JP3332377B2 - 良性前立腺過形成の予防および／または治療のための組合せ療法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 この発明は、ヒトを含む影響を受けやすい恒温動物に
おける良性前立腺過形成（BPH）の予防および／または
治療の方法に関し、特に形成を阻害することによってお
よび／またはそれらが作用する受容体を阻害することに
よって性ステロイド（アンドロゲンおよびエストロゲ
ン）活性を抑制する薬の組合せ投与を含む組合せ療法に
関する。

ヒトの良性前立腺過形成の発達におけるアンドロゲン
の役割は、詳しく記録されている（ウィルソン（Wilso
n）,N.Engl.J.Med.317:頁628−629,1987年）。実際、良
性前立腺過形成は精巣がないところでは発達しない（ウ
ェンデル（Wendel）他,J.Urol.108:頁116−119,1972年
を参照）。

外科的または医学的（LHRH作動薬）去勢による精巣ア
ンドロゲン分泌の阻害は、前立腺の大きさを減少させる
ことが知られている（オウクレア（Auclair）他,Bioche
m.Biophys.Res.Commun.76:頁855−862,1977年；オウク
レア他，エンドクリノロジー（Endocrinology）101:頁1
890−1893,1977年；ラブリエ（Labrie）他,Int.J.;アン
ドロロジー（Andrology）,suppl.2（V.ハンソン（Hanss
on）,ed.），スクリプタ・パブリッシャ（Scriptor Pub
lisher）４月号，頁303−318,1978年；ラブリエ，他,J.
アンドロロジー1:頁209−228,1980年；トレンブレイ（T
remblay）およびベランガー（Ｂlanger），コントラ
セプション（Contraception）30:頁483−497,1984年；
トレンブレイ他，コントラセプション30:頁585−598,19
84年；デューベ（Dub）他,Acta Endocrinol.（Copen
h）116:頁413−417,1987年；ラコステ（Lacoste）他,Mo
l.Cell.Endocrinol.56:頁141−147,1988年；ホワイト
（White）,Ann.Surg.22:頁１−80,1895年；ファウレ（F
aure）他,Fertil.Steril.37:頁416−424,1982年；ラブ
リエ他，エンドクリン・レビューズ（Endocrine Review
s）7:頁67−74,1986年；ハギンズ（Huggins）およびス
ティーブンズ（Stevens）,J.Urol.43:頁705−714,1940
年；ウェンデル他,J.Urol.108:頁116−119,1972年；ピ
ーターズ（Peters）およびウォルシュ（Walsh）,N.Eng
l.J.Med.317:頁599−604,1987年；ガブリロベ（Gabrilo
ve）他,J.Clin.Endocrinol.Metab.64:頁1331−1333,198
7年）。

いくつかの研究は、抗アンドロゲンを使った治療もま
た前立腺の大きさを減少させることを示す（ネリ（Ner
i）他、エンドクリノロジー、82:頁311−317、1968年；
ネリ他，インベスティゲーティブ・ウロロジー（Invest
igative Urology）、10:頁123−130、1972年；タン（Tu
nn）他、Acta Endocronol.コペンハーゲン（Copenh.）9
1:頁373−384、1979年；セギュイン（Seguin）他、Mol.
Cell.Endocrinol.,21:頁37−41、1981年；ラフェブブレ
（Lefebvre）他、ザ・プロステート（The Prostate）3:
頁569−578、1982年；マーチェッティ（Marchetti）お
よびラブリエ、J.ステロイド（Steroid）Biochem、29:
頁691−698、1988年；ラコステ他、Mol.Cell.Endocrino
l.56:頁141−147、1988年；タン他、Invest.Urol.18:頁
289−292、1980年：スコット（Scott）およびウエイド
（Wade）、J.Urol.101:頁81−85、1969年；カイン（Cai
ne）他、J.Urol.114:頁564−568、1975年：ストーン（S
tone）他、J.Urol.141:240A、1989年；クレジャン（Cle
jan）他、J.Urol.141:534A、1989年）。

米国特許第３、423、507号は、良性前立腺過形成の治
療のための抗アンドロゲンシプロテロンアセテート（１
α,2α−メチレン−６−クロロ−17α−アセトキシ−６
−デヒドロプロゲステロン）の用途を開示する。上記の
米国特許第3423507号は不利である、なぜなら、かかる
化合物（シプロテロンアセテート）は同じ抗アンドロゲ
ン活性を有し（ポイット（Poyet）およびラブリエ、Mo
l.Cell.Endocrinol.32:頁283−288、1985年；ラブリエ
他、J.ステロイドBiochem.28:頁379−384、1987年）、
および、結果としてアンドロゲン作用の部分的な抑制し
か期待されない。一方、単独で使用される純粋な抗アン
ドロゲン（米国特許第４、329、364号）はテストステロ
ン分泌の増加を引起し、その結果エストロゲン中の高い
程度の芳香族化となり、この状態は現在の知識から前立
腺過形成にマイナスの影響を及ぼすと考えられる（ジャ
コビ（Jacobi）他、エンドクリノロジー102:頁1748−17
55、1978年）。

いくつかの研究によれば、化学的去勢（LHRH作動薬）
と抗アンドロゲンとの組合せを使っての治療は単独で使
用するいずれの治療よりも大幅な前立腺サイズの抑制を
引き起こす（セギュイン他、Mol.Cell.Endocrinol.21:
頁37−41、1981年；ラフェブブレ他、ザ・プロステート
3:頁569−578、1982年；マーチェッティおよびラブリ
エ、ｊ、ステロイドBiochem.29:頁691−698、1988
年）。

前立腺および多くの他の組織において、テストステロ
ンは５α−還元酵素によってより有効なジヒドロテスト
ステロンに不可逆的に変換される（ブロコブスキ（Bruc
hovsky）およびウイルソン（Wilson）、J.Biol.Chem.24
3;頁2012−2021、1968年；ウイルソン、ハンドブック・
オブ・フィシオロジィ（Handbook of Physiology）５
（セクション７）、頁491−508、1975年）。５α−還元
酵素の抑制剤は前立腺成長を抑制することが発見された
（ブルックス（Brooks）他、エンドクリノロジー109:頁
830、1981年；ブルックス他、Proc.Soc.Exp.Biol.Med.1
69:頁67、1982年；ブルックス他、プロステート（Prost
ate）3:頁35、1982年；ウェンダロス（Wenderoth）他、
エンドクリノロジー113、頁569−573、1983年；マッコ
ンネル（McConnel）他、J.Urol.141:239A,1989年）；ス
トーナ（Sroner）、E.、良性前立腺肥大における５α−
還元酵素抑制剤の役割についての講演（Lecture on the
role of 5α−reductase inhibitor in benign prosta
tic hypertropy）、第84回AUA年会議（Annual Meetin
g）、ダラス（Dallas）、５月８日、1989年）。

５α−還元酵素抑制剤メルク（Merck）L652、931の成
熟前のラットにおける前立腺および精のう発達に対する
抑制効果は、第71回内分泌学会年会議会報要約♯1165,
頁314,1989年で説明された。ヒトにおけるジヒドロテス
トステロン形成に対するMK−906の抑制効果は、ゴーム
レイ（Gormley）他によって、第71回内分泌学会年会議
会報要約♯1225,頁329,1989年で；インペラント・マク
ギンレイ（Imperato−McGinley）他によって、第71回内
分泌学会年会議会報要約♯1639,頁432,1989年で；ゲラ
ー（Geller）およびフランソン（Franson）によって、
第71回内分泌学会年会議会報要約♯1640,頁432,1989年
で；ならびにテノーバー（Tenover）他，によって第71
回内分泌学会年会議会報要約♯583,頁169,1989年におい
て説明された。５α−還元酵素抑制剤N,N−ジエチル−
４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロス
タン−17β−カルボキシアミド（４−MA）および６−メ
チレン−４−プレグネン−3,20−ジオン（LY207320）の
活性はトゥーメイ（Toomey）他によって第71回内分泌学
会年会議会報要約♯1226,頁329,1989年において説明さ
れた。

前立腺成長に対するアンドロゲンの周知の効果に加え
て、エストロゲンもまた前立腺の増大においてある役割
を果たすことを示す多くの研究がある（ウォルシュおよ
びウイルソン、J.Clin.Invest.57:頁1093−1097、1976
年；ロビネット（Robinette）他、Invest.Urol.15:頁42
5−432、1978年；ムーア（Moore）他、J.Clin.Invest.6
3;頁351−257、1979年）。さらに、エストロゲンはイヌ
におけるアンドロゲンにより誘発された前立腺成長を増
大させることが示された（ウォルシュおよびウイルソ
ン、J.Clin.Invest.57:頁1093−1097、1976年；ジャコ
ビ他、エンドクリノロジー102:頁1748−1755、1978年；
タン他、Urol.Int.35:頁125−140、1980年）。アンドロ
ゲンにより誘発された前立腺成長に対するエストロゲン
のこの増強効果の可能性のある説明は、17β−エストラ
ジオールがイヌの前立腺におけるアンドロゲン結合を増
大させることが示されたという観察である（ムーア他、
J.Clin.Invest.63:頁351−357、1979年）。

