JP2001500500A - 前立腺肥大及び前立腺癌を治療する手段 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 良性前立腺肥大及び前立腺癌の治療処置法は、セトロレリックス単独又はα−レダクターゼ抑制剤又はα−レセプターブロッキング剤と組み合わせて使用する。この処置法は、前立腺の容積を減少させ、テストステロンレベルが去勢範囲であることに関連している副作用を避ける。セトロレリックスを、０.５ｍｇ／日〜２０ｍｇ／週又は約０.０１４ｍｇ／ｋｇ体重／日〜０.３０ｍｇ／ｋｇ体重／週の用量で、又はセトロレリックス約２５〜１２０ｍｇ／月又は０．３７６ｍｇ／ｋｇ／月〜１．７１ｍｇ／ｋｇ／月のレベルで適用する。セトロレリックスはα−レダクターゼ抑制剤又はα−レセプターブロッキング剤と一緒に適用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】 前立腺肥大及び前立腺癌を治療する手段発明の背景 産業上の利用分野 ： 本発明は、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）及び前立腺癌を治療するための医薬品 に関する。関連文献の記載 ＢＰＨは、年齢により左右される疾病であり、６０才以上の全男性の約６０％ が羅病する。病理学的に、前立腺組織中のジヒドロテストステロンの蓄積の増加 が前立腺を肥大させると考えられている。ジヒドロテストステロンのこの蓄積は 、レセプター増加に基づく高められた細胞内結合の結果であると考えられている 。レセプター中のこの増加は、年齢と共に低下するアンドロゲンレベルに関連し ているエストロゲンレベルの上昇により刺激される。泌尿器症状は、残尿増加に 基づく排尿頻度の増加であり、これは殊に夜間に患者を煩わせる。これに尿の弱 流及び排尿の開始時間遅延及び膀胱及び腎臓の感染症繰り返しが付随する。 前立腺肥大に基づく閉塞症の外科手術的排除は、なお種々の治療法内の「ゴー ルド標準」と考えられている。しかしながら、外科手術は必ずしも全ての患者に とって有効ではない。開腹手術又は経尿路切除は、他 の原因、例えば神経因性膀胱、感染の存在に基づき、結果的に患者の約１０〜１ ５％で改善を示さない。加えて、これらの観血的方法は、例えば逆行性射精、性 欲減退及び尿失禁を起こすような付加的な危険を伴う。観血性の低い方法として は、例えばバルーン拡張及び温熱療法又はマイクロ波を用いる治療が存在する。 アンドロゲン除去療法がＢＰＨの場合で正の結果を得ることができることが確 立されているが、完全な抑圧が達成されるか否かは明確でない。前立腺癌の場合 におけるテストステロン抑圧のための標準的処置は、両睾丸摘出術である。これ は、ＢＰＨのような良性疾患には一般には受け入れられない。他の可能性には、 ＬＨＲＨ類縁体（ＬＨＲＨ＝黄体化ホルモン放出ホルモン）の使用による性ステ ロイドの作用に影響することが包含される。 このステロイドの初めの刺激の後の”超アゴニスト”の使用は、去勢レベルで のテストステロンの抑圧を起こさせる。この刺激は、それらの作用のメカニズム に基づく。不幸にも、”超アゴニスト”の使用は、外科的去勢と関連していると 同様な不所望の副作用を有する。 硬直性の括約筋又は膀胱括約筋の場合には、共同運動障害性α−レセプターブ ロッカーを使用することができる。代わりの薬剤療法は、ジヒドロテストステロ ンの形成を抑制するための５−α−レダクターゼ抑制 剤、例えばフィナステリド（Finasteride）の使用を包含する。