TWI423943B - Ｎ,ｎ'-雙（２，３-丁二烯基）-１，４-丁二胺之用途及包含ｎ,ｎ'-雙（２，３-丁二烯基）-１，４-丁二胺的醫藥組成物 - Google Patents

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Description

N,N’-雙(2,3-丁二烯基)-1,4-丁二胺之用途及包含N,N’-雙(2,3-丁二烯基)-1,4-丁二胺的醫藥組成物 【與政府有關權益之聲明】
本發明是由美國政府支持進行，由下列機構授與：ARMY/MRMC DAMD17－02－1－0166和NIH DK065303。美國政府對本發明有某些權利。
【相關申請案之交互參照】
本申請案主張在2006年5月3日申請的美國專利申請案序號60/797,142之優先權，其完整內容以引用方式納入本文中。
本發明大體而言係關於N1,N4－雙(丁－1,3－二烯基)丁－1,4－二胺，及其鹽或溶劑合物(亦稱為MDL 72,527和N,N’－二－2,3－丁二烯基－1,4－丁二胺二鹽酸鹽)，及其作為抗氧化劑的用途，其在預防及/或治療前列腺癌上的用途，及其在前列腺組織中降低活性氧物種水平上的用途，及其製造方法。
 發明背景
晚期激素難治療之轉移性前列腺癌是美國男性癌症死亡的第二大主因。估計在2005年，將有超過30,000位美國男性死於轉移性前列腺癌。目前，在治療該疾病方面，大多數臨床上使用的化療劑是有限的。因此，對於治療轉移性前列腺癌之新穎治療劑存有實質的需求。
在最初診斷時，大多數的前列腺癌患者都有雄激素依賴性腫瘤，其在手術、輻射和雄激素摘除治療之後迅速退化。然而，在大部分的這類患者中，癌症在數年後復發。復發以晚期激素難治療之轉移性疾病的形式出現。目前，對於治療或預防該疾病並無有效的療法，特別是在晚期。因此對於發展降低前列腺癌復發和加劇的藥物，有實質上迫切的需求。
在前列腺組織中的氧化壓力是前列腺癌發生和加劇之主要促成者的理論已被建立。因此，更迫切需要發現並發展在治療上降低氧化壓力的藥物。
已發表的流性病學和生化證據，提出在前列腺組織中的氧化壓力是前列腺癌發生和加劇的主要促成者之一，而抗氧化劑可降低前列腺癌的生成。雄激素在正常和惡性前列腺細胞中，是ROS的主要誘導者之一係進一步已知的(參見Wilding,G.,前列腺癌的內分泌控制(Endocrine Control of Prostate Cancer),Cancer Surveys,23：43－62(1995))。在多胺分解代謝路徑中，乙醯多胺氧化酶(“APAO”)酵素的再環化，是ROS產生的主要來源亦係已知的(參見Cohen,S.S.,多胺的指南(A Guide to the polyamines),Oxford Univ.Press,Oxford UK：296－319(1998)；Schwartz,B.等人,瓦解鳥胺酸脫羧酶基因SPE1的新模式，在酒酵母中在MAT位點表現生長阻礙和遺傳不穩定性(A New Model for Disruption of the Ornithine Decarboxylase Gene,SPE1,In Saccharomyces Cerevisiae Exhibits Growth Arrest and Genetic Instability at the MAT Locus),Biochem J.,Nov 15：312(Pt.1)：83－90(1995)；Schipper RG等人,多胺類似物N(1),N(11)－正精胺對抗人類前列腺癌細胞的抗腫瘤活性(Antitumor Activity of the Polyamine Analog N(1),N(11)－diethylnorspermine Against Human Prostate Carcinoma Cells),The Prostste,44(4)：313－21(2000)；Casero,RA等人,多胺代謝在抗－腫瘤藥物反應中的角色(The Role of Polyamine Catabolism in Anti－tumour Drug Response),Biochem.Soc.Trans.,Apr：31(2)：361－5(2003)；Ha,HC等人,多胺代謝在多胺類似物－誘導之程式化細胞死亡上的角色(The Role of Polyamine Catabolism in Polyamine Analogue－Induced Programmed Cell Death),Proc.Natl.Acad.Sci.USA,94(21)：11557－62(1997)；以及Bey,P等人,N－2,3－丁二烯基－1,4－丁二胺衍生物：哺乳動物多胺氧化酶之可能的不可逆失活劑(N－2,3－Butadienyl－1,4－butanediamine Derivatives：Potent Irreversible Inactivators of Mammalian Polyamine Oxidase),J.Med.Chem,28(1)：1－2(1985))。