抗エストロゲンタモキフェン（Tamoxifen）はイヌに
おけるステロイドにより誘発された良性前立腺過形成を
増進することが示された（フンケ（Funke）他、Acta En
docrinol.100:頁462−472、1982年）。良性前立腺過形
成を患う患者にステロイドの抗アンドロゲンシプロテロ
ンアセテートと関連して抗エストロゲンタモキフェンを
投与すると、この病気の兆候に有益な効果を示した（シ
ジルベリオ（Di Silverio）他、イペルトロフィア・プ
ロスタティカ・ベニグナ（Ipertrofia Prostatica Beni
gna）（F.シジルベリオ、F.ニューマン（Neumann）およ
びN.タネンバウム（Tannenbaum）、eds）、エキサプタ
・メディカ（Excerpta Medica）、頁117−125、1986年
において）。米国特許第４、310、523号におい立腺過形
成の予防および／または治療に効果的であることが提案
されている。しかしながら、タモキフェンはその効果を
制限する固有のエストロゲン活性を有する。

アンドロゲンの芳香族化から生じるエストロゲン形成
は数カ所の部位で発生する。オスにおいて、アンドロゲ
ンの芳香族化は精巣、脂肪および筋肉組織、皮膚、肝
臓、脳および前立腺で示された（シュバイカルト（Schw
eikert）他、J.Clin.Endocrinol.Metab.40:頁413−41
7、1975年；フォーカー（Folker）およびジェイムズ（J
ames）、J.ステロイドBiochem.49:頁687−690、1983
年；ロングコープ（Longcope）他、J.Clin.Endocrinol.
Metab.46:頁146−152、1978年；ラコステおよびラブリ
エ、非公開のデータ；ストーン他、ザ・プロステート9:
頁311−318、1986年；ストーン他、Urol.Res.15:頁165
−167、1987年）。良性前立腺過形成患者の前立腺組織
におけるエストロゲンの増大された生成の証拠がある
（ストーン他、ザ・プロステート9:頁311−318、1986
年）。かかるデータはエストロゲンの局部的形成が循環
エストロゲンによって予測された作用を越えて前立腺成
長を刺激する際に重大な役割を果たすかもしれないこと
を示す。

米国特許第４、472、382号はLH−RH作動薬として作用
する抗アンドロゲンおよびあるペプチドを使ったBPHの
治療を開示する。

米国特許第４、596、797号は前立腺過形成の予防およ
び／または治療の方法としてアロマターゼ抑制剤を開示
する。

米国特許第４、760、053号はLHRH作動薬を抗アンドロ
ゲンおよび／または抗エストロゲンおよび／または少な
くとも性ステロイド生合成の１つの抑制剤と組合せるあ
る癌の治療を開示する。

米国特許第４、775、660号は卵巣分泌の外科的または
化学的予防と抗アンドロゲンおよび抗エストロゲンの投
与を含み得る組合せ療法で乳癌を治療する方法を開示す
る。

米国特許第４、659、695号はヒトを含む影響を受けや
すいオスの動物における前立腺癌の治療の方法を開示
し、これらのヒトを含む動物の精巣ホルモン分泌は外科
的または化学的手段によって、たとえばLHRH作動薬を使
用することによって阻害され、この治療方法は抗アンド
ロゲン、たとえばフルタミドを、たとえばアミノグルテ
チミドおよび／またはケトコナゾールのような性ステロ
イド生合成の少なくとも１つの抑制剤と関連して投与す
るステップを含む。

BPHはアンドロゲンとエストロゲンの両方の増加され
た活性によって引き起こされる。BPHのかかる二重の原
因のために、提案されたホルモン療法はそれほど満足の
いくものではなく、かつ一方でしばしば許容できない副
作用を引き起こすのですべて予測のつかないものであっ
た。さらに、先行技術の治療は微候学に対して相反する
効果をもって約20ないし30％を越える前立腺容量の減少
という結果にめったにつながらなかった（スコットおよ
びウェイド、J.Urol.101:頁81−85、1969年；ケイン
他、J.Urol.114:頁564−568、1975年；ピーターズおよ
びウォルシュ、New Engl.J.Med.317:頁599−604、1987
年；ガブリロブ（Gabrilove）他、J.Clin.Endocrinol.M
etab.64:頁1331−1333、1987年；ストーン他、J.Urol.1
41:240A、1989年；クレジャン他、J.Urol.141:534A、19
89年；ストーナー、E.、良性前立腺過形成における５α
−還元酵素抑制剤の役割に関する講演、第84回AUA年会
議、ダラス、５月８日、1989年）。

発明の概要 この発明の目的はBPHの予防および／または治療のた
めの組合せ療法を提供することであって、この治療は抑
制されなければ前立腺腫瘍成長に寄与するであろう性ス
テロイドの形成および／または作用を選択的に抑制す
る。

この発明の他の目的は前立腺過形成を予防し、進行を
遅らせまたは逆転する際に増大された効果を有する組合
せ療法を提供することである。

この発明の他の目的は望ましくない副作用の頻度を大
幅に削減させたBPHのための療法を提供することであ
る。

この発明の他の目的はこの発明の新規の組合せ療法を
実行するために効果的に利用され得る活性成分（製薬的
に許容される希釈剤および担体を使用または使用しな
い）の組合せを有するキットを提供することである。

この発明の他の目的は患者に投与された場合にこの発
明の組合せ療法になる複数個の活性成分を含むので、本
質的におよびそれ自体、有益な組合せ療法で利用するの
に効果的な新規の医薬組成物を提供することである。

１つの局面において、この発明はその治療を必要とす
る人間または他の恒温動物における良性前立腺過形成
（BPH）を予防および／または治療する方法を提供し、
前記方法は治療上有効な量の５α−還元酵素抑制剤（阻
害剤）、抗エストロゲン、アロマターゼ抑制剤（阻害
剤）および17β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素（17
β−HSD）抑制剤（阻害剤）からなるグループから選択
された２以上の化合物を前記動物に投与するステップを
含む。

他の局面において、この発明はその治療を必要とする
人間または他の恒温動物における良性前立腺過形成（BP
H）を予防および／または治療する方法を提供し、治療
上有効な量の５α−還元酵素抑制剤および抗エストロゲ
ンを前記動物に投与するステップを含む。

他の局面において、この発明はその治療を必要とする
人間または恒温動物における良性前立腺過形成（BP
H））を予防および／治療する方法を提供し、治療上有
効な量の５α−還元酵素抑制剤およびアロマターゼ抑制
剤を前記動物に投与するステップを含む。

この発明はさらにBPHの治療のためのキットを提供
し、前記キットは同時に投与されるとこの発明に従う組
合せ療法になる異なる活性成分の少なくとも２つの別個
の容器を含む。

この発明はここで論じられる活性成分のいずれもが経
口または非経口の投与のために希釈剤および他の担体と
組合せて利用され、またはいずれかの従来の配達システ
ムによって配達され得ることを意図する。ある好ましい
実施例において、上述の組合せ療法に必要な活性成分は
同時投与のための単一の医薬組成物の中で組合せられ得
る。

好ましい実施例の詳細な説明 図１は良性前立腺過形成（BPH）の予防および／また
は治療で活性な薬の作用の部位の概略の表示である。以
下の省略語が使用される：つまりデヒドロエピアンドロ
ステロンに対してDHEA、アンドロスト５−エン−３β、
17β−ジオールに対してΔ^５−ジオール、アンドロステ
ンジオンに対してΔ^４−ジオン、テストステロンに対し
てＴ、ジヒドロテストステロンに対してDHT、エストロ
ンに対してE₁、17β−エストラジオールに対してE₂、エ
ストロゲン受容体に対してER、抗エストロゲン（２）に
対して抗−Ｅ、抗アンドロゲン（５）に対して抗−Ａ、
17β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素（４）の抑制剤
（阻害剤）に対して17β−HSD、３β−ヒドロキシステ
ロイド脱水素酵素の抑制剤（阻害剤）に対して３β−HS
D、Δ^５−Δ^４−イソメラーゼ（６）、５α−還元酵
素、５α−還元酵素の抑制剤（阻害剤）（１）、アロマ
ターゼ活性の抑制剤（阻害剤）（３）としてAROが使用
される。

