CZ80899A3 - Prostředek pro léčbu hypertrofie prostaty a rakoviny prostaty - Google Patents

Description

Prostředek pro léčbu hypertrofie prostaty a rakoviny prostaty

Oblast vynálezu:

Předmětný vynález se týká farmaceutického preparátu pro léčbu benigní hypertrofie prostaty (BHP) a rakoviny prostaty.

Současny stav techniky

BHP je onemocnění, vztahující se k věku, a postihuje přibližně 60 % všech mužů starších 60 let. Z pathogenetického hlediska se předpokládá, že zvýšená akumulace dihydrotestosteronu v prostatické tkáni způsobuje zvětšení prostaty. Hromadění dihydrotestosteronu je považováno za výsledek zvýšených intracelulárních vazeb prostřednictvím vyšší hladiny receptorů. Zvýšení hladiny receptorů je stimulováno zvýšením hladiny estrogenů vzhledem k hladině androgenu, která klesá s věkem. Urologické symptomy zahrnují častější močení kvůli většímu množství zbytkové moči, které pacienty značně obtěžuje, zejména v průběhu noci. Toto je provázeno slabým proudem moči, časově zpožděným začátkem močení a opakovanými infekcemi močového měchýře a ledvin.

Chirurgické odstranění překážky, způsobené zvětšením prostaty, je stále ještě považováno’ za zlatý standard mezi různými způsoby léčby. Operace však není účinná u všech pacientů. Otevřená operace nebo transurethální resekce nevede u přibližně 10 až 15 % pacientů k žádnému zlepšení z důvodu přítomnosti jiných příčin, např. neurogenního měchýře, infekcí. Tyto invazivní

II

metody dále zahrnují následná rizika, jako výskyt retrográdní ejakulace, snížené libido a inkontinence moči. Existují méně invazivní metody, např.

balónová dilatace a léčba hyperthermií nebo mikrovlnami.

Bylo zjištěno, že androgen-ablativní terapie může mít pozitivní výsledky v léčbě BHP; není však jasné, zda by mělo být dosaženo plného potlačení. Standardní terapie pro potlačení testosteronu v případě karcinomu prostaty spočívá v bilaterální orchiektomii. To však není obecně akceptovatelné pro benigní onemocnění, jako je BHP. Další možnost zahrnuje ovlivnění účinků pohlavních steroidů pomocí LHRH analog (LHRH = hormon uvolňující luteinizační hormon).

Po počáteční stimulaci steroidů způsobují superagonisty potlačení testosteronu na kastrační hodnotu. Ke stimulaci dochází díky jejich mechanizmu účinku. Bohužel, použití superantagonistů má některé stejné nežádoucí vedlejší účinky jako ty, spojené s chirurgickou kastrací.

V případě rigidního svěrače nebo svěrače močového měchýře mohou být použity blokátory dyssynergního α-receptoru. Alternativní léčebný režim zahrnuje použití 5-a-reduktázových inhibitorů, jako je Finasteride, které inhibují vznik dihydrotestosteronu. Tento postup má i další výhodu, že negativně neovlivňuje libido a potenci.

EP 0.401,653 vysvětluje použití Naftopidiíu pro terapii dysurie při BHP (orálně 10 - 100 mg denně). Dysurie je diskutována v úvodní sekci.

WO publikace 91/100731 popisuje kombinovanou terapii pro profylaxi či léčbu BHP pomocí kombinovaného podávání 2 nebo více terapeutických látek. Tyto látky jsou vybírány ze skupiny inhibitorů 5-a-reduktázy, anti-estrogenů, aromatázových inhibitorů, inhibitorů 17P-hydroxysteroid dehydrogenázové aktivity a v několika případech anti-androgenů a/nebo LHRH agonistů/antagonistů. Anti-androgeny byly přednostně podávány 2 až 4 hodiny před podáním LHRH agonistů.

WO publikace 91/00733 popisuje léčbu androgen-dependentních onemocnění pomocí nového anti-androgenu, který může být rovněž použit v kombinované terapii. Léčba zahrnuje inhibici testikulární hormonální sekrece podáváním antagonisty LHRH nebo agonisty LHRH spolu s farmaceuticky účinným množstvím anti-androgenu.