 發明概述
本發明的一項觀點是N,N’－雙(2,3－丁二烯基)－1,4－丁二胺或其鹽或溶劑合物，在製造用於在男人前列腺中降低活性氧物種水平的治療之醫藥品上的用途。
在該用途的代表性具體事實中，活性氧物種包括過氧化氫、超氧化物、羥基基團、一氧化氮或其組合。
本發明另一項觀點是N,N’－雙(2,3－丁二烯基)－1,4－丁二胺或其鹽或溶劑合物，在製造用於在男人前列腺中之癌症的預防性治療之醫藥品上的用途。
本發明另一項觀點是N,N’－雙(2,3－丁二烯基)－1,4－丁二胺或其鹽或溶劑合物，在製造用於在男人前列腺中之癌症的治療之醫藥品上的用途。
在任何上述用途的另一個代表性具體事實中，該鹽為二鹽酸鹽。
在任何上述用途的另一個代表性具體事實中，該治療量的範圍是大約1－100毫克/公斤體重 ，每天到每兩週一次，或大約10－40毫克/公斤體重 ，每週一次，或大約25毫克/公斤體重 ，每兩週一次。
在任何上述用途的另一個代表性具體事實中，該用途更包括藉著活體外測量氧化2’,7’－二氯二氫螢光素二醋酸酯螢光：DNA螢光的比例，測定活性氧物種的降低水平。較佳的是，螢光起因於氫化乙啡啶(hydroethidine)染料氧化。
本發明另一項觀點是口服醫藥組合物，其包括治療有效量的活性藥學成分(包括N,N’－雙(2,3－丁二烯基)－1,4－丁二胺或其在藥學上適合的鹽或溶劑合物)以及一或多個在藥學上適合的成分(為載劑、賦形劑、溶劑、添加物、載體、穩定劑、惰性稀釋劑、黏合劑、崩解劑或黏合劑)。
在口服醫藥組合物的代表性具體事實中，該組合物可以是未塗膜的錠劑、塗膜錠劑、硬明膠膠囊、軟明膠膠囊、散劑、膠囊、藥丸、溶液、懸浮液、酏劑或乳劑之形式。
本發明另一項觀點是N,N’－雙(2,3－丁二烯基)－1,4－丁二胺或其鹽或溶劑合物，在製造用於在男人前列腺中抑制乙醯多胺氧化酶的治療之醫藥品上的用途。
本發明另一項觀點是在哺乳動物前列腺組織中測定氧化壓力的方法，其包括活體外測量氧化2’,7’－二氯二氫螢光素二醋酸酯螢光：DNA螢光的比例。較佳的是，該前列腺組織是得自腫瘤生檢的。
本發明另一項觀點是N,N’－雙(2,3－丁二烯基)－1,4－丁二胺或其鹽或溶劑合物，在製造用於在公狗前列腺中之癌症的治療之醫藥品上的用途。
本發明另一項觀點是製造N,N’－雙(2,3－丁二烯基)－1,4－丁二腔．2HCl的方法，其包括以(雙)－N－Boc基團保護腐胺，在二甲基甲醯胺和四氫呋喃的存在下以溴丙炔將經保護之腐胺烷基化，將炔丙基基團轉化成相對應的丙二烯基團以產生中間物，在HCl的存在下將中間物脫保護以產生N,N’－雙(2,3－丁二烯基)－1,4－丁二胺．2HCl的步驟或行為。
在製造方法的代表性具體事實中，二甲基甲醯胺：四氫呋喃的比例約為1：5，且炔丙基基團係在CuBr、甲醛和二異丙胺的存在下轉化。
 發明之詳細說明
本發明包括化療劑，其專一地在前列腺組織中降低氧化壓力，藉此防止及/或治療前列腺癌加劇，特別是在高－風險患者中。在前列腺中，以與其他器官相比較相對較高的量產生活性氧物種(“ROS”)已證實。ROS包括但不限於過氧化氫、超氧化物、羥基基團和硝酸。
不受限於任何理論，投藥本發明之N,N’－雙(2,3－丁二烯基)－1,4－丁二胺化合物藉著專一地阻斷雄激素－誘導性氧化壓力的生化路徑(即產生ROS)，抑制乙醯多胺氧化酶(“APAO”)，並藉此使抗氧化劑療法瞄準前列腺組織的理論已被建立。投藥本發明之N,N’－雙(2,3－丁二烯基)－1,4－丁二胺化合物對雄激素－信號路徑沒有不利之材料反應的理論已被進一步建立。在以下出示N,N’－雙(2,3－丁二烯基)－1,4－丁二胺的結構。
較佳的是，將N,N’－雙(2,3－丁二烯基)－1,4－丁二胺的自由－形式、鹽或溶劑合物投藥人類或非－人類哺乳動物。鹽或溶劑合物形式可以是任何在藥學上適合的鹽或溶劑合物。較佳的是，在藥學上適合的鹽形式為N,N’－雙(2,3－丁二烯基)－1,4－丁二胺．2HCl。較佳的是，在藥學上適合的溶劑合物形式為溶解於在藥學上適合之溶劑(如極性溶劑，最好是水)中的N,N’－雙(2,3－丁二烯基)－1,4－丁二胺．2HCl。