図１でわかるように、アンドロゲン受容体の活性は前
立腺過形成を刺激し、かつゆえに防がれなければならな
い。しかしながら、やはりBPHの刺激剤であるエストロ
ゲン受容体の刺激を防ぐこともまた重要である。アンド
ロゲン受容体の一般的な阻害は望ましくない副作用を有
するので、５α−還元酵素、前立腺組織で活性のアンド
ロゲンの形成に要求される酵素、つまりDHTの活性を阻
害することが一般に好ましい。他の組織、特に性欲の原
因となる組織はテストステロンによって刺激される。し
たがって、治療中の性欲の削減は５α−還元酵素活性の
抑制剤を使うことによって、および望ましくない副作用
の原因となり得るテストステロン活性の抑制剤を削減ま
たは排除することによって最小限にされ得る。

５α−還元酵素活性の抑制剤は先駆物質テストステロ
ンの高いレベルを維持する一方で前立腺内DHTを減少さ
せる（マッコンネル他、J.Urol.141:239A、1989年）。

５α−還元酵素抑制剤が好まれるけれども、重病の症
例の場合には、より完全にアンドロゲンを阻害するため
に抗アンドロゲンが５α−還元酵素抑制剤に加えられる
ことが可能である。より重病の症例の場合には、LHRH作
動薬または拮抗薬を加えることもまた可能である。一般
に、LHRH作動薬または拮抗薬および／または抗アンドロ
ゲンはBPHのより急速な退行を引き起こすために一時的
に（好ましくは３か月から12か月）使用されるであろ
う。

エストロゲン受容体の活性化を抑制する１つの方法
は、受容体部位を結合してエストロゲンが部位を結合し
かつ活性化させることを妨げるように、受容体部位に対
して親和性を有する効果的な抗エストロゲン化合物を使
った治療である。純粋な拮抗薬になる傾向にありかつ作
動薬的活性を有しない抗エストロゲンを選択することが
重要である。さもなければ、受容体部位をエストロゲン
から阻害する抗エストロゲン自体が部位を活性化するか
もしれない。好ましい抗エストロゲンは以下で詳細に論
じられる。

すべての受容体部位を阻害することは極端に困難であ
るので、エストロゲン受容体を活性化させるために利用
可能なエストロゲンの濃度を同時に減少させることは好
ましい。したがって、エストロゲンの生成を抑制するこ
とが望ましい。図１のスキームからわかるように、副腎
および精巣によって放出された多数のホルモンは、様々
な生物学的経路によって性腺および周辺組織でエストロ
ゲンに変換され得る。そのように生成されたエストロゲ
ンの中で、最も重要なものは17β−エストラジオールお
よびアンドロスト−５−エン−３β,17β−ジオールで
ある、したがって、17β−エストラジオール脱水素酵素
または（17β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素）の抑
制剤および／またはアロマターゼの抑制剤を含むことが
非常に望ましい。アロマターゼ抑制剤はテストステロン
形成を阻害することなく望ましくないエストロゲンの形
成を特に抑制する。ヒトにエストロゲン活性がないこと
が、たとえあったとしても最小の望ましくない副作用を
引き起こす一方で、有利に前立腺細胞を削減すると考え
られる。重病の症例ではテストステロン生成もまた抑制
される。17β−HSDの抑制剤は図１で「17β−HSD」と記
された垂直線４によって横切られた合成経路を閉鎖す
る。したがって、図１上で示されるエストロゲンの両方
の主要な形の合成は実質的に妨げられる。

エストロゲン形成の主要な経路はＴのE₂への芳香族化
およびΔ^4-ジオンのE₁、つまり17β−ヒドロキシ−ステ
ロイド脱水素酵素によって効力のあるエストロゲン17β
−エストラジオールへ変換され得る弱いエストロゲンへ
の芳香族化である。したがって、アルマターゼ活性の抑
制剤を加えることは有用である。化合物の効力に依存し
て、17β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素活性の抑制
剤および／または抗エストロゲンと関連してアロマター
ゼ抑制剤を投与することは有用であり得る。

３β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素Δ^５−Δ^４−
イソメラーゼ活性の抑制剤はアンドロゲンおよび17β−
エストラジオール形成を阻害するために有用であり得る
が、エストロゲンΔ^5-ジオールの形成を抑制しないまま
にしておく。さらに、それはグルココルチコイドおよび
鉱質コルチコイドの合成を抑制するので、鉱質コルチコ
イドおよび／またはグルココルチコイド置換療法への必
要性を暗に示す。かかるアプローチはBPHの治療にとっ
て好ましくないと一般に判断されるであろう。

一実施例において、この発明はその治療を必要とする
恒温動物におけるBPHの治療の方法を提供し、治療上有
効な量の５α−還元酵素抑制剤、抗エストロゲン、アロ
マターゼ抑制剤および17β−ヒドロキシステロイド脱水
素酵素活性の１つの抑制剤またはその混合物からなるグ
ループから選択される２以上の化合物を前記動物に投与
するステップを含み得る。

ある実施例において、この発明は、治療上有効な量の
（１）５α−還元酵素の抑制剤および抗エストロゲン、
（２）５α−還元酵素の抑制剤およびアロマターゼ抑制
剤、（３）５α−還元酵素抑制剤および17β−HSD抑制
剤、（４）５α−還元酵素抑制剤、抗エストロゲンおよ
びアロマターゼ抑制剤、（５）５α−還元酵素抑制剤、
抗エストロゲンおよび17β−HSD抑制剤、（６）５α−
還元酵素抑制剤、アロマターゼ抑制剤、抗エストロゲン
および17β−HSD抑制剤、（７）５α−還元酵素抑制
剤、抗アンドロゲンおよび抗エストロゲン、（８）５α
−還元酵素抑制剤、抗アンドロゲンおよびアロマターゼ
抑制剤、（９）５α−還元酵素抑制剤、抗アンドロゲン
および17β−HSD抑制剤、（10）５α−還元酵素抑制
剤、抗アンドロゲン、抗エストロゲンおよびアロマター
ゼ抑制剤、（11）５α−還元酵素抑制剤、抗アンドロゲ
ン、アロマターゼ抑制剤および17β−HSD抑制剤、（1
2）５α−還元酵素抑制剤、抗アンドロゲン、アロマタ
ーゼ抑制剤、抗エストロゲンおよび17β−HSD抑制剤、
（13）17β−HSD抑制剤および抗エストロゲン、（14）1
7β−HSD抑制剤およびアロマターゼ抑制剤、（15）17β
−HSD抑制剤、アロマターゼ抑制剤および抗エストロゲ
ン、（16）17β−HSD抑制剤、抗アンドロゲンおよび抗
エストロゲン、（17）17β−HSD抑制剤、抗アンドロゲ
ンおよびアロマターゼ抑制剤、（18）17β−HSD抑制
剤、抗アンドロゲン、抗エストロゲンおよびアロマター
ゼ抑制剤、（19）抗エストロゲンおよびアロマターゼ抑
制剤、ならびに（20）抗エストロゲン、アロマターゼ抑
制剤および抗アンドロゲン、（21）LHRH作動薬または拮
抗薬、５α−還元酵素の抑制剤および抗エストロゲン、
（22）LHRH作動薬または拮抗薬、５α−還元酵素の抑制
剤およびアロマターゼ抑制剤、（23）LHRH作動薬または
拮抗薬、５α−還元酵素抑制剤および17β−HSD抑制
剤、（24）LHRH作動薬または拮抗薬、５α−還元酵素抑
制剤、抗エストロゲンおよびアロマターゼ抑制剤、（2
5）LHRH作動薬または拮抗薬、５α−還元酵素抑制剤、
抗エストロゲンおよび17β−HSD抑制剤、（26）LHRH作
動薬または拮抗薬、５α−還元酵素抑制剤、アロマター
ゼ抑制剤、抗エストロゲンおよび17β−HSD抑制剤、（2
7）LHRH作動薬または拮抗薬、５α−還元酵素抑制剤、
抗アンドロゲンおよび抗エストロゲン、（28）LHRH作動
薬または拮抗薬、５α−還元酵素抑制剤、抗アンドロゲ
ンおよびアロマターゼ抑制剤、（29）LHRH作動薬または
拮抗薬、５α−還元酵素抑制剤、抗アンドロゲンおよび
17β−HSD抑制剤、（30）LHRH作動薬または拮抗薬、５
α−還元酵素抑制剤、抗アンドロゲン、抗エストロゲン
およびアロマターゼ抑制剤、（31）LHRH作動薬または拮
抗薬、５α−還元酵素抑制剤、抗アンドロゲン、アロマ
ターゼ抑制剤および17β−HSD抑制剤、（32）LHRH作動
薬または拮抗薬、５α−還元酵素抑制剤、抗アンドロゲ
ン、アロマターゼ抑制剤、抗エストロゲンおよび17β−
HSD抑制剤、（33）LHRH作動薬または拮抗薬、17β−HSD
抑制剤および抗エストロゲン、（34）LHRH作動薬または
拮抗薬、17β−HSD抑制剤およびアロマターゼ抑制剤、
（35）LHRH作動薬または拮抗薬、17β−HSD抑制剤、ア
ロマターゼ抑制剤および抗エストロゲン、（36）LHRH作
動薬または拮抗薬、17β−HSD抑制剤、抗アンドロゲン
および抗エストロゲン、（37）LHRH作動薬または拮抗
薬、17β−HSD抑制剤、抗アンドロゲンおよびアロマタ
ーゼ抑制剤、（38）LHRH作動薬または拮抗薬、17β−HS
D抑制剤、抗アンドロゲン、抗エストロゲンおよびアロ
マターゼ抑制剤、（39）LHRH作動薬または拮抗薬、抗エ
ストロゲンおよびアロマターゼ抑制剤、ならびに（40）
LHRH作動薬または拮抗薬、抗エストロゲン、アロマター
ゼ抑制剤および抗アンドロゲンを投与するステップを含
むBPHの治療方法を提供する。