この療法は、性 欲又は性交能に負に影響しない付加的利点を有する。 ＥＰ０４０１６５３は、ＢＰＨにおける排尿困難の治療のためにナフトピジル （Naftopidil）の使用（経口的に１日１０〜１００ｍｇ）を教示している。排尿 困難がこの背景部分で検討されている。 ＷＯ９１／１００７３１公報は、２種以上の治療物質の組み合わせ適用による ＢＰＨの予防又は治療のための組み合わせ治療法を記載している。これら物質は 、５−α−レダクターゼ抑制剤、抗−エストロゲン、アロマターゼ抑制剤、１７ β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ活性の抑制剤及び、僅かな場合には 抗−アンドロゲン及び／又はＬＨＲＨアゴニスト／拮抗薬の群から選択されてい る。抗−アンドロゲンは、ＬＨＲＨアゴニストの適用の２〜４時間前に与えるの が有利であった。 ＷＯ９１／００７３３公報は、組み合わせ治療法の関係で使用することもでき る新規抗−アンドロゲンを用いるアンドロゲン依存性疾病の治療を教示している 。この治療は、ＬＨＲＨの拮抗薬又はＬＨＲＨのアゴニストを薬物学的に有効量 の抗−アンドロゲンと共に適用することによる精巣ホルモン分泌を抑制する工程 を包含している。 ＷＯ９２／１６２３３公報は、前立腺癌の治療のた めに５−α−レダクターゼの抑制剤と抗−アンドロゲンの組み合わせ使用を記載 している。フィナテステリドと抗−アンドロゲン、例えばフルタミド（Flutamid e）との組み合わせも教示されている。ＢＰＨの治療のための種々のＬＨＲＨア ゴニスト及び抗−アンドロゲンの組成物の使用も、ＵＳ４４７２３８２により提 案されている。 ＷＯ９２／１６２１３公報は、１７β−置換４−アザステロイド、１７β−置 換非アザステロイド、１７β−アセチル−３−カルボキシーアンドロスト−３， ６−ジエンから選択された５−ａ−レダクターゼの抑制剤をテラゾシン（Terazo sin）、ドキサゾシン(Doxazosin)、プラゾシン（Prazosin）、ブナゾシン（Buna zosin）、インドラミン（Indramin）、アルフゾシン（Alfuzosin）から選択され たα１−アドレナリン作動レセプターブロッカーと一緒に適用することによるＢ ＰＨの治療法を教示している。 ＢＰＨの治療のためにＬＨＲＨ拮抗薬セトロレリックス（Cetrorelix）（ＳＢ ７５）（ＥＰ０２９９４０２も参照）の使用が、ザ プロステート(The Prostat e)２４：８４ ９２（１９９４）（Gonzalez-Barcena等）に示されている。ゴン ザレス−バルセナ等は、望ましい臨床結果、例えば、ＢＰＨ患者にセトロレリッ クス（ＳＢ−０７５）５００μｇを１２時間毎に４週間適用した後の前立腺容積 の減少を報告している。 前立腺癌の患者も同様に６週間処置した。全ての患者において、初めにテストス テロンレベルが去勢レベルまで低下した。ＢＰＨ患者では、テストステロンレベ ルは正常以下のレベルで変動した。どの患者も、この処置の最後の３週間の間に 、去勢レベルに達するテストステロンレベルを有さなかった。排尿困難の症状及 び前立腺容積も明瞭に減少した。前立腺癌患者において、処置の６週間の終わり に、患者の全体的状態のかなりの改善と共に、去勢レベルでのテストステロン値 が再び測定された。 セトロレリックスを包含するＬＨＲＨ拮抗薬のＢＰＨ治療のための潜在的適合 性は、Arch-Pharmakol.350,Suppl.,R16，1994(Romeis,Ochs,Borbe)に記載の概要 記事中に明らかにされている。