就其本身而論，在小鼠前列腺(“TRAMP”)模式的已完全－接受、臨床前基因轉殖腺癌中，投與本發明之N,N，－雙(2,3－丁二烯基)－1,4－丁二胺化合物，成功地延遲了前列腺腫瘤發展，並增加整體存活率(參見，例如Garcia,GE等人，在基因轉殖腺癌的小鼠前列腺中，2-甲氧雌二醇抑制前列腺腫瘤發育：腫瘤壞死因子-α-模仿基因6的角色(2-Methoxyestradiol Inhibits Prostate Tumor Development in Transgenic Adenocracinoma of Mouse Prostate：Role of Tumor Necrosis Factor-α-Simulated Gene 6),Clin Cancer Res 12(3)(1 Feb 2006))。TRAMP模式自然發展出前列腺癌，並因該疾病而死亡。投藥本發明之N,N’-雙(2,3-丁二烯基)-1,4-丁二胺化合物，在所培養的、雄激素依賴性之人類腫瘤細胞株，以及活體內在TRAMP動物的前-新生物病灶中，明顯地減少了氧化壓力。本發明之N,N’-雙(2,3-丁二烯基)-1,4-丁二胺化合物亦可作為佐劑治療投藥，以預防先前治療過原發性前列腺癌的患者復發。
ROS以比其他器官更高的水平在前列腺中生產已被報導過。ROS藉著將突變生成影響導向DNA或藉著改變基因表現，而改變與生長或凋亡-相關基因。在前列腺組織中的高ROS水平，可能在前列腺癌的開始和加劇兩者上扮演重要的角色。ROS可能引起脂質過氧化，改變硫醇-依賴性酵素的活性，或損害DNA。
低水平的ROS擔任有絲分裂促進劑，藉其氧化還原的變更在特定之信號轉導路徑中扮演關鍵性的角色。高脂肪飲食增加脂質過氧化作用(藉此產生ROS)，其造成與開發中國家相比較，在工業化國家相對上較高的前列腺癌發生率。已發表的數據支持在飲食中納入膳食抗氧化劑，如β-胡蘿蔔素、β－茄紅素、維生素E和硒(其減少細胞ROS水平)的情況下，前列腺癌的發生率降低。
最近，實驗和臨床證據直接連結增加的氧化壓力與前列腺腫瘤的增加發展。已經使用免疫組織化學，在切除的惡性和正常人類前列腺組織的存檔石蠟塊中，測量氧化壓力誘導性對DNA鹼基的氧化傷害。惡性和轉移性人類前列腺腫瘤組織已經顯示有比正常前列腺組織更高的ROS誘導之蛋白質和DNA鹼基修飾。免疫組織化學亦已經顯示對DNA和蛋白質的氧化傷害，在TRAMP前列腺的前－新生物病灶中，明顯比鄰近的正常前列腺組織更高。
已經確認雄激素為在前列腺組織中誘導氧化壓力的天然產物。已經使用氫化乙啡啶染料以在被ROS氧化時發出螢光。活體內在雄裸鼠中，已經觀察到在LNCaP人類腫瘤異種移植中出現高氧化壓力。在手術去勢移除天然存在的雄激素來源之後72小時內，在帶有腫瘤之小鼠中增加的氧化壓力水平降低。
與在前列腺組織中ROS之雄激素－誘導性產生有關的精確分子機制係未知的。在CaP細胞中導致增加ROS產生的其他路徑已被報導過，如：核轉錄因子的表現(像缺氧－誘導之轉錄因子(“HIF－1 α”)、NF－κ B、AP－1等等)；還有穀胱甘肽S－轉移酶表現的壓抑，其導致降低總穀胱甘肽(其為還原劑)的水平。提出之路徑可能不是互不相容的。
亞精胺和精胺是多胺，其前驅物二胺腐胺是出現在所有哺乳動物細胞中的有機陽離子。這類多胺為細胞生長和增殖所必要的。健康男人的精液含有大量的精胺(約3mM)，主要在前列腺分泌期間產生。
如在圖1中所示，多胺分解代謝係由亞精胺/精胺N－乙醯轉移酶(“SSAT”)過程驅動，該過程產生N－乙醯多胺。N－乙醯多胺係由組成性酵素APAO氧化。APAO使用FAD，其在乙醯多胺的氧化期間被還原為FADH2 。FADH2 被再環化回FAD，經由產生H2 O2 (即ROS)使活性APAO酵素再生。提高多胺分解代謝酵素的表現(經由特定轉錄因子的誘導，及降低總細胞的穀胱甘肽)，可增強因多胺分解代謝而引起的細胞氧化壓力。
如在圖1中所示，SSAT是多胺分解代謝路徑的速率－限制酵素。由SSAT產生的乙醯多胺，具有作為APAO氧化及伴隨的ROS產生之受質的功能。最近的DNA微陣列和qRT－PCR數據提出在雄激素－依賴性LNCaP人類前列腺癌細胞中，雄激素誘導出超過50－倍的SSAT基因過度表現。
在此項技藝中，雄激素在生理學濃度下，在雄激素依賴性前列腺癌細胞中誘導ROS產生已完全被接受。2’,7’－二氯二氫螢光素二醋酸酯(DCF)氧化測定，係用於測量氧化DCF：DNA螢光的比例，其為在前列腺細胞株中已被接受的ROS水平測量。在表1中出示數據和結果。
使LNCaP人類前列腺癌細胞生長在1%FBS和4%活性碳吸附過之FBS的雄激素耗盡培養基(F1/C4)中，並在有或無1nM合成的雄激素類似物R1881之下，有或無15uM抗氧化劑α－生育酚(維生素E)預處理。LNCaP和DU－145人類前列腺癌細胞的ROS水平係以以BE－3－3－3(其為已知的SSAT誘導劑)處理，有或沒有利用MDL72,527 25uM處理之情況顯示。
在表1中的數據暗示在所有前列腺癌細胞株中的ROS水平，相對上均比在正常前列腺上皮細胞中觀察到的那些水平更高。在表1中的數據亦暗示LNCaP細胞具有相對上比DU－145細胞更多的ROS；濃度為1nM的雄激素類似物R1881，與雄激素之生理學水平相當，提高了在LNCaP細胞中的ROS水平；亞－致死劑量的BE－3－3－3(1uM)，在兩種細胞株中皆提高了ROS水平；以及可藉著以維生素E及/或MDL 72,527預處理，逆轉/降低/防止ROS水平的提高。
