrundabschnitt diskutiert. - In der
WO-Publikation 91/100731 - Die
WO-Publikation 91/00733 - In der
WO-Publikation 92/16233 US 4,472,382 nahegelegt. - Die
WO-Publikation 92/16213 - Die Verwendung des LHRH-Antagonisten Cetrorelix (SB75), (siehe auch
EP 0299 402 ), zur Behandlung von BPH wird in "The Prostate" 24:84-92 (1994), (Gonzales-Barcena et al), vorgeschlagen. Gonzales-Barcena et al. berichten über wünschenswerte klinische Ergebnisse, z.B. eine Abnahme des Prostatavolumens, nach Verabreichung von 500 μg Cetrorelix (SB-075) alle 12 Stunden über 4 Wochen an BPH-Patienten. Prostatakarzinompatienten wurden in ähnlicher Weise über 6 Wochen behandelt. Bei allen Patienten kam es zunächst zu einer Abnahme der Testosteronspiegel auf Kastrationsniveau. Bei den BPH-Patienten fluktuierten die Testosteronspiegel auf subnormalen Niveaus. Keiner der Patienten hatte Testosteronspiegel, die während der letzen drei Behandlungswochen Kastrationswerte erreichten. Es gab eine deutliche Abnahme der Dysuriesymptome sowie des Prostatavolumens. Bei den Prostatakarzinompatienten wurden die Testosteronwerte am Ende der 6 Behandlungswochen wieder bei Kastrationsniveaus gemessen und es wurde eine deutliche Besserung des Allgemeinzustands des Patienten festgestellt. - Die potentielle Eignung von LHRH-Antagonisten einschließlich Cetrorelix zur Behandlung von BPH wird in einem Übersichtsartikel, erschienen in Arch.-Pharmakol. 350, Suppl., R16, 1994 (Romeis, Ochs, Borbe) beschrieben. Eine in-vitro-Bindung von Cetrorelix an LHRH-Rezeptoren an der Hirnanhangdrüse von Schweinen wird erwähnt. Ebenfalls erwähnt werden andere mögliche klinische Anwendungsfelder, einschließlich hormonabhängiger Tumore.
- Eine vergleichende Untersuchung der Endokrintherapie von BPH in Verbindung mit 5-α-Reduktase-Inhibitoren, Aromataseinhibitoren und Antiandrogenen findet sich in Urology, 1994, 43, 22 Suppl. (7-16). Es werden jedoch nur LHRH-Agonisten beschrieben.
- Ein herausragender Nachteil bekannter Zubereitungen und Verfahren ist, daß der Patient gewöhnlich eine scharfe Absenkung der Testosteronspiegel zusammen mit den damit verbundenen Nebenwirkungen erfährt. Darüber hinaus haben bekannte Zubereitungen nur eine relativ kurzfristige Wirkung. Das Prostatavolumen nimmt nach Ende der Verabreichung wieder zu. Ein wirksames Therapieschema für die Behandlung von BPH mit Cetrorelix hat sich nicht etabliert.
- KURZE DARSTELLUNG DER ERFINDUNG:
- Die offenbarte Erfindung richtet sich auf langfristig wirkende therapeutische Mittel mit wenigen Nebenwirkungen zur Behandlung von sowohl BPH als auch Prostatakrebs.
- Die Probleme mit den oben beschriebenen Behandlungen werden durch Verabreichung des LHRH-Antagonisten Cetrorelix alleine oder in Kombination mit α-Blockern oder 5-α-Reduktase-Inhibitoren wie Finasteriden gelöst. Vorzugsweise wurde Cetrorelix periodisch gemäß einem speziellen Therapieschema verabreicht.
- Mit dem LHRH-Antagonisten Cetrorelix ist es außerdem möglich, das Ausmaß einer Testosteronsuppression über das Niveau der verabreichten Dosis festzulegen und auch dafür zu kompensieren.
- KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN:
-
1 ist eine Zusammenfassung der klinischen Ergebnisse für spezifische Cetrorelix-Dosierungsschemata; PLA steht für Placebo; -
2(a) zeigt die Wirkung von C01- und C10-Behandlungen auf die Prostatagröße. PLA steht für Placebo,
BEHANDLUNGEN: C01 steht für ein Dosierungsschema von 1 mg/Tag s.c. über 28 Tage und eine sich daran anschließende 3monatige Beobachtungsperiode. C10 steht für ein Dosierungsschema von 10 mg/Tag über die ersten ein bis fünf Tage mit einem anschließenden Dosierungsschema von 1 mg/Tag s.c. über 28 Tage und eine anschließende 3monatige Beobachtungsperiode. -
2(b) verdeutlicht die absoluten Änderungen bei der Prostatagröße von Baseline von C01 und C10; -
3(a) zeigt die Anzahl von Patienten mit einer I-PSS-Verbesserung ≥ 40% und außerdem mit einer Verbesserung ≥ 30% als Ergebnis der C01- und C10-Behandlung (oben definiert). PLA steht für Placebo. I-PPS (International Prostate Symptom Score) schließt die folgenden Indizien ein: 1) Gefühl eines unvollständigen Harnlassens, 2) erhöhte Harnlaßfrequenz, 3) Tropfen, 4) Schwierigkeiten, das Harnlassen herauszuzögern, 5) schwacher Harnstrom, 6) erhöhte Schwierigkeiten, mit dem Harnlassen zu beginnen, und 7) Nycturie, -
3(b) zeigt die I-PSS-Verbesserung bei der C10- und C01-Behandlung (oben definiert) über 120 Tage, einschließlich der anschließenden Beobachtungsperiode. -
4(a) zeigt die Verbesserung des maximalen Uroflows ≥ 3 ml/s bei den C10- und C01- (oben definiert) Behandlungsphasen, PLA steht für Placebo, und -
4(b) zeigt die Uroflow-Rate als Funktion der C01- und C10-Behandlung (oben definiert) über einen Zeitraum von 120 Tagen. - BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN:
- Die Erfindung wird anhand der folgenden klinischen Resultate ausführlich erläutert.
- BEISPIELE
- Beispiel 1
- Cetrorelix wird in einer Dosis von 0,5 mg bis 2 mg täglich über 4 bis 8 Wochen zur Therapie von BPH verabreicht. Eine Dosis von 5 mg bis 30 mg, verabreicht einmal pro Woche oder alle 10 Tage, ebenfalls über einen Zeitraum von 4 bis 8 Wochen sowie eine Injektion von 20 mg bis 60 mg alle zwei Wochen oder einmal pro Monat kann die klinischen Symptome ebenfalls entscheidend verbessern. Es kommt zu einer submaximalen Abnahme von Testosteron, diese ist jedoch oberhalb der mit einer Kastration assoziierten Niveaus. Während der Behandlungszeit von 4 bis 8 Wochen nimmt das Prostatavolumen um 20 bis 40% ab. Außerdem wird mit diesem Therapieschema eine Zunahme des Spitzenharnflusses von etwa 3 ml/s, vergleichbar mit den α-Blockern, erzielt. Darüber hinaus kommt es bei wenigstens 30% der Patienten bei dieser Therapie zu einer Verbesserung des Harnflusses von 6 ml/s. Dies ist nahezu äquivalent zu der mit der "Goldstandard"-Operation assoziierten Verbesserung, und dies in einer beträchtlich kürzeren Zeit. Bei der sexuellen Leistungsfähigkeit werden keine Einschränkungen beobachtet. Hinsichtlich der Lebensqualität kommt es ebenfalls zu signifikanten Verbesserungen. Diese klinischen Vorteile halten nach der Therapie wenigstens 3 bis 6 Monate an. Dies ermöglicht eine langfristige BPH-Therapie durch eine lediglich periodische Behandlung von 2 bis maximal 4 Injektionszyklen über vier bis 8 Wochen.
- Diese Therapie stellt bei der Behandlung von BPH einen signifikanten therapeutischen Fortschritt dar, da nicht nur Verbesserungen bei den klinischen Symptomen von BPH erzielt werden, sondern auch einer Verkleinerung der Prostata und einer Verbesserung des Harnflusses ähnlich dem mit einem operativen Eingriff assoziierten. Durch die Eingriffsprotokolle werden die negativen Folgen einer Operation, z.B. Harninkontinenz, retrograde Ejakulation, Blutverlust mit der Konsequenz von Bluttransfusionen und auch die mit operativen Eingriffen assoziierten Infektionsrisiken, vermieden.
- Beispiel 2
- Cetrorelix wird einem Patienten zusammen mit α-Reduktase-Inhibitoren oder α-Rezeptor-Blockern wie folgt verabreicht:
Cetrorelix wird einem Patienten eins bis zwölf Wochen lang verabreicht, worauf sich ein 1- bis 12wöchiger Zeitraum anschließt, während dem ein α-Reduktase-Inhibitor zu 5 mg/Tag, ein α-Rezeptor-Blocker in einer Dosis im Bereich von 2 mg bis 10 mg/Tag oder von 0,1 mg bis 0,4 mg/Tag je nach dem jeweiligen Mittel oder ein zur Behandlung von BPH verwendetes Arzneimittel natürlichen Ursprungs zu 1-6 Kapseln oder Tabletten/Tag verabreicht wird. Alternativ dazu kann man Cetrorelix über einen Zeitraum von 1-12 Wochen verabreichen, worauf sich nach ein bis sechs Monaten eine Wiederholungsbehandlung mit Cetrorelix anschließt. - Zusammenfassend sieht man, daß die Behandlung von BPH mit einem speziellen Therapieschema unter Einsatz von Cetrorelix oder insbesondere einer Kombination von Cetreorelix mit 5α-Reduktase-Inhibitoren oder α-Blockern wie Naftopidil entscheidende Vorteile bietet, die schnell eintreten und lange anhalten.