インビトロで、豚の脳下垂体上でのＬＨＲＨレセ プターへのセトロレリックスの結合が記載されている。ホルモン依存性腫瘍を包 含する適用の他の可能な臨床領域も記載されている。 ５−α−レダクターゼ抑制剤、アロマターゼ抑制剤及び抗−アンドロゲンと関 連したＢＰＨの内分泌療法の比較調査がUrology,1994,43,22 suppl.(7-16)に存 在する。しかしながら、ＬＨＲＨアゴニストのみが記載されている。 公知製剤及び方法の圧倒的な欠点は、患者が通常、テストステロンレベルの急 激な低下をその副作用を伴 って経験することである。加えて、公知製剤は、比較的短時間の効果を有するだ けである。一旦適用を停止すると、前立腺容積は上昇する。セトロレリックスを 用いるＢＰＨの治療のための有効な治療処置法は確立されていない。発明の概要 ここに記載の発明は、ＢＰＨ及び前立腺癌の双方の治療のための、副作用の少 ない長時間持続性の治療剤に関する。 前記の処置に伴って存在する問題は、ＬＨＲＨ拮抗薬セトロレリックス単独の 又はα−ブロッカー又は５−α−レダクターゼ抑制剤、例えばフィナステリドと 組み合わせた適用により解決される。セトロレリックスを特別な治療処置法に従 って間欠的に適用するのが有利であった。 ＬＨＲＨ拮抗薬セトロレリックスを用いて適用量のレベルを介して、テストス テロン抑圧の程度を測定し、それを補うことも可能である。図面の簡単な説明 第１図は、特定のセトロレリックス用量処方の臨床的結果をまとめたものであ る。Ｐｌａはプラセボを意味する。 第２（ａ）図は、前立腺寸法に対するＣ０１及びＣ１０処置の作用効果を示し ている。ＰＬＡはプラセボに関する： 処置：Ｃ０１は、２８日間の皮下１ｍｇ／日及び３ヶ月の観察継続期間の用量 処方に関する。Ｃ１０は、最初の１〜５日の間の１０ｍｇ／日に引き続く２８日 間の皮下１ｍｇ／日及び３ヶ月の観察継続期間の用量処方に関する。 第２（ｂ）図は、Ｃ０１及びＣ１０の基線からの前立腺寸法の絶対的変化を示 している。 第３（ａ）図は、処置Ｃ０１及びＣ１０（前記規定）から得られるＩ−ＰＳＳ 改善≧４０％及び及び改善≧３０％を有する患者の数を示している。ＰＬＡはプ ラセボである。Ｉ−ＰＳＳ（国際前立腺症状スコア）は、次の指標を包含する： １）不完全な排尿感、２）排尿の頻度増加、３）尿滴下、４）排尿延期困難、５ ）弱尿流、６）排尿開始の努力増加、７）夜間頻尿。 第３（ｂ）図は、観察継続期間を含んで１２０日にわたるＣ０１及びＣ１０処 置（前記規定）によるＩ−ＰＳＳ改善を示している。 第４（ａ）図は、改善を最大尿流≧３ｍｌ／ｓｅｃＣ０１及びＣ１０（前記定 義）処置相で示している。 ＰＬＡはプラセボである。 第４（ｂ）図は、Ｃ０１及びＣ１０処置（前記規定）の作用としての尿流の割 合を１２０日間にわたり示している。有利な実施態様 次の臨床結果を用いて、本発明を詳述する。実施例 例１ ＢＰＨの治療のために、セトロレリックスを０.５〜２ｍｇ／日の用量で４〜 ８週間にわたり適用する。１週間に１回又は１０日毎に４〜８週間にわたり、同 様に２週間毎に配薬された５ｍｇ〜３０ｍｇの用量又は２０ｍｇ〜６０ｍｇの１ 月当たり１回の注射も、臨床的症状及び兆候を決定的に改善することができる。 テストステロンの最大下の減少が起こるが、これらは去勢と関連しているレベル より上である。前立腺容積は、４〜８週間の処置時間の間に２０〜４０％減少す る。α−ブロッカーに匹敵する尿の約３ｍｌ／ｓｅｃの最大流の増加もこの処置 法で達成される。加えて、患者の少なくとも３０％は、この治療法により６ｍｌ ／ｓｅｃの尿流の改善を達成する。