如同在圖1中圖示的，在前列腺細胞中不尋常高的多胺水平，以及SSAT的高誘導，可引起ROS水平的大量增加。使用Affymetrix基因晶片陣列，在對照組未經處理之LNCaP細胞和以1nM雄激素類似物R1881處理96小時的細胞中，進行兩次基因表現的DNA微陣列分析。在兩組實驗中，與未經處理之對照組細胞相比較，明確地確認SSAT在以R1881處理過的LNCaP細胞中高度地過度－表現。在過度表現(超過對照組10－倍以上)之基因的列表中，SSAT是唯一與產生ROS之路徑有關聯的酵素。
在圖3中出示使用DNA微陣列和qRT－PCR產生的數據。每個數據點均為得自一式三份重複兩次的6個相同處理孔之讀數的平均值。qRT－PCR數據顯示在以R1881處理之LNCaP細胞中，與未經處理之對照組細胞相比較，SSAT基因表現有50－倍的增加。更值得注意的是SSAT僅在以1nM R1881(其誘導氧化壓力)處理的細胞中過度－表現，但在以0.05nM R1881處理的細胞中則否(在該情況沒有觀察到氧化壓力的增加)。因此吾人假設雄激素－誘導之SSAT基因表現，在雄激素－依賴性前列腺癌細胞中，是細胞ROS產生的重要促成者。
圖4顯示SSAT在使用BE－3－3－3之細胞ROS產生中的角色。已知BE－3－3－3在各種細胞株中誘導SSAT酵素活性，包括雄激素－依賴性LNCaP和雄激素－獨立性DU－145前列腺癌細胞。以漸增濃度的BE－3－3－3處理DU－145細胞72小時。使用基於96－孔培養盤之2’,7’－二氯螢光素二醋酸酯染料(“DCF”)氧化測定測量氧化壓力。每個數據點均為一式三份重複兩次之6個相同處理孔的平均值。數據證實BE－3－3－3(在非－細胞毒性劑量下，<1uM)增加了多胺氧化作用，並增加細胞ROS含量，且多胺氧化是在前列腺細胞中產生氧化壓力的重要因素。
圖5A－5E顯示以本發明之N,N’－雙(2,3－丁二烯基)－1,4－丁二胺化合物預－處理LNCaP細胞(有和沒有以R1881處理)，對多胺和乙醯多胺水平的影響。使用定量的HPLC法，定量在以1nM R1881±25uM MDL 72,527處理之LNCaP細胞中的多胺和乙醯多胺水平。每個數據點均為從3個獨立實驗收集之細胞小球的2次測定的平均值。圖5A－5E顯示以R1881處理(終濃度1nM，96小時)，明顯增加了腐胺和亞精胺水平，降低精胺水平，並增加N－乙醯亞精胺和N－乙醯精胺水平。
吾人可推論圖5A－5E支持R1881處理增加了SSAT mRNA水平，同時提高SSAT酵素活性的結論。在R1881細胞中，以本發明之N,N’－雙(2,3－丁二烯基)－1,4－丁二胺化合物預處理，幾乎完全阻斷了腐胺和亞精胺水平的誘導增加(歸因於1nM R1881)，且其引起N－乙醯亞精胺和N－乙醯精胺水平的明顯增加，但沒有可察知的精胺水平改變。在以本發明之N,N’－雙(2,3－丁二烯基)－1,4－丁二胺化合物處理的細胞中，觀察到微不足道的N－Ac－精胺含量的少量增加。亦觀察到以25uM MDL 72,527處理的細胞，有效並實際阻斷了APAO活性。所觀察到的乙醯多胺水平的大量增加，亦暗示投與MDL 72,527，在雄激素－處理過的細胞中，對SSAT基因表現及/或酵素活性沒有材料反應。
在圖6中所出示者係證實預處理投藥25uM MDL 72,527在LNCaP細胞中有效地阻斷了雄激素誘導之ROS產生之數據。在LNCaP細胞中ROS水平係藉著逐漸增加濃度之R1881 96小時，有或無MDL 72,527預處理，而誘導。使用DCF氧化測定法判定結果。每個數據點均為得自一式三份重複兩次之6個孔的讀數的平均值。將與以N,N’－雙(2,3－丁二烯基)－1,4－丁二胺化合物預處理之細胞的ROS含量有關的數據，對於僅投藥MDL 72,527的影響標準化。在圖6中的數據暗示使用MDL 72,527(≧1nM)預處理，有效地阻斷了R1881－誘導之ROS產生。該數據亦暗示使用MDL 72,527抑制多胺氧化酶，在雄激素－依賴性前列腺癌細胞中，明顯降低了細胞ROS水平，且MDL 72,527是有效的抗氧化劑，其在雄激素－依賴性人類前列腺癌細胞中，專一地阻斷雄激素－誘導之ROS產生。
圖7A－7D顯示投藥N,N’－雙(2,3－丁二烯基)－1,4－丁二胺化合物，活體內在TRAMPxFVB動物之前列腺組織中降低了氧化壓力。將使用氫化乙啡啶(HEt)染料氧化的方法標準化，以活體內在前列腺腫瘤中觀察氧化壓力。HEt被ROS(41)專一地氧化成2－羥基乙啶。2－羥基乙啶在488毫微米激發和595毫微米發射頻率下發出螢光。在犧牲之前至少1小時，可安全地將HEt染料注射到動物內。在犧牲之前1小時，以HEt(8毫克/公斤體重)注射20週齡的TRAMPxFVB動物。在犧牲之後，收集前列腺，以福馬林固定並以石蠟包埋。以切片機將石蠟塊切片，並將組織脫石蠟，使用螢光顯微鏡觀察，並使用數位影像分析來分析。在圖7A－7D中出示影像。