WO publikace 92/16233 popisuje kombinované použití inhibitoru 5-areduktázy a anti-androgenu při léčbě rakoviny prostaty. Kombinace Finasteridu a ^anti-androgenu, např. Flutamidu, je rovněž popsána. US 4,472,382 také předpokládá použití přípravků s různými LHRH agonisty a anti-androgenem pro léčbu BHP.

WO publikace 92/16213 popisuje metodu léčby BHP podáváním inhibitoru 5α-reduktázy ze 17P-substituovaného 4-azasteroidu, 17p-substituovaného nonazasteroidu, 17p-acetyl-3-karboxy-androst-3,6-dienu spolu s blokátorem al ádrenergního receptoru, vybraného z Terazosinu, Doxazosinu, Prazosinu, Bunazosinu, Indoraminu, Alfuzosinu.

Použití LHRH antagonisty Cetrorelixu (SB 75) (viz. také EP 0299 402) pro léčbu BHP je navrženo v publikaci Prostata” 24:84 92 (1994), (GonzalesBarcena et al.). Gonzales-Barcena et al. prezentují žádoucí klinické výsledky u BHP pacientů, např. snížení objemu prostaty, po podání 500 pg Certorelixu (SB 75) každých 12 hodin po dobu 4 týdnů. Pacienti s rakovinou prostaty byli léčeni podobně po dobu 6 týdnů. U všech pacientů nastalo počáteční snížení hladin testosteronu na kastrační hladinu. U BHP pacientů kolísaly hladiny testosteronu na subnormálních hodnotách. U žádného z pacientů nedosáhly hladiny testosteronu kastračních hodnot během posledních třech týdnů léčby. Bylo zaznamenáno značné snížení symptomů dysurie a také objemu prostaty. U pacientů s rakovinou prostaty byly hladiny testosteronu naměřeny opět na kastračních hladinách na konci 6 týdenní terapie spolu se značným zlepšením celkového stavu pacientů.

Možné vhodné použití LHRH antagonistů, včetně Cetrorelixu, pro léčbu BHP se objevuje v souhrnném článku v Arch.-Pharmakol. 350, Suppl., R16, 1994 (Romeis, Ochs, Borbe). Je zde zmíněna in vitro vazba Cetrorelixu na LHRH receptory v hypofýze u prasat. Dále jsou zmíněny další možné klinické oblasti aplikace, včetně hormon-dependentních tumorů.

Srovnávací studie endokrinní terapie BHP ve spojení s 5-a-reduktázovými inhibitory, aromatázovými inhibitory a anti-androgeny je prezentována v Urology, 1994, 43, 22 suppl. (7-16). Jsou zde však popsány pouze LHRH agonisty.

Hlavní nevýhodou známých preparátů a metod je to, že u pacienta obvykle dojde k prudkému poklesu hladin testosteronu a ke s tím spojeným vedlejším o

to· ·· to· · • · · ··· ··· • · ·· toto • to toto účinkům. Známé preparáty mají dále také relativně krátkodobý účinek. Jakmile dojde k přerušení podávání léku, objem prostaty se zvýší. Dosud nebylo vyvinuto schéma účinné terapie pro léčbu BHP Cetrorelixem.

•A AAAA i AA AA

Souhrn vynálezu:

Předmětný vynález se týká dlouhodobě působícího terapeutického přípravku, který má málo vedlejších účinků, pro léčbu jak BHP tak rakoviny prostaty.

Výše popsané existující problémy s léčbou jsou řešeny podáváním LHRH antagonistu Cetrorelixu samotného nebo v kombinaci s α-blokátory nebo inhibitory 5-a-reduktázy, jako jsou Finasteridy. Cetrorelix byl podáván přerušovaně podle specifikovaného schématu terapie..

U LHRH antagonisty Cetrorelixu je také možné pomocí výše aplikované dávky stanovit míru potlačení testosteronu a též je kompenzovat.

Stručný popis obrázků:

Obrázek 1 je souhrn klinických výsledků pro specifické režimy dávkování Cetrorelixu, PLA znamená placebo.