これは、ゴールデン標準手術に関連している ような改善と殆ど同等であり、かつ、かなり短時間内で達成される。性的行為に おける制限は観察されない。生活の質に関しても著しく改善されている。これら の臨床的利点は、治療法の後の少なくとも３〜６月間継続する。これは、４〜８ 週間にわたる２〜最大４回注射サイクルの間欠的処置によるだけのＢＰＨの長期 間治療を可能にする。 この治療法は、ＢＰＨの臨床的症状の改善を達成するだけでなく、外科手術に 関連すると同様な前立腺の縮小及び尿流の改善をも達成するので、ＢＰＨの治療 における重要な治療的利点を意味する。本発明のこのプロトコルは、手術の負の 成果、例えば尿失禁、逆行性射精、輸血の結果を伴う血液損失及び外科手術に付 随する感染症の危険を避ける。 例２ セトロレリックスをα−レダクターゼ抑制剤又はα−レセプターブロッキング 剤と一緒に次のように患者に適用する： １〜１２週間にわたり、セトロレリックスを患者に適用し、引き続き１〜１２ 週間行い、ここで、α−レダクターゼ抑制剤５ｍｇ／日、α−レセプターブロッ キング剤を、各薬剤に依存して２〜１０ｍｇ／日又は０.１〜０.４ｍｇ／日の用 量で、又はＢＰＨの治療のために使用される天然由来の薬剤１〜６カプセル又は 錠／日を適用する。セトロレリックスを１〜１２週間適用し、引き続き１〜６ヶ 月の後にセトロレリックスでの再処置を行うこともできる。 要約すると、セトロレリックス又は殊にセトロレリックスと５−α−レダクタ ーゼ抑制剤又はα−ブロッカー、例えばナフトピジルとの組み合わせを用いる特 別な治療処置法を用いるＢＰＨの治療は、迅速に得られ、長時間持続する明確な 利点を有していることが容易に見て取れる。 それに加えて、この広く羅病する疾病の有効かつ経済的治療が達成でき、これ は極めて社会的及び経済的 重要性を有する。

【手続補正書】 【提出日】平成１１年１１月２６日（１９９９．１１．２６） 【補正内容】 請求の範囲 1. ＬＨ−ＲＨ拮抗薬単独を又はα−レダクターゼ抑制剤もしくはα−レセプタ ーブロッキング剤と組み合わせて含有する、テストステロンレベルが去勢範囲 になることなしに哺乳動物組織中の良性前立腺肥大及び前立腺癌の治療処置法 のための医薬品。 2. ＬＨ−ＲＨ拮抗薬としてのセトロレリックスの０.５ｍｇ／日〜２０ｍｇ／ 週又は約０.００７ｍｇ／ｋｇ体重／日〜０．３０ｍｇ／ｋｇ体重／週の用量 単位での使用を包含する、請求項１に記載の医薬品。 3. 用量は、１〜６ヶ月、有利には１〜３ヶ月間にわたるセトロレリックス約２ ０〜１２０ｍｇ／月又は約０．２８５ｍｇ／ｋｇ／月〜１．７１ｍｇ／ｋｇ／ 月のレベルである、請求項１に記載の医薬品。 4. セトロレリックスはα−レダクターゼ抑制剤又はα−レセプターブロッキン グ剤と組み合わせられており、特定の時間管理の下で適用される、請求項１又 は３に記載の医薬品。 5. 次のような時間管理： セトロレリックス処置１〜１２週間に引き続く５α−レダクターゼ抑制剤又 はα−レセプターブロッキング剤又はＢＰＨの治療のために使用される任意の 天然由来の薬剤での１〜１２週間処置又は、選択的にセトロレリックス処置１ 〜１２週間に引き続く６ヶ月後のセトロレリックスでの再処置 の下で適用される、請求項１又は３に記載の医薬品。 6. 時間管理は次の通り： セトロレリックス処置１〜１２週間に引き続く５α−レダクターゼ抑制剤又 はα−レセプターブロッキング剤又はＢＰＨの治療のために使用される任意の 天然由来の薬剤での１〜１２週間処置又は、選択的にセトロレリックス処置１ 〜１２週間に引き続く５α−レダクターゼ抑制剤又はα−レセプターブロッキ ング剤での連続的処置及び６ヶ月後のセトロレリックスでの再処置 である、請求項５に記載の医薬品。 