圖7A顯示得自僅以載體處理之動物的前列腺切片的位相差顯微鏡照片。圖7B顯示在圖7A中出示之前列腺切片的螢光顯微鏡照片。圖7C顯示得自在以25毫克/公斤體重 MDL 72,527的6次投藥處理之後2週犧牲的動物之前列腺切片的位相差顯微鏡照片。圖7D顯示在圖7C中出示之前列腺切片的HEt螢光顯微鏡照片。在圖7A－7D中出示的照片均採用20x倍率，使用OlympusTM BH－2螢光顯微鏡，使用480毫微米激發/600毫微米發射濾光鏡，連接Sony DSC－V3數位相機，設定在F2.8和30秒曝光而照相。
通常在前列腺管腔中觀察到高螢光(因為HEt氧化)，特別是在侵入細胞的邊緣，該細胞開始形成前列腺上皮內新生物(Prostatic Intraepithelial Neoplasm，PIN)。相反的，藉著後續的H&E染色證實，在以MDL 72,527處理之前列腺TRAMP小鼠組織中沒有檢測到染料氧化(參見圖7D)形成PIN。在圖7A－7D中出示的數據暗示N,N’－雙(2,3－丁二烯基)－1,4－丁二胺化合物，活體內在開始形成PIN之TRAMP小鼠的前列腺管腔內，明顯地抑制氧化壓力，其進一步暗示在培養的人類前列腺細胞中，以及活體內TRAMP動物之前列腺管腔中，多胺氧化是氧化壓力的重要促成者。
在圖8中出示的數據，暗示投藥N,N’－雙(2,3－丁二烯基)－1,4－丁二胺化合物，增加了TRAMP小鼠的整體存活(“OS”)率。測試TRAMP小鼠，其在20－22週齡時自然形成前列腺腫瘤，並在30－32週齡時大半死於腫瘤負荷。亦測試TRAMPxFVB小鼠，其在12－14週齡時開始形成前列腺腫瘤，並在20－22週齡時大半死於腫瘤負荷(在圖9－11中出示數據)。如在圖9中所示，使用25毫克/公斤體重 之劑量的MDL 72,527，其為可良好容忍的(即沒有觀察到明顯的毒性症狀、異常行為或體重喪失)。完全抑制小鼠乙醯多胺氧化酶需要超過20毫克/公斤體重 的劑量。
在TRAMP動物研究中，在22週投藥N,N’－雙(2,3－丁二烯基)－1,4－丁二胺化合物，其中數隻動物已經開始出現可觸診的腫瘤。以每兩週一次的攝生法，以25毫克/公斤體重 的MDL 72,527腹腔內注射動物三次(每組5隻)。在圖8中出示OS，其暗示與以載體處理之動物相比較，有顯著的改善。
在使用TRAMPxFVB小鼠的研究中，在MDL 72,527－處理組中有8隻動物，且在載體－處理組中有8隻動物。因為這些動物在比TRAMP動物更早的時間開始前列腺腫瘤發育，因此在8週齡時開始處理。處理包括以每兩週一次的投藥攝生法計畫，以25毫克/公斤體重 之MDL 72,527腹腔內注射6次。在圖11中出示結果，暗示與載體對照組相比較，以MDL 72,527處理的動物，明顯增加了OS。在治療結束之後，超過60%的MDL 72,527－處理之TRAMPxFVB小鼠存活至少8週，並在對照組載體－處理的動物整組死亡之後存活至少6週。在圖8和9中的數據，顯示不同品系的TRAMP動物可再現地顯示與載體－處理之小鼠相比較，MDL 72,527－處理的動物有超過60%的存活益處。
在圖10中出示的數據，暗示投藥N,N’－雙(2,3－丁二烯基)－1,4－丁二胺化合物，在TRAMPxFVB小鼠中延遲了腫瘤發育的時間。每週兩次監視可觸診之前列腺腫瘤發育的跡象。在停止MDL 72,527－處理(25毫克/公斤體重 ，每兩週投藥一次)之後11週(29週齡的動物)，超過40%的經處理小鼠在前列腺或身體的任何其他部分，沒有可觸診腫瘤的跡象。
在圖1－18中出示的數據中，證實N,N’－雙(2,3－丁二烯基)－1,4－丁二胺化合物在人類前列腺癌細胞中，以及在TRAMP動物之前列腺中，有效地阻斷了雄激素誘導之氧化壓力。數據亦顯示MDL 72,527在TRAMP動物中延遲了腫瘤發育的時間，造成在OS之統計學上明顯增加。
本發明另一項觀點是製造N,N’－雙(2,3－丁二烯基)－1,4－丁二胺的改良合成。MDL 72,527是哺乳動物多胺氧化酶的有效、不可逆的抑制劑，且其對豬肝臟多胺氧化酶展現出0.9mM之Ki 。已知的MDL合成，涉及將N－Boc－保護的炔丙胺轉化為相對應的(雙)丙二烯，接著偶聯2當量的經保護丙二烯，成為1,4－二碘丁烷。將所得的N－Boc－經保護(雙)丙二烯脫保護，產生MDL 72,527。已知的合成是有問題的，因為丙二烯部分的親電性質，在二碘化物的烷基化作用期間，產生許多副產物。整體產量是不利的低。
本發明製造N,N’－雙(2,3－丁二烯基)－1,4－丁二胺的方法，具有有利的高產量。本方法亦避免製造出不想要的副產物。在圖19中陳述本方法。