Obrázek 2 (a) ukazuje účinek léčby C01 a CIO na velikost prostaty. PLA znamená placebo.

Léčba:

C01 platí přo dávkovači“ režim 1 mg/den s.c. po dobu 28 dnů á 3-měsíční následné období pozorování. CIO platí pro dávkovači režim 10 mg/den po dobu prvních 1-5 dnů a dále pak režim 1 mg/den s.c. po dobu 28 dnů s 3měsíčním následným obdobím pozorování.

·· ·· •4 ···· ·· ··

Obrázek 2 (b) znázorňuje absolutní změny velikosti prostaty vzhledem k základní hodnotě pro C01 a CIO.

Obrázek 3 (a) ukazuje počet pacientů s I-PSS zlepšením ? 40 % a také se zlepšením ? 30 % v důsledku léčby C01 a CIO (výše definované). PLA je placebo, I-PSS (International Prostatě Symptom Score) zahrnuje následující znaky

1. Pocit neúplného vyprázdnění

2. Zvýšená frekvence vyprazdňování

3. Odkapávání

4. Potíže s oddálením vyprázdnění

5. Slabý proud moči

6. Zvýšená snaha začít vyprázdnění

7. Nykturie

Obrázek 3 (b) ukazuje I-PSS zlepšení léčbou C01 a C (definovány výše) za 120 dnů, včetně následného pozorovacího období.

Obrázek 4 (a) ukazuje zlepšení maximálního toku moči ? 3 ml/s léčebnými fázemi C01 a C 10 (definovány výše), PLA je placebo

Obrázek 4 (b) ukazuje rychlost toku moči jako funkci léčby C01 a CIO (definovány výše) po dobu 120 dnů.

Popis preferovaných provedení:

Vynález bude detailně vysvětlen s pomocí následujících klinických výsledků.

♦ · ··

Příklady:

Příklad 1

Cetrorelix je při léčbě BHP podáván v dávce 0,5 mg až 2 mg denně po dobu 4 až 8 týdnů. Dávka 5 mg až 30 mg, aplikovaná jednou týdně nebo každých 10 dnů po dobu 4 až 8 týdnů, stejně jako jednou každé dva týdny nebo jedna injekce měsíčně v dávce 20 mg až 60 mg může rovněž výrazně zlepšit klinické symptomy a znaky. Submaximální poklesy testosteronu se vyskytly, jsou však nad hladinami spojenými s kastrací. Objem prostaty poklesl o 20 až 40 % během léčby trvající 4 až 8 týdnů. Během tohoto terapeutického režimu je také dosaženo zvýšení toku na přibližně 3 ml/s moči, což je srovnatelné s ablokátory. Nejméně 30 % pacientů dosáhlo dále během této terapie zlepšení toku moči na 6 ml/s. To je téměř ekvivalentní takovému zlepšení, spojenému se zlatou standardní operací, a to ve značně kratším čase. Nebyla pozorována žádná omezení v sexuálních výkonech. Dochází zde také ke značnému zlepšení kvality života. Tyto klinické přednosti trvají po dobu nejméně 3 až 6 měsíců po terapii. To umožňuje dlouhodobou terapii BHP pouze přerušovanou léčbou 2 až maximálně 4 cykly injekcí po dobu 4 až 8 týdnů.

Tato terapie představuje značný terapeutický pokrok v léčbě BHP, protože její pomocí lze nejen dosáhnout zlepšení klinických symptomů BHP, ale také zmenšení prostaty a zlepšení toku moči, srovnatelné se zlepšeními dosaženými při operaci. Protokoly vynálezu vylučují negativní důsledky operace, např. inkontinenci moči, retrogradální ejakulaci, ztrátu krve s následkem krevní transfúze a také rizika infekce, spojené s operací.

Příklad 2

Cetrorelix je pacientovi podáván s α-reduktázovými inhibitory nebo s prostředky, blokujícími α-receptor podle následujícího postupu:

Cetrorelix je podáván pacientovi po dobu 1 až 12 týdnů, následuje 1-12 týdenní období, kdy je podáván k léčbě BHP α-reduktázový inhibitor v dávce 5 mg/den, činidlo blokující α-receptor v dávce mezi 2 a 10 mg/den nebo 0,1 až 0,4 mg/den v závislosti na každém činidle nebo lék přírodního původu 1-6 kapslí nebo tablet/den. Cetrorelix může být případně podáván po dobu 1 až 12 týdnů s následnou opakovanou léčbou Cetrorelixem po 1 až 6 měsících.