7. ＬＨ−ＲＨ拮抗薬としてのセトロレリックス約０.５〜５ｍｇ／日を、単独 で又は５α−レダクターゼ抑制剤又はα−レセプターブロッキング剤と一緒に 連続的又は間欠的に１〜１２週間適用し、場合によっては引き続きセトロレリ ックス単独又は前記組み合わせで６ヶ月後に再処置を行うことよりなる、請求 項１に記載のテストステロンレベルが去勢範囲になることなく哺乳動物組織中 の前立腺癌を治療処置するための医薬品。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｋ 37/43 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ (72)発明者 ヒルデ リートミュラー―ヴィンツェン ドイツ連邦共和国 Ｄ―60318 フランク フルト ミッテルヴェーク 27 (72)発明者 ユルゲン ラヴェルト ドイツ連邦共和国 Ｄ―63755 アルツェ ナウ ベツィルクスシュトラーセ 27

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ＬＨＲＨ拮抗薬単独を又はα−レダクターゼ抑制剤もしくはα−レセプター ブロッキング剤と組み合わせて含有する、テストステロンレベルが去勢範囲にな ることなしに哺乳動物組織中の良性前立腺肥大及び前立腺癌の治療処置法のため の医薬品。 ２．ＬＨＲＨ拮抗薬としてのセトロレリックスの０．５ｍｇ／日〜２０ｍｇ／週 又は約０.００７ｍｇ／ｋｇ体重／日〜０．３０ｍｇ／ｋｇ体重／週の用量単位 での使用を包含する、請求項１に記載の医薬品。 ３．用量は、１〜６ヶ月、有利には１〜３ヶ月間にわたるセトロレリックス約２ ０〜１２０ｍｇ／月又は約０．２８５ｍｇ／ｋｇ／月〜１.７１ｍｇ／ｋｇ／月 のレベルである、請求項１に記載の医薬品。 ４．セトロレリックスはα−レダクターゼ抑制剤又はα−レセプターブロッキン グ剤と組み合わせられており、特定の時間管理の下で適用される、請求項１から ３のいずれか１項に記載の医薬品。 ５．次のような時間管理： セトロレリックス処置１〜１２週間に引き続く５α−レダクターゼ抑制剤又 はα−レセプターブロッキング剤又はＢＰＨの治療のために使用される任意の天 然由来の薬剤での１〜１２週間処置又は、選択 的にセトロレリックス処置１〜１２週間に引き続く６ヶ月後のセトロレリックス での再処置 の下で適用される、請求項１又は１に記載の医薬品。 ６．時間管理は次の通り： セトロレリックス処置１〜１２週間に引き続く５α−レダクターゼ抑制剤又 はα−レセプターブロッキング剤又はＢＰＨの治療のために使用される任意の天 然由来の薬剤での１〜１２週間処置又は、選択的にセトロレリックス処置１〜１ ２週間に引き続く５α−レダクターゼ抑制剤又はα−レセプターブロッキング剤 での連続的処置及び６ヶ月後のセトロレリックスでの再処置 である、請求項５に記載の医薬品。 ７．ＬＨＲＨ拮抗薬としてのセトロレリックス約０．５〜５ｍｇ／日を、単独で 又は５α−レダクターゼ抑制剤又はα−レセプターブロッキング剤と一緒に連続 的又は間欠的に１〜１２週間適用し、場合によっては引き続きセトロレリックス 単独又は前記組み合わせで６ヶ月後に再処置を行うことよりなる、請求項１に記 載のテストステロンレベルが去勢範囲になることなく哺乳動物組織中の前立腺癌 の治療処置法のための医薬品。