以(雙)－N－Boc保護市售的腐胺1，產生化合物2(產量85.2%)。在氫化鈉的存在下，使用化合物2將2當量的溴丙炔烷基化，產生化合物3(產量59.5%)。藉著以1：5之比例使用二甲基甲醯胺(“DMF”)和四氫呋喃(“THF”)的混合物，進一步提高了該轉化作用的產量。在CuBr、甲醛和二異丙胺的存在下，將在化合物3中的炔丙基基團轉化成相對應的丙二烯，產生中間化合物4(產量38.7%)。在HCl的存在下將化合物4脫保護，產生想要的標靶分子MDL 72,527(白色固體，產量65.8%)。
將在細胞萃取物中，以及在人類和動物血清中定量MDL、天然多胺及其乙醯衍生物的HPLC法標準化。因此，可測定MDL 72,527的藥物動力學和藥效學。
本發明之N,N’－雙(2,3－丁二烯基)－1,4－丁二胺化合物的鹽類，可以是在藥學上適合的(即在藥學上可接受的)鹽，包括但不限於藉著將MDL化合物之溶液與在藥學上可接受之酸的溶液混合而形成的酸加成鹽。在藥學上可接受的酸，可以是氫氯酸、甲磺酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、琥珀酸、醋酸、苯甲酸、草酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。各種在藥學上可接受的鹽類為此項技藝中已熟知的，並可與N,N’－雙(2,3－丁二烯基)－1,4－丁二胺併用(Berge SM等人，藥學鹽類(“Pharmaceutical Salts.”)J.Pharm.Sci.66：1－19(1977)；以及Haynes DA等人,在劍橋結構資料庫中出現的在藥學上可接受之陰離子和陽離子(“Occurrence of pharmaceutically acceptable anions and cations in the Cambridge Structural Database,”)J.Pharm.Sci.94：2111－2120(2005))。
N,N’－雙(2,3－丁二烯基)－1,4－丁二胺化合物(或其鹽或溶劑合物)，可以口服劑型，如未塗膜的錠劑、塗膜錠劑、硬或軟明膠膠囊、散劑、膠囊、藥丸、溶液、懸浮液、酏劑或乳劑投藥。口服劑型可根據給藥攝生法投藥，以便達到適當的治療效果。亦藉著醫藥組合物定義口服劑型，該醫藥組合物包括具有藥學活性的成分(API)和各種在藥學上可接受/適合的載劑(水性、非水性、溶液、懸浮液或乳劑)、賦形劑、溶劑、添加物、載體、穩定劑、惰性稀釋劑、黏合劑(例如阿拉伯樹膠、玉米澱粉、明膠)、崩解劑(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、藻酸)、潤滑劑(例如硬脂酸、硬脂酸鎂)及其類似物。
例如，在藥學上可接受的水性載劑包括，但不限於樹膠、澱粉、糖類、乳糖、蔗糖、纖維素材料、水、酒精/水混合物、磷酸緩衝溶液(0.01－0.1M或更佳的是0.05M)和0.9%生理鹽水。非水性的溶劑包括，但不限於丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油、油酸乙酯及其類似物)。亦可使用各種在藥學上可接受之USP核准的賦形劑，包括但不限於白蛋白、明膠、清潔劑(例如吐溫(Tween)20、吐溫80、普郎尼克(Pluronic)F68、膽汁酸鹽類及其類似物)、促溶劑(例如甘油、聚乙烯甘油及其類似物)、抗氧化劑(例如抗壞血酸、焦亞硫酸鈉及其類似物)、防腐劑(例如乙汞硫柳酸鈉、苯甲醇、對羥苯甲酸酯及其類似物)、脂肪酸、蠟、泊洛沙姆(poloxamer)、泊洛沙邁(poloxamine)、填充物質或張力修飾劑(例如乳糖、甘露糖醇及其類似物)、共價附接或與金屬離子複合的聚合物、聚乳酸、聚乙醇酸、水凝膠劑、脂質體、微乳液劑、膠束劑、米拉美樂(milamellar)劑、多層泡、紅血球血影劑(erythrocyte ghost agent)或原生質球劑。
圖1為在雄激素方面之多胺代謝在前列腺細胞中誘導SSAT誘導，引起多胺氧化和ROS產生的圖解說明。
圖2為本發明之N,N’－雙(2,3－丁二烯基)－1,4－丁二胺化合物扮演乙醯多胺氧化酶(APAO)之抑制劑並在前列腺細胞中阻斷雄激素誘導之ROS產生的理論圖解說明。
圖3為顯示在未經處理之LNCaP人類前列腺癌細胞，和以0.05nM或1.0nM R1881處理96小時的細胞中，對甘油醛－3－磷酸脫氫酶mRNA水平標準化之SSAT mRNA水平的qRT－PCR定量的圖之圖解說明，其中該QRT－PCR數據顯示以1nM R1881(合成的雄激素類似物)處理在LNCaP細胞中增加了SSAT mRNA水平。