Souhrnně lze tedy říci, že léčba BHP specifickou terapií, zahrnující Cetrorelix nebo hlavně kombinaci Cetrorelixu s 5-a-reduktázovými inhibitory nebo ablokátory, jako je Naftopidil, vykazuje značné přednosti, které se vyskytují rychle a jsou dlouhotrvající.

Tímto způsobem může být dosažena účinná a ekonomická terapie tohoto široce rozšířeného onemocnění, což má jedinečný sociální a ekonomický význam.

·· • · · · · ♦' · • » «·· 4 4 4 4 4 444 4·· ·· 444·· 4 4 ·« 44 44 44 44 ·»

Patentové nároky:

Claims (7)

1. Farmaceutický preparát pro terapeutickou léčbu benigní prostatické hyperplasie a rakoviny prostaty v organismu savců, bez toho, aby hladiny testosteronu byly v kastrační oblasti, obsahující LH-RH antagonistu samotného nebo v kombinaci s inhibitory α-reduktázy nebo činidly blokující a-receptor.

2. Farmaceutický preparát podle nároku 1, který zahrnuje použití Cetrorelixu jako LH-RH antagonisty v dávkovačích jednotkách mezi 0,5 mg/den a 20 mg/týden nebo asi 0,007 mg/kg tělesné hmotnosti denně až 0,30 mg/kg tělesné hmotnosti týdně.

3. Farmaceutický preparát podle nároku 1, kde dávkovači množství je na hladinách asi 20 až 120 mg Cetrorelixu na měsíc nebo asi 0,285 mg/kg až 1,71 mg/kg na měsíc po dobu 1 až 6 měsíců, přednostně 1 až 3 měsíce.

4. Farmaceutický preparát podle nároku 1 nebo 3, kde je Cetrorelix kombinován s inhibitory α-reduktázy nebo s činidly, blokujícími areceptor, a je podáván ve specifickém časovém režimu.

5. Farmaceutický preparát podle nároku 1 nebo 3, který je podáván v následujícím časovém režimu:

Léčba Cetrorelixem po dobu 1 až12 týdnů s následnou léčbou 5-areduktázovým inhibitorem nebo činidlem blokujícím α-receptor nebo jakýmkoli lékem přírodního původu po dobu 1 až 12 týdnů pro léčbu BHP *4 *· • · · · • · · · • 4 ··· • · «

4« ·· • · · • · ♦ ♦ t · » • · · ·

44 «· nebo případně 1 až 12 týdenní léčba Cetrorelixem s následnou opakovanou léčbou Cetrorelixem po 6 měsících.

6. Farmaceutický preparát podle nároku 5, kde je režim následující:

1 až 12 týdenní léčba Cetrorelixem s následnou 1 až 12 týdenní léčbou 5-areduktázovým inhibitorem nebo činidlem blokujícím α-receptor nebo jakýmkoli lékem přírodního původu pro léčení BHP nebo případně 1 až 12 týdenní léčba Cetrorelixem s následnou nepřerušovanou léčbou inhibitorem 5-oc-reduktázy nebo činidlem blokujícím α-receptor a opakovaná léčba Cetrorelixem po 6 měsících.

7. Farmaceutický preparát pro terapeutickou léčbu rakoviny prostaty v savčím organismu bez toho, aby hladiny testosteronu byly v kastrační oblasti podle nároku 1, zahrnující asi 0,5 až 5 mg denně Cetrorelixu jako LH-RH antagonisty pro podávání 1 až 12 týdnů nepřetržitě nebo přerušovaně, samotného nebo spolu s 5-a-reduktázovým inhibitorem nebo činidlem blokujícím α-receptor, a případně s následnou opakovanou léčbou Cetrorelixem samotným nebo v a.m. kombinaci po 6 měsících.

• ·

Ad <u Ν -G ι— X) Ο <u ι

00 ο 2

Ad

Γ9