- Auf diese Weise läßt sich eine wirksame und ökonomische Therapie dieser weitverbreiteten Krankheit erzielen, was von außerordentlicher soziologischer und ökonomischer Bedeutung ist.
Claims (6)
- Verwendung der Verbindung Cetrorelix allein oder in Kombination mit einem α-Reduktase-Inhibitor oder einem α-Rezeptor-Blocker zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von BPH oder Prostatakrebs in einem Säugetierorganismus, wobei das Medikament Cetrorelix einmal wöchentlich oder alle zehn Tage in einer Dosis von 5 mg bis 30 mg Cetrorelix oder als Injektion einmal monatlich oder alle zwei Wochen in einer Dosis von 20 mg bis 60 mg Cetrorelix über ein bis sechs Monate, vorzugsweise ein bis drei Monate, verabreicht wird.
- Verwendung der Verbindung Cetrorelix allein oder in Kombination mit einem α-Reduktase-Inhibitor oder einem α-Rezeptor-Blocker zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von BPH oder Prostatakrebs in einem Säugetierorganismus, wobei das Medikament Cetrorelix einmal wöchentlich oder alle zehn Tage in einer Dosis von 5 mg oder 30 mg Cetrorelix oder als Injektion einmal monatlich oder alle zwei Wochen in einer Dosis von 20 mg oder 60 mg Cetrorelix über ein bis sechs Monate, vorzugsweise ein bis drei Monate, verabreicht wird.
- Verwendung der Verbindung Cetrorelix zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von BPH oder Prostatakrebs in einem Säugetierorganismus nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Medikament Cetrorelix in einem zeitlichen Schema von 1 bis 12 Behandlungswochen verabreicht wird, und wobei sich an das Behandlungsschema nach ein bis sechs Monaten eine Wiederholungsbehandlung mit Cetrorelix anschließt.
- Verwendung der Verbindung Cetrorelix zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von BPH oder Prostatakrebs in einem Säugetierorganismus, wobei das Medikament Cetrorelix in einer Dosis von – 5 mg einmal pro Woche oder alle 10 Tage, oder – 30 mg einmal pro Woche oder alle 10 Tage, oder – 20 mg einmal monatlich oder alle zwei Wochen als Injektion, oder – 60 mg einmal monatlich oder alle zwei Wochen als Injektion verabreicht wird, wobei das Medikament in einer periodischen Behandlung von zwei bis höchstens vier Injektionszyklen über 4 bis 8 Wochen verabreicht wird.
- Verwendung der Verbindung Cetrorelix in Kombination mit einem α-Reduktase-Inhibitor oder einem α-Rezeptor-Blocker zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von BPH oder Prostatakrebs in einem Säugetierorganismus, wobei das Medikament Cetrorelix in einem zeitlichen Schema von 1 bis 12 Behandlungswochen verabreicht wird, wobei Cetrorelix in einer Dosis von – 5 mg einmal pro Woche oder alle 10 Tage, oder – 30 mg einmal pro Woche oder alle 10 Tage, oder – 20 mg einmal monatlich oder alle zwei Wochen als Injektion, oder – 60 mg einmal monatlich oder alle zwei Wochen als Injektion bereitgestellt wird, gefolgt von einer 1- bis 12wöchentlichen Behandlung mit einem α-Reduktase-Inhibitor in einer Menge von 5 mg/Tag oder einem α-Rezeptor-Blocker in einer Menge von 2-10 mg/Tag oder 0,1-0,4 mg/Tag, je nach dem jeweiligen Mittel.
- Verwendung der Verbindung Cetrorelix in Kombination mit einem α-Reduktase-Inhibitor oder einem α-Rezeptor-Blocker zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von BPH oder Prostatakrebs in einem Säugetierorganismus, wobei das Medikament Cetrorelix in einem zeitlichen Schema von 1 bis 12 Behandlungswochen verabreicht wird, wobei Cetrorelix in einer Dosis von – 5 mg einmal pro Woche oder alle 10 Tage, oder – 30 mg einmal pro Woche oder alle 10 Tage, oder – 20 mg einmal monatlich oder alle zwei Wochen als Injektion, oder – 60 mg einmal monatlich oder alle zwei Wochen als Injektion bereitgestellt wird, gefolgt von einer 1- bis 12wöchigen Behandlung mit einem α-Reduktase-Inhibitor oder einem α-Rezeptor-Blocker, oder alternativ dazu gefolgt von einer Wiederholungsbehandlung mit Cetrorelix nach ein bis sechs Monaten.
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