圖4為顯示在DU－145人類前列腺癌細胞中，以漸增之非－雄激素化合物正精胺(“BE－3－3－3”)濃度處理72小時，在LNCaP細胞中之DCF螢光/DNA螢光之圖的圖解說明，其中對對照組未經處理之細胞的百分比將數據標準化，且其中BE－3－3－3(SSAT的已知誘導劑)在DU－145細胞中增加了氧化壓力。
圖5A－5E為顯示在以25微克N,N’－雙(2,3－丁二烯基)－1,4－丁二胺化合物處理120小時，且有或沒有利用1nM R1881處理96小時的LNCaP人類前列腺細胞中，以及在以25uM N,N’－雙(2,3－丁二烯基)－1,4－丁二胺化合物預處理24小時，接著以1nM R1881處理96小時的細胞中，腐胺(Pu)、亞精胺(Sd)、精胺(Sm)、N－乙醯亞精胺(N－Ac－Sd)和N－乙醯精胺(N－Ac－Sm)水平之圖的圖解說明，其中以毫微莫耳/106 個細胞表示並使用HPLC法(參見Kabra,PM等人,固相萃取，並藉著逆相液體層析法判定未結合和乙醯化多胺的丹磺醯衍生物：在腦脊髓液、尿和組織中多胺的改良分離系統(Solid－Phase Extraxtion and Determination of Dansyl Derivatives of Unconjugated and Acetylated Polyamines by Reverse－PhaSe Liquid Chromatography：Improved Separation Systems for Polyamines in Cerebrospinal Fluid, Urine and Tissue),J.Chromatogr.,1986；380(1)：19－32)使用市售的標準物測定多胺水平，且其中該數據顯示在以1nM R1881±25uM MDL 72,527處理的LNCaP細胞中多胺和乙醯多胺的水平。
圖6為顯示在LNCaP細胞中DCF螢光/DNA螢光之圖的圖解說明，以利用漸增R1881濃度處理之對照組未經處理細胞的百分比表示，藉此數據顯示以MDL 72,527預處理在LNCaP細胞中有效地阻斷了雄激素誘導之ROS產生。
圖7A－7D包括在犧牲前1小時，靜脈內注射8毫克/公斤體重氫化乙啡啶(HEt)之20週齡TRAMPxFVB F1小鼠之前列腺切片(雜種小鼠前列腺管腔)的照片(其中TRAMP是小鼠前列腺模式的基因轉殖腺癌，TRansgenic Adenocarcinoma of the Mouse Prostate model)，其中圖7A顯示得自僅以載體處理之動物的前列腺切片的代表性位相差顯微鏡照片，其中圖7B顯示在圖7A中出示之前列腺切片的螢光顯微鏡照片，其中圖7C顯示得自在以6次投藥25毫克/公斤體重 之N,N’－雙(2,3－丁二烯基)－1,4－丁二胺化合物處理2週之後犧牲之動物的前列腺切片的代表性位相差顯微鏡照片，其中圖7D顯示在圖7C中出示之前列腺切片的HEt螢光顯微鏡照片，其中所有照片均採用20x倍率，使用OlympusTM BH－2螢光顯微鏡，使用480毫微米激發/600毫微米發射濾光鏡，連接至Sony DSC－V3數位相機，設定在F2.8和30秒照相，其中這些照片說明因為投藥藥物在氧化壓力之降低，且其中較低的HEt螢光代表在以MDL 72,527處理的小鼠中較少的氧化壓力。
圖8為動物存活%對TRAMP雄鼠年齡之圖的圖解說明，其中以每兩週一次的攝生法(在以”tx”標示之週)，以25毫克/公斤體重 之N,N’－雙(2,3－丁二烯基)－1,4－丁二胺化合物或生理鹽水載體對照組腹腔內處理動物並追蹤存活，其中因腫瘤負荷而安樂死的時間測定存活，且其中數據顯示在TRAMP小鼠中藉著以MDL 72,527處理在整體存活的改善。
圖9為以25毫克/公斤體重 之MDL 72,527或生理鹽水載體且以每兩週一次的攝生法(在以”tx”標示之週)之控制處理的TRAMPxFVB小鼠，動物體重(克)對動物年齡(週)之圖的圖解說明，其中數據證實MDL 72,527沒有材料毒性反應，其係藉著TRAMPxFVB小鼠的體重變化來測定。
圖10為具有個別可觸診腫瘤之動物的百分比對動物年齡(週)之圖的圖解說明，其中以25毫克/公斤體重 之N,N’－雙(2,3－丁二烯基)－1,4－丁二胺化合物每兩週一次(在”tx”處)處理TRAMPxFVB小鼠，且其中數據證實MDL 72,527處理延遲了腫瘤在TRAMPxFVB小鼠身上發育的時間。
圖11為TRAMPxFVB雄鼠的動物存活%對年齡(週)之之圖的圖解說明，其中以每兩週一次的攝生法(在以”tx”標示之週)，以25毫克/公斤體重 之N,N’－雙(2,3－丁二烯基)－1,4－丁二胺化合物或生理鹽水載體對照組腹腔內處理動物並追蹤存活，其中藉著因腫瘤負荷而安樂死的時間測定存活，且其中數據顯示在TRAMPxFVB小鼠中藉著以MDL 72,527處理在整體存活的改善。