この発明はまた、製薬上許容される希釈剤または担体
をさらに含む医薬組成物の一部として好ましくは形成さ
れたこの発明の組合せ療法で使用される好ましい活性成
分の少なくとも２つを別々に含むキットまたは単一のパ
ッケージを提供する。たとえば、２つの成分からなるキ
ットは５α−還元酵素抑制剤経口医薬組成物および抗エ
ストロゲン医薬経口組成物を含み得る。３つの成分から
なるキットは、たとえば、５α−還元酵素抑制剤経口医
薬組成物、抗エストロゲン経口医薬組成物およびアロマ
ターゼ抑制剤経口組成物を提供し得る。ある好ましい実
施例において、抗エストロゲン自体もまた性ステロイド
抑制剤として作用し、キットは両方の機能を達成するた
めに１つの医薬組成物を含みさえすればよい。

したがって、この発明はBPHの効果的な治療のための
新規の方法を提供する。加えて、ここで説明される効果
的な療法に必要とされる抗エストロゲンおよび抗アンド
ロゲンの量は先行技術で通常使用されるより少ないこと
が可能である。

前立腺細胞成長に対するエストロゲンおよびアンドロ
ゲンの形成および／または作用の最適の阻害を組合せる
ことによって、この発明は前立腺組織の成長を最大限に
抑制する方法を提供する。

１つの好ましい局面において、この発明は５α−還元
酵素抑制剤、抗エストロゲンおよびアロマターゼ抑制
剤、またはその医薬組成物を、前立腺成長を抑制するの
に十分な量投与することによってかかる治療を必要とす
る恒温動物のオスの動物におけるBPHを予防および／ま
たは治療する効果的な方法を提供する。これらの活性化
合物は一緒にまたは以下に論じられるいかなる順序でも
投与されることが可能である。

この治療の効果を算定するのを助けるために、副腎お
よび精巣起点の性ストロイド、つまり、前駆物質ステロ
イド、アンドロゲンおよびエストロゲンの血液プラズマ
濃度および腫瘍の大きさが測定される。腫瘍の大きさは
当業者に周知の標準的な方法、たとえば超音波検査、核
の磁気共鳴造影、CATスキャンおよび／または身体的な
検査によって測定される。尿の閉塞の徴候もまた治療の
効果を評価するために使用される、つまり排尿傷害、夜
間多尿症、尿の流れの力、尿の流れの口径、排尿の躊
躇、排尿後の尿の滴下、昼間の排尿の頻度、焼けつくよ
うな痛み、緊急の尿意および尿失禁などの徴候である。
DHTとエストロゲンの低くされた濃度および腫瘍の大き
さの削減は成功した治療、たとえばこの発明に従って以
下に述べられる活性化合物を使用する腫瘍の成長の抑制
を示す。副腎エストロゲンアンドロスト−５−エン−３
β,17β−ジオール（Δ^５−ジオール）および卵巣エス
トロゲン、17β−エストラジオール（E₂）およびアンド
ロゲンDHTの濃度は当業者に周知の標準的な方法によっ
て測定され、たとえばF.ラブリエ他、ザ・プロステート
4:頁579−584、1983年；ラッチイ（Luthy）他、J.Gynec
ol.Endocrinol.、1:頁151−158、1987年）を見られた
い。

この発明の組合せ療法で役立つ性ステロイド形成抑制
剤は５α−還元酵素活性の抑制剤、17β−ヒドロキシス
テロイド脱水素酵素活性の抑制剤およびアロマターゼ活
性の抑制剤を含むがそれらに制限されるものではない。

典型的に適した５α−還元酵素抑制剤はMK−906であ
り、これはメルク（Merck）、シャープ＆ドーム（Sharp
＆ Dohme）（マッコンネル他、J.Urol.141:239A,1989
年）の製品である。５α−還元酵素の他の抑制剤は17β
−N,N−ジエチルカルバモイル−４−メチル−４−アザ
−５α−アンドロスタン−３−オン（４−MA）である
（ブルックス他、エンドクリノロジー109:頁830、1981
年；リアング（Liang）他、エンドクリノロジー112:頁1
460、1983年）。５α−還元酵素抑制剤として作用する
他の４−アザステロイドはリアング他の、J.Biol.chem.
259:頁734−739、1984年；およびブルックス他の、ステ
ロイズ（Steroids）47:頁１−19、1986年で形成される
ことが可能で、６−メチレン−４−プレグネン−3,20−
ジオンもまた５α−還元酵素抑制剤として開示された
（ペトロウ（Petrow）他、J.Endocrinol.95:頁311−31
3、1982年）。類似の特性が４−メチル−３−オキソ−
４−アザ−５α−プレグナン−30（ｓ）カルボキシレー
トについて述べられた（カドハマ（Kadohama）他、J.Na
tl.Cancer Inst.74:頁475−486、1985年）。17β−ヒド
ロキシステロイド脱水素酵素活性の好ましい抑制剤は以
下のものを含むがそれに制限されるものではない： Ｎ−ブチル,N−メチル−11−（16′α−クロロ−３′,1
7′β−ジヒドロキシエストラ−１′,3′,5′（10′）
−トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド（「EM13
9」）。

Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−11−（16′α−クロロ−
３′,17′α−ジヒドロキシ−エストラ−１′,3′,5′
（10′）−トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド
（「EM170」） Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−11−（16′α−ブロモ−
３′,17′α−ジヒドロキシ−エストラ−１′,3′,5′
（10′）−トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド
（「EM171」） EM139、EM170およびEM171のためのある合成スキームの
例は以下に述べられる（例１ならびにスキーム１および
２を見られたい）。当業者は類似の化合物を合成するた
めの類似のスキームを理解するであろう。

例１ 好ましい性ステロイド活動抑制剤の合成 出発化合物、Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−11−
（３′−ベンゾイルオキシ−17′−オキソ−エストラ−
１′,3′,5′（10′）−トリエン−７′α−イル）ウン
デカンアミド（14a）の合成（スキーム２） 19−nor−テストステロンアセテート３−エノールアセ
テート（７） ドリエライト乾燥チューブが与えられた器具におい
て、無水酢酸（200ml）における19−nor−テストステロ
ン（６）（100g、0.365モル）の溶液、ピリジン（32m
l）およびアセチルクロリド（320ml）が、磁気攪拌のも
とで還流において３時間加熱され、次いで真空下で濃縮
乾固された。乾固された残留物は、無水エタノール において粉砕され、ろ過され、かつすこしの無水エタノ
ール で洗浄された。乾燥の後で、19−nor−テストステロン
アセテート３−エノールアセテートが、白い粉末として
得られた（121.4g、収率93％）mp.176ないし177℃。分
光学手段により構造が確認された。

17β−アセトキシ−エストラ−4,6−ジエン−３−オン
（８） ０℃におけるDMF（330ml）および水（7.2ml）の混合
物におけるエノールアセテート（121g、0.337モル）の
冷却された懸濁液に、窒素のもとで、１時間の期間にわ
たって、Ｎ−ブロモスクシイミド（63g）が添加され
た。結果として生じた溶液は、０℃において付加的な0.
5時間攪拌された。次いで、炭酸リチウム（60.8g）およ
び臭化リチウム（30.4g）が添加された。混合物は、95
℃において３時間加熱され、次いで165mlの氷酢酸を含
む1.71の氷冷水に注がれた。15時間の間攪拌した後で、
粗17β−アセトキシ−エストラ−4,6−ジエン−３−オ
ン（８）がろ過され、水で洗浄され、脱水器具において
乾燥され、かつイソプロピルエーテル（72g、収率68
％、mp110℃）から二度再結晶された。分光学手段によ
り構造が確認された。

７α−（11′−アセトキシ−ウンデシル）17β−アセト
キシエストラ−４−エン−３−オン（９） A.試薬および溶剤の調製 11−ブロモウンデカノールテトラヒドロルピラニルエー
テル 11−ブロモウンデカノール（100g、398mmol）が無水
エーテル（768ml）において溶解され、溶液は、氷/H₂O
浴を用いて０℃まで冷却された。この溶液に、HClガス
（2.13g、58.4mmol、26mlのHCl/エーテル）が添加され
た。

この混合物に、乾燥エーテル（218ml）において新た
に蒸留された3,4−ジヒドロ−2H−ピラン（39.9g、43.3
ml）の溶液が、90分の期間にわたって添加された。次い
で、溶液は、室温において16時間の期間にわたって攪拌
された。その後、混合物に重炭酸ナトリウムが添加され
た。残留物は、ろ過され、かつ溶媒は真空下でエバポレ
ートされた。

次いで、産物は、石油エーテル（30−60）を溶媒（11
2g、81％）として用いて、塩基性アルミナ（250g、Woel
m、グレードII）を介してろ過された。

B.グリニャール試薬 乾燥アルゴンの下での乾燥した三口フラスコ（1000m
l）において、マグネシウム（12.0g、494mmol）が置か
れ、かつヨウ素により活性化された。マグネシウムは、
ヨウ素を除去しかつ装置を乾燥させるために、炎で加熱
された。次いでシステムは−20℃まで冷却され、乾燥TH
F（420ml）における11−ブロモ−ウンデカノールテトラ
ヒドロピラニルエーテル（73.3g、211mmol）の溶液が滴
状において添加された。混合物は、乾燥アルゴンの下で
１日の間−20℃で攪拌された。

混合物は、乾燥氷/CCL₄/アセトン浴を使用して、−35
℃（±２℃）まで冷却された。無水塩化銅（1.18g、12m
mol）が添加され、かつ混合物は、0.5時間の期間にわた
って攪拌された。

C.グリニャール試薬の添加 0.5時間後、上述の器具と同一の器具を使用して（A
r、−35℃）、乾燥THF（300ml）における17β−アセト
キシ−エストラ−4,6−ジエン−３−オン（８）（32.0
g、102mmol）の溶液が、グリニャール試薬に６時間の期
間にわたって滴状で添加された（赤色が現われかつ消え
た）。混合物は、付加的な１時間攪拌され、かつ冷却浴
除去後で、酢酸（40ml）で酸性化され（約０℃）、水で
希釈され、かつエーテル（３×）で抽出された。エーテ
ル溶液は、飽和重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄され
た。有機層は、無水硫酸マグネシウムで乾燥され、かつ
乾燥まで減圧の下で蒸発エバポレートされた。

残渣は、MeOH（660ml）および5N HCl（180ml）にお
いて溶解させられ、１時間ないし45分間還流させられ、
かつ減圧下で濃縮され，氷浴において冷却された。次い
で混合物は、白色沈澱を除去するためにろ過された。溶
液が水で希釈されかつ塩化メチレン（３×）で抽出され
た後で、有機層は無水MgSO₄で乾燥され、かつ減圧下で
蒸発乾固された。最終的に、産物（55.9g、茶色の油）
は、シリカゲル（キーゼルゲル（Kieselgel）60F254、
メルク（Merck）、0.063−0.200mm、1500g）でクロマト
グラフされた。塩化メチレンおよび酢酸エチルの混合物
（4:1ないし1:2v/v）および次いで純粋酢酸エチルでの
溶離は、粗７α−（11′−ヒドロキシ−ウンデシル）−
17β−ヒドロキシエストラ−４−エン−３−オン（34.8
g）を与え、それは、乾燥ピリジン（200ml）および乾燥
無水酢酸（200ml）において溶解され、室温で17時間攪
拌され、かつ氷水に注がれた。産物は、塩化メチレン
（３×）で抽出され、1N塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウ
ムおよび水（３×）で洗浄され、無水硫酸マグネシウム
で乾燥されかつろ過された。溶媒のエバポレーションの
後で、７α−および７β−ジアセトキシエノンおよびグ
リニャール試薬の分解産物の混合物（35g）は、ヘキサ
ンおよびジエチルエーテル（2:3v/v）の混合物により展
開されたシリカゲル（キーゼルゲル60、メルク、230メ
ッシュ（mesh）ASTM、2.0kg）でフラッシュクロマトグ
ラフィで分離された。溶離された第１の産物は、純アモ
ルファス７α−（11′−アセトキシウンデシル）17β−
アセトキシ−エストラ−４−エン−３−オン、（９）
（20.8g、39.4mmol、ジエノンからの収率は39.0％であ
った）。さらなる溶離は、７β−異性体（10）（5.4g、
10.3mmol、10％）を与えた。すべての構造は、分光学手
段により決定された。

７α−（11′−ヒドロキシ−ウンデシル）エストラ−1,
3,5（10）−トリエン−3,17β−ジオール（11a） 乾燥アルゴンの下で、乾燥アセトニトリル（150ml）
における７α−（11′−アセトキシウンデシル）17β−
アセトキシ−エストラ−４−エン−３−オン（９）（1
7.0g、32.4mmol）の溶液が、温アセトニトリル（75ml）
における臭化銅（14.8g、66.2mmol）およびmmol）およ
び臭化リチウム（2.89g、33.6mmol）の懸濁液に迅速に
添加された。混合物は、還流するまで30分間の期間にわ
たって加熱され、勢いよく攪拌され、かつ次いで室温ま
で冷却された。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（50ml）
が添加され、かつ次いで有機化合物が酢酸エチル（３×
150ml）で抽出された。有機層は、水で洗浄され、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させられ、ろ過され、かつ乾燥
するまで真空下でエバポレートされた。残渣は、シリカ
ゲル（キーゼルゲル60F254メルク0.063ないし0.200mm、
1000g）でクロマトグラフされた。ヘキサン−酢酸エチ
ル（1:1v/v）での溶離は、７α−（11′−アセトキシ−
ウンデシル）エストラ−１′,3′,5′（10′）−トリエ
ン−3,17β−ジオール,17β−アセテート（11b）（8.51
g、50.3％）および出発産物（1.33g、15％）を与えた。

上述のジアセテートフェノール（8.51g、16.2mmol）
は、メタノール（90ml）および水酸化ナトリウム30％
（w/v）（9ml）において溶解された。混合物は、乾燥窒
素の下で、90分間還流された。溶液は、次いで真空下で
濃縮され、かつ塩酸（10％v/v）で希釈された。混合物
は、酢酸エチル（４×150ml）を使用して抽出され、か
つ酢酸エチル抽出物は、水で洗浄され、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥させられ、ろ過され，かつ真空下でエバ
ポレートされた。エバポレーションは、７α−（11′−
ヒドロキシウンデシル）エストラ−1,3,5（10）−トリ
エン−3,17β−ジオール（11a）（6.99g、98％ブラット
（brut）を黄色の泡として与え、その構造は、分光学手
段により確認された。

３−ベンゾイルオキシ７α−（11′−ヒドロキシウンデ
シル）エストラ−1,3,5（10）−トリエン−17β−オー
ル（12） 上述のトリオール（6.99g、15.8mmol）は、アセトン
（25ml）および水酸化ナトリウム（1N、19.1ml）の水溶
液において溶解された。混合物は、氷／水浴を使用し
て、０℃まで冷却された。塩化ベンゾイル（2.22ml、1
9.1mmol）が次いで滴状で添加された。混合物は、０℃
で40分間攪拌され、次いで水で希釈された。溶液は、酢
酸エチル（３×）を使用して抽出され、かつ有機層は、
重炭酸ナトリウムの飽和水溶液および最終的には水で洗
浄された。酢酸エチル溶液は、無水硫酸マグネシウムで
乾燥され、ろ過され、かつ乾燥するまで真空下でエバポ
レートされた。

次いで、残渣は、直ちにシリカゲル（キーゲルゲル、60
F254、0.063−0.200mm、500g）でクロマトグラフされ
た。クロマトグラフィは、第１に塩化メチレンを溶媒
（約１リットル）として使用し、かつ第２に純粋な３−
ベンゾイルオキシ７α−（11′−ヒドロキシウンデシ
ル）エストラ−1,3,5（10）−トリエン−17β−オール
（12）で行なわれ、無色の油（6.50g、75％）が、塩化
メチレン−酢酸エチル（5:1約１リットルおよび4:1、v/
v）で溶離された。分光学手段により構造が確認され
た。

11−（３′−ベンゾイルオキシ−17′−オキソ−エスト
ラ−１′,3′,5（10′）−トリエン−７′α−イル）ウ
ンデカン酸（13） アセトン（100ml）における３−ベンゾイルオキシ−
７α−オール（11′−ヒドロキシウンデシル）エストラ
−1,3,5（10）−トリエン−17β−（12）（4.3g）の冷
却された溶液が、Jone's試薬（8N−クロム酸溶液,6.7m
l）に滴状で添加された。30分後、イソプロパノール（4
0ml）が添加され、かつ混合物は、真空下で濃縮され
た。水が添加され、かつ混合物は、酢酸エチルで４回抽
出された。有機層は塩水で２回洗浄され、硫酸マグネシ
ウムで乾燥され、かつ乾燥するまでエバポレートされ
た。粗11−（３′−ベンゾイルオキシ−17′−オキソ−
エストラ−１′,3′,5′（10′）−トリエン−７′α−
イル）ウンデカン酸（13）（3.94g）が、次のステップ
において、精製なしに使用された。Ｎ−ｎ−ブチル,n−
メチル−11−（３′−ヒドロキシ−17′−オキソ−エス
トラ−１′,3′,5′（10′）、トリエン−７′α−イ
ル）ウンデカンアミド（14b） 無水CH₂Cl₂（100ml）において溶解され、かつ−10℃
で冷却された11−（３′−ベンゾイルオキシ−17′−オ
キソ−エストラ−１′,3′,5′（10′）−トリエン−
７′α−イル）ウンデカン酸（13）（3.94g、7.22mmo
l）に、トリブチルアミン（2.18ml、9.15mmol）および
イソブチルクロロホルメート（1.30ml、10.0mmol）が添
加された。溶液は、35分間攪拌され、かつＮ−メチルブ
チルアミン（13ml、109.7mmol）が添加された。混合物
は、室温まで温められ、かつ１時間攪拌された。その後
で、CH₂Cl₂が添加され、かつ有機相が1N HCl、水、飽
和重炭酸ナトリウム溶液および最終的には水で洗浄さ
れ、無水MgSO₄で乾燥され、かつ溶媒が減圧下で除去さ
れた。残渣は、シリカゲルのクロマトグラフィにより精
製された。EtOAc/ヘキサン（1.5:8.5v/v）の混合物での
溶離は、Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−11−（３′−ベンゾ
イルオキシ−17′−オキソ−エストラ−１′,3′,5′
（10′）−トリエン−７′α−yl）ウンデカンアミド
（14a）（4.25g、96％）を無色の油として生成し、IRν
（ニート）1750,1725および1640cm^-1であった。前述の
ベンゾイルオキシアミド（341mg、0.54mmol）は、メタ
ノール（10ml）において溶解され、かつ０℃で冷却され
た。これに続いて、2N NaOH（5ml）が添加され、かつ
混合物は、０℃で60分間攪拌された。溶液は、1NのHCl
で中和され、かつCH₂Cl₂で抽出された。有機相は、無水
MgSO₄で乾燥され、かつ溶媒は、減圧下で除去された。
残渣は、シリカゲルでクロマトグラフィにより精製され
た。EtOAc/ヘキサン（3:7v/v）の混合物での溶離は、Ｎ
−ブチル,N−メチル11−（３′−ヒドロキシ−17′−オ
キソ−エストラ−１′,3′,4′（10）−トリエン−７′
α−yl）ウンデカンアミド（14b）（284mg、97％）を無
色の油として生成し、¹H−HMR δ（CDCl₃）0.91（s,3
H,18′−CH₃）,2.76app（d,1HJ＝16,3Hz,ABX系の一部、
６′−Ｈ）2.96および2.98（2s,3H Ｎ−CH₃）,3.27お
よび3.38（2t_app,2H,J＝7.5Hz,N−CH₂−）,6.63（ブロ
ードs,1H,4′−Ｈ）,6.70（ブロードd,1H,J＝8.5Hz,2′
−Ｈ）、7.12（d,1H,J＝8.4Hz,1′−Ｈ）;1Rν_max（ニ
ート）3270,1730,1615cm^-1;MSm/e523（M⁺,100％）,508
（M⁺−CH₃,32％）,142（C₂H₄CON（CH₃）C₄H₉ ⁺,47％）で
あった。

16−ハロ−エストラジオールウンデカンアミド（スキー
ム２） Ｎ−ｎ−ブチル,N−メチル−11−（３′,17′−ジアセ
トキシ−エストラ−１′,3′,5′（10′）,16′−テト
ラエン−７′−α−イル）ウンデカンアミド（15） ケトンアミド14b（163mg、0.50mmol）が、イソプレニ
ルアセテート（10ml）において溶解された。次いで、ｐ
−トリエンスルホン酸（44mg）が添加され、かつ溶液
は、７時間で本来の体積の約３分の２まで蒸留され、か
つ次いで還流で12時間攪拌された。その後で、溶液は、
氷水浴で冷却され、かつ50mlの冷却されたエーテルで抽
出された。エーテルは、冷却された飽和重炭酸ナトリウ
ム水で洗浄された。有機相は、無水MgSO₄で乾燥され、
かつ溶媒は、減圧下で除去された。残渣は、ベンゼン−
ジエチルエーテル（3:7v/v）の混合物を溶出液として使
用して、アルミナ（15mm×50mmアルミナWoehlm中性、活
性II）を介してろ過された。溶媒は、減圧下で除去さ
れ、かつ残渣は、シリカゲルでフラッシュクロマトグラ
フィにより精製された。EtOAc/ヘキサン（1:4v/v）の混
合物での溶離は、Ｎ−ブチル,N−メチル−11−（３′,1
7′−ジアセトキシ−エストラ−１′,3′,5′（10′）,
16′−テトラエン−７′α−イル）ウンデカンアミド
（15）（244mg,80％）を無色の油として生成し、¹H−NM
R δ_ｍ（CDCl₃）0.92（s,3H,18′−CH₃）,0.92および
0.95（2t,3H,J＝7.0Hz,N（CH₂）₃CH₃）,2.18（s,3H,1
7′−OCOCH₃）,2.28（s,3H,3′−OCOCH₃）,2.76app（d,
1H,J＝16.1Hz,ABX系の一部,6′−Ｈ）,2.90および2.96
（2s,3H,N−CH₃）,3.26および3.35（2t_app,2H,J＝7.6H
z,H−CH₂−）,5.52（m,1H,16′−Ｈ）,6.80（ブロード
s,1H,4′−Ｈ）,6.85（dd,1H,J₁＝9.1HzおよびJ₂＝3.0H
z,2′−Ｈ）,7.27（d,1H,J＝9.1Hz,1′−Ｈ）;IRν_max
（ニート）1750,1635,1200cm^-1;MSm/e607（M⁺,2％）,5
（M⁺−COCH₂,100％）， 550（M⁺−COCH₂−CH₃,13％）,523（M⁺−2COCH₂,45％）,
142（C₂H₄CON（CH₃）C₄H₉ ⁺,55％）,129（C₄H₉（CH₃）NC
OCH₃ ⁺,38％）,114（C₄H₉（CH₃）NCO⁺,60％）,86（C₄H₉
（CH₃）N⁺,25％）；計算された正確な分子量C₃₈H₅₇O₅N6
07.4239,測定値は607.4234であった。

Ｎ−ブチル,N−メチル−11−（16′α−クロロ−３′ア
セトキシ−17′−オキソ−エストラ−１′,3′,4′（1
0′）−トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド（1
6,X＝Cl） 5mlのアセトンにおいて溶解されたジアセテートアミ
ド15に、酢酸水（1:11.3v/v）における酢酸ナトリウム
（2.6当量）の溶液が添加され、かつ、ついでｔ−ブタ
ノール（4ml）およびJavel水（Javex 6.1％,50ml）から
調製された次亜塩素酸ｔ−ブチル（leq.）で処理され
た。透明な溶液は、55℃まで温められ、かつ１時間攪拌
された。その後で、溶媒は、乾燥するまでエバポレート
された。残渣は、エーテル（100ml）において溶解さ
れ、かつ水が添加された（20ml）。有機相は、水で洗浄
され、無水MgSO₄で乾燥され、かつ乾燥するまでエバポ
レートされた。残渣は、シリカゲルでクロマトグラフィ
により精製され、それは、EtOAc/ヘキサン（3:7v/v）の
混合物で実施され、Ｎ−ブチル,N−メチル−11−（16′
α−クロロ−３′−アセトキシ−17′−オキソ−エスト
ラ−１′,3′,4′（10′）−トリエン−７′α−イル）
ウンデカンアミド16,X＝Cl）（115mg,89％）を無色の油
として与え、¹H−NMRν（CDCl₃）0.92および0.95（2t,3
H,J＝7.0Hz,N（CH₂）₃CH₃）,0.96（s,3H,18′−CH₃）,
2.28（s,3H,3′−OCOCH₃）,2.80_app（d,1H,J＝16,6Hz,A
BX系の一部,6′−Ｈ）2.90および2.96（2s,3H,N−C
H₃）,3.24および3.35（2t_app,2H,J＝7.4Hz,−Ｎ−CH
₂−）,4.46（d,1H,J＝6.6Hz,16′β−Ｈ）,6.82（ブロ
ードs,1H,4′−Ｈ）,6.86（dd,1H,J＝9.1HzおよびJ₂＝,
2.6Hz,2′−Ｈ）,7.29（d,1H,J＝9.1Hz,1′−Ｈ）;IRν
_max（ニート）1750,1640,1205cm^-1;MSm/e601,599（M⁺,2
4％,68％）,142（C₂H₄CON（CH₃）C₄H₉ ⁺,100％）,114（C
₄H₉（CH₃）NCO⁺,93％）であった。

Ｎ−ブチル,N−メチル−11−（16α−クロロ−３′,1
7′−ジヒドロキシ−エストラ−１′,3′,5′（10′）
−トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド（“EM13
9"）および（“EM170"） アルゴン下での無水テトラヒドロフラン（THF）（10m
l）におけるハロケトンアミド（16,X＝Cl）の攪拌され
た溶液は、２−プロパノール／ドライアイス溶で−70℃
まで冷却された。リチウムアルミニウム混成物（hybrid
e）（2eq.）の1.0Mの溶液が次いで滴状で添加された。3
0分後、反応は０℃において５分間ゆっくりと戻ること
を許容され、かつ次いでTHF−EtOAc（5ml）（1:1v/v）
の混合物の滴状の添加によりクエンチングされ、pH〜４
において（10％）HClで酸性化された。混合物は、室温
で５分間攪拌され、かつEtOAcで抽出された。有機相
は、水で洗浄され、無水Na₂SO₄で乾燥され、かつ減圧下
でエバポレートされた。残渣は、EtoOAc/ヘキサン（4:6
v/v）の混合物を溶離液として用いて、シリカゲルでク
ロマトグラフされた。

Ｎ−ブチル,N−メチル−11−（16′α−クロロ−３′1
7′α−ジヒドロキシ−エストラ−１′,3′,5′（1
0′）−トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド
（“EM170"） （15mg,29％）を無色の油として、HPLC精製により分析
用試料が得られ、¹H−NMRδ（CDCl₃,400MHz）0.79（s,3
H,18′−CH₃）,0.93および0.96（2t,3H,J＝7.3Hz,N（CH
₂）₃CH₃）,2.80（2H,J₆,₆＝17.1HzおよびJ₆,₇＝4.5Hz,
Δδ＝24.34（Hz,ABX系,6′^-X）,2.94および2.99（2s,3
H,N−CH₃）,3.26（dd,J₁＝7.6HzおよびJ₂＝7.4Hz）およ
び3.32−3.43（ｍ）−［2H,−Ｎ−CH₂−］,3.71（d,1H,
J＝4.5Hz,17′β−Ｈ）,4.63（ddd,1H,J_16,15＝10.2Hz,
J₁₆,₁₇−＝4,5HzおよびＪ_16,153.9Hz,16′β−Ｈ）,6.5
0（d,1H,J＝24Hz,3′−OH）,6.60（d,1H,J＝2.5Hz,4′
−Ｈ）,6.66（dd,1H,J₁＝8.4HzおよびJ₂＝2.5Hz,2′−
Ｈ）,7.14（d,1H,J＝8.5Hz,1′−Ｈ）;IRν_max（ニー
ト）3300,1615,1495cm^-1;MSm/e561,559（M⁺,40％,100
％）,523（M⁺−HCl,20％）,142（C₂H₄CON（CH₃）C₄H₉ ⁺,
44％）,114（C₄H₉（CH₃）CNO⁺,37％）であり、計算され
た正確な分子量は、C₃₄H₅₄O₃N³⁵C1559.3785,測定値は55
9.3821であり、 −そして− −Ｎ−ブチル,N−メチル−11−（16′α−クロロ−
３′,17′β−ジヒドロキシ−エストラ−１′３′,5′
（10′）−トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド
（“EM139"）（25mg,55％）を無色の油として、分析用
試料がHPLC精製により得られ、 1H−NHR δ（CDCI₃,400MHz）,0.81（s,3H,18′−C
H₃）,0.93および0.96（2t,3H,J＝7.3Hz,（CH₂）₃CH₃）,
2.78（2H,J₆,₆＝16,2HzおよびJ₆,₇＝4,5Hz,Δ^５＝24.34
Hz^-,ABX系,6¹−Ｈ）,2.94および2.99（2s,3H,N−CH₃）,
3.27（dd,J₁＝7.6HzおよびJ₂＝7.5Hz）および3.31−3.4
5（Ｍ）［2H,−Ｎ−CH₂−］,3.86（dd,1H,J₁₇,₁₇−OH＝
3.4HzおよびJ₁₇,₁₆＝5.9Hz,17¹α−Ｈ）,4.11（ddd,1H,
J₁₆,₁₅＝10.8Hz,J₁₆,₁₇＝5.9Hzおよび4.11（ddd,1H,
J₁₆,₁₅＝10.8Hz,J₁₆,₁₇＝5.9HzおよびJ₁₆,₁₅＝2.5Hz,1
6′β−Ｈ）,6.56（d,1H,J＝19.7Hz,3′−OH）,6.61
（d,1H,J＝2.5Hz,4′−Ｈ）,6.66（dd,1H,J₁＝8.4Hzお
よびJ₂＝2.6Hz,2′−Ｈ）,7.13（d,1H,J＝8.4Hz,1′−
Ｈ）;IRν_max（ニート）3320,1615,1490cm^-1;MS m/e
561,559（M⁺,38％,100％）,523（M⁺−HCl,16％）,142
（C₂H₄CON（CH₃）C₄H₉ ⁺,80％）,114（C₄H₉（CH₃）NCO⁺,
76％）；計算された正確な分子量C₃₄H₅₄O₃N³⁵C1559.378
5,測定値は559.3825. Ｎ−ｎ−ブチル,N−メチル−11−（16′α−ブロモ−
３′−アセトキシ−17′−オキソ−エストラ−１′,
3′,5′−（10−），トリエン−７′α−イル）ウンデ
カンアミド（16,X＝Br） 10mlの酢酸において溶解された上述のジアセテート15
（244mg、0.40mmol）に、10分以内の攪拌でかつ室温に
おいて滴状で、50mg（0.6mmol）の酢酸ナトリウム、1.6
mlの酢酸、0.04mlの水および63.9mg（0.02ml,0.40mmo
l）の臭素から構成されるブロム化した溶液が添加され
た。この反応の過程の間に、赤色が現われかつ消えた。
50mlのエーテルが溶液に添加され、有機相は、飽和重炭
酸ナトリウム（２×50ml）が後に続く水（４×50ml）
で、かつ最終的には水（３×50ml）で洗浄された。合わ
された相は、無水硫酸マグネシウムで乾燥され、かつ溶
媒は真空において除去された。残渣は、シリカゲル（キ
ーゼルゲ,60F254,メルク,0.063−0.200mm）でクロマト
グラフされた。ヘキサン−酢酸エチル（4:1v/v）の混合
物による溶離は、Ｎ−ブチル,N−メチル−11−（16α−
ブロモ−３′−アセトキシ−17′−オキソ−エストラ−
１′,3′,5′（10′），トリエン−７′−α−イル）ウ
ンデカンアミド（16,X＝Br）（201mg,78％）を無色の油
（201mg,78％）として生成し、無色の油として、¹H−NM
R ｏ（CDCl₃）,0.94（s,3H,18′−CH₃）,2.28（s,3H,
3′−OCOCH₃）,2.82 app（d,1H,J＝16.4Hz,ABX系の一
部分,6′−Ｈ）,2.90および2.96（2s,3H,N−CH₃）,3.24
および3.35（2t_app,2H,J＝7.7Hz,−Ｎ−CH₂−）,4.58
（t,1H,J＝3.6Hz,16β−Ｈ）,6.82（ブロードs,1H,4′
−Ｈ）,6.88（dd,1H,J＝8.0Hz and J₂＝4.0Hz,2′−
Ｈ）,7.29（d,1H,J＝8.0Hz,1′−Ｈ）;MS m/e 644（M
⁺,7％）,565（M⁺−Br,77％）,522（M⁺−Br−COCH₂,55
％）,142（C₂H₄CON（CH₃）C₄H₉ ⁺,67％）,114（C₄H₉（CH
₃）NCO⁺,66％）,88（100％）． Ｎ−ブチル,N−メチル−11−（16′α−ブロモ−３′,1
7′−ジヒドロキシ−エストラ−１′,3,4′（10′）−
トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド（“EM10
5"）および（“EM171"） アルゴンの下での無水テトラヒドロフラン（10ml）に
おけるブロモケトンアミド16（Ｘ＝Br）（295mg,0.46mm
ol）の溶液が、−70℃まで深冷され、エーテル（0.92m
l,0.92mmol）における1.0Mのアルミニウムリチウム混成
物の溶液が、迅速な磁気攪拌で滴状で添加された。30分
後、反応はTHF−酢酸エチル（1:1v/v）の混合物の滴状
の添加により失活され、かつ10％の塩酸により酸性化さ
れた。混合物は、室温で５分間攪拌されており、かつ次
いで酢酸エチルで抽出された。有機相は、水で洗浄さ
れ、無水硫酸ナトリウムで乾燥され、かつ減圧下で乾燥
するまでエバポレートされた。残渣は、シリカゲルでク
ロマトグラフィにより精製された。ヘキサン−酢酸エチ
ル（7:3v/v）の混合物による溶離は、 Ｎ−ｎ−ブチル,N−メチル−11−（16′α−ブロモ−
３′,17′α−ジヒドロキシ−エストラ−１′,3′,5′
（10′）−トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド
（“EM171"） （63mg,21％）を無色の油として与え、¹ H−NMRδ（CDCl₃,400MHz）0.81（s,3H,18′−CH₃）,0.
93および0.96（2t,3H,J＝7.3Hz,N（CH₂）₃CH₃）,2.79
（2H,J₆,₆＝16.6Hz,J₆,₇＝4.7Hz,＝Δδ＝24.34Hz,ABX
系,6′−Ｈ）,2.94および2.99（2s,3H,N−CH₃）,3.27
（dd,2H,J₁＝7.7HzおよびJ₂＝7.5Hz,−Ｎ−CH₂−）,3.3
1−3.44（m,2H,−Ｎ−CH₂−）,3.66（dd,1H,J₁₇,₁₇＝1.
4Hz,J₁₇,₁₆＝4.3Hz,17′β−Ｈ）,4.68（dt,1H,J₁₆,₁₇
＝4.3Hz,m,J₁₆,₁₅＝9.7Hz,16′β−Ｈ）,6.60（d,1H,J
＝2.4Hz,4′−Ｈ）,6.65（dd,1H,J＝8.5HzおよびJ₂＝2.
5Hz,2′−Ｈ）,7.14（d,1H,J＝8.5Hz,1′−Ｈ）;IRν
_max（ニート）3300,1615,1495cm^-1;MS m/e 605,603
（M⁺,17％）,523（M⁺−HBr,81％）,142（C₂H₄CON（C
H₃）C₄H₉ ⁺,100％）,114（C₄H₉（CH₃）NCO⁺,97％）； 計算された正確な分子量は、C₃₄H₅₄O₃N⁷⁹Br603.8289,
測定値は603.3304. そしてＮ−ｎ−ブチル,N−メチル−11−（16′α−ブロ
モ−３′,17′β−ジヒドロキシ−エストラ−１′,
3′，−５′（10′）−トリエン−７α−イル）ウンデ
カンアミド（“EM105"） （170mg,50％）を無色の油として、HPLC精製により分
析用試料が得られ、¹ H−NMRδ（CDCl₃,400MHz）,0.80（s,3H,18,−CH₃）,0.
93および0.96（2t,3H,J＝7.3Hz,H（CH₂）₃CH₃）,2.80
（2H,J₆,₆＝16.4,J₆,₇＝4.6Hz,Δδ＝24.34Hz ABX系,
6′−Ｈ）,2.94および2.99（2s,3H,N−CH₃）,3.27（dd,
2H,J₁＝7.7HzおよびJ₂＝7.5Hz,−Ｎ−CH₂−）,3.31−3.
45（m,2H,−Ｎ−CH₂−）,4.02（dd,1H,J₁₇,₁₇＝3.7Hz,
およびJ₁₇,₁₆＝6.1Hz,17′α−Ｈ）,4.15（ddd,1H,J₁₆,
₁₅＝10.2Hz,J₁₆,₁₇＝6.1HzおよびJ₁₆,₁₅＝2.9Hz,16′β
−Ｈ）,6.61（d,1H,J＝2.5Hz,4′−Ｈ）,6.66,（dd,1H,
J＝8.4HzおよびJ₂2.5Hz,2′−Ｈ）,7.12（d,1H,J＝8.4H
z,1′−Ｈ）;IRν_max（ニート）3320,1610,1490cm^-1;MS
m/e 605,603（M⁺,29％）,523（M⁺−HBr,100％）,142
（C₂H₄CON（CH₃）C₄H₉ ⁺,70％）,114（C₄H₉（CH₃）NCO⁺,
60％）； 計算された正確な分子量は、C₃₄H₅₄O₃N⁷⁹Br603.3289,
測定値は603.3289であった。

この発明の組合せ療法において有用な抗エストロゲン
は、インペリアル・ケミカル・インダストリーズ（Impe
rial Chemical Industries）から商業的に入手可能な
Tamoxifenと、それらの合成が上に述べられているEM13
9,EM170およびEM171とを含むが、それに限定されない。
いくつかのステロイド拮抗薬は、性ステロイド形成の抑
制剤としても機能する。たとえば、抗エストロゲンEM13
9、EM170およびEM171は、性ステロイド形成抑制剤とし
て作用することの二重の機能を示す。この理由のため
に、性ステロイド形成の抑制剤およびステロイド拮抗薬
の双方を必要とする組合せ療法が、双方の機能を行なう
ことができる単一の活性化合物（単独でまたは希釈剤と
ともに）投与することにより作られてもよい。二重の機
能の活性成分の他の例は、抗アンドロゲンEM101（以下
に論じられる）であり、それは、やはり性ステロイド形
成に抑制効果を示している。

性ステロイド生合成の抑制剤は、好ましくは少なくと
も末梢組織（精巣外および副腎外）において作用するこ
とができる。厳しい場合においては、それは、抗アンド
ロゲンと組合せて、かつLHRH作動薬またはLHRH拮抗薬と
組合せて使用される。

LHRH作動薬の使用は、化学的去勢のより好ましい方法
である。

「LHRH作動薬」の語により、天然の黄体形成ホルモン
−放出ホルモン（LHRH）の合成類似体、構造Ｌ−ピログ
ルタミル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−
セリル−Ｌ−チロシル−グリシル−Ｌ−ロイシル−アル
ギニル−Ｌ−プロリルグリシル−NH₂のデカペプチドが
意味される。

典型的な適当なLHRH作動薬は、ノナペプチドおよびデ
カペプチドを含み、それは、式Ｌ−ピログルタミル−Ｌ
−ヒスチジル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−セリル−Ｌ−
チロシル−Ｘ−Ｙ−Ｌ−アルギニル−Ｌ−プロリル−Ｚ
により表わされ、そこにおいてＸはＤ−トリプトフィ
ル,D−ロイシル,D−アラニル，イミノベンジル−Ｄ−ヒ
スチジル,3−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル,O−ter
−ブチル−Ｄ−セリル,D−チロシル,D−リシル,D−フェ
ニルアラニルまたはＮ−メチル−Ｄ−アラニルであり、
かつＹは、Ｌ−ロイシル,D−ロイシル,N^α−メチル−Ｄ
−ロイシル,N^α−メチル−Ｌ−ロイシルまたはＤ−アラ
ニルであり、かつそこにおいてＺは、グリシル−NHR₁ま
たはNHR₁であり、そこにおいてR₁はH,低級アルキルまた
は低級ハロアルキルである。低級アルキルは、たとえ
ば、メチル，エチル，プロピル，ペンチル，ヘキシル
類，イソ−ブチル，ネオペンチルおよびその種の他のも
のを含む。ハロ低級アルキルは、たとえば、−CF−₃,−
CH₂CF₃,−CF₂CH₃およびその種の他のものを含む。フッ
化物は好ましいハロゲンである。

ＹがＬ−ロイシルであり、かつＸが光学的に活性のＤ
形状の選択されたアミノ酸であり、かつＺがNHC₂H₅であ
る好ましいノナペプチドは、［Ｄ−Trp⁶,des−Gly−NH₂
¹⁰］LHRHエチルアミド（Ｘ＝Ｄ−Trp⁶）；［Ｄ−Ser−
ｔ−BuO）⁶,des−Gly−NH₂ ¹⁰］LHRHエチルアミド［Ｘ−
Ｄ−Ser（Ｔ−BuO⁶）］；［Ｄ−Leu⁶,des−Gly−N
H₂ ¹⁰］LHRHエチルアミド（Ｘ＝Ｄ−Leu⁶,［Ｄ−His（Bz
l）⁶,des−Gly−NH₂ ¹⁰］LHRHエチルアミド（Ｘ＝イミノ
ベンジル−Ｄ−His⁶）および［Ｄ−Ala⁶,des−Gly−NH₂
¹⁰］−LHRHエチルアミド（Ｘ＝Ｄ−Ala⁶）． 好ましいデカペプチドは、そこにおいてＸ＝