圖12為西方墨點分析，其顯示N,N’－雙(2,3－丁二烯基)－1,4－丁二胺化合物的投藥，在TRAMPxFVB小鼠中誘導雄激素影響的阻斷，不是因為雄激素受體(“AR”)的向下－調節。
圖13顯示DCF螢光/DNA螢光的圖，其表示在以載體單獨或以表現對抗SSAT之siRNA(si22)的載體轉染之LNCaP細胞純系中的ROS水平，其中細胞是未經處理或以1nM R1881處理96小時，其中對僅以載體轉染之未經處理的細胞將所有的數據標準化，其中在SSAT－靜默的LNCaP純系細胞(si22)中1nM R1881誘導的ROS產生明顯降低，且其中數據顯示多胺氧化在PCa中是ROS的來源。
圖14和15顯示存活百分比對年齡的Kaplan－Meier存活圖，圖14中的是TRAMP，圖15中的則是TRAMPxFVB雄鼠，其中藉著腹腔內注射，每兩週一次(在箭號標示那週)以25毫克/公斤體重 MDL 72,527或生理鹽水載體對照組處理動物並追蹤存活，其中藉著因腫瘤負荷而安樂死的時間測定存活，其中(如在圖14中所示)以兩週投藥一次x3次處理的MDL 72,527改善了TRAMP動物的整體存活，且其中(如在圖15中所示)以兩週投藥一次x6次處理的MDL 72,527增加了TRAMPxFVB小鼠的整體存活。
圖16顯示在8隻動物被犧牲以用於藉由病理檢查之在前列腺組織中是否有前列腺上皮內新生物(PIN)或癌存在的顯微鏡測定之前，有可觸診腫瘤之20週齡動物的圖，其中出示在利用MDL 72,527，以25毫克/公斤體重 每兩週一次處理的TRAMPxFVB小鼠中，到腫瘤發育的時間。
圖17顯示未經處理之手術移除的人類前列腺管腔組織的照片，該組織被切成4－5毫米厚並在組織加工(做成石蠟塊並以切片機切片，以供螢光顯微鏡檢查)之前在37℃下在HEt(8毫克/毫升)溶液中培養60分鐘，其中照片均採用20x倍率，於480毫微米激發/595毫微米發射波長照相。
圖18顯示與在圖17中使用之人類前列腺管腔相同切片的照片，其中HEt染色顯示在上皮細胞和間質細胞之間的差異，且其中數據證實高氧化壓力僅在前列腺上皮細胞中。
圖19顯示本發明之製造N,N’－雙(2,3－丁二烯基)－1,4－丁二胺的方法。

Claims (8)

  1. 一種N,N’-雙(2,3-丁二烯基)-1,4-丁二胺或其藥學上適合的鹽或溶劑合物的用途，其係用於製造用於在男性人類中預防性治療前列腺之癌症的醫藥品，其中該醫藥品係用作為單一治療劑。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該醫藥品係用於以足以預防或減少前列腺癌之發生或復發的量給藥N,N’-雙(2,3-丁二烯基)-1,4-丁二胺或其藥學上適合的鹽或溶劑合物，該預防或減少係與未經治療的人類男性對照組比較，且該對照組先前已經或未經診斷前列腺癌。
  3. 一種N,N’-雙(2,3-丁二烯基)-1,4-丁二胺或其藥學上適合的鹽或溶劑合物的用途，其係用於製造用於在人類男性之前列腺中治療癌症的醫藥品，其中該醫藥品係用作為單一治療劑。
  4. 如申請專利範圍第1或3項之用途，其中該鹽為鹽酸鹽。
  5. 如申請專利範圍第1或3項之用途，其中該醫藥品是用於以1-100毫克/公斤體重 的範圍每天至每兩週給藥N,N’-雙(2,3-丁二烯基)-1,4-丁二胺或其藥學上適合的鹽或溶劑合物。
  6. 如申請專利範圍第1或3項之用途，其中該醫藥品是用於以10-40毫克/公斤體重 的範圍每週給藥N,N’-雙(2,3-丁二烯基)-1,4-丁二胺或其藥學上適合的鹽或溶劑合物。
  7. 如申請專利範圍第1或3項之用途，其中該醫藥品是 用於以25毫克/公斤體重 每兩週給藥N,N’-雙(2,3-丁二烯基)-1,4-丁二胺或其藥學上適合的鹽或溶劑合物。
  8. 如申請專利範圍第1或3之用途，其中該鹽係選自由醋酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、伸乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽(camsylate)、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、伸乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、羥乙醯基阿散酸鹽、己基間苯二酸鹽、哈胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、帕莫酸鹽(pamoate)、泛酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、與次醋酸鹽所組成的群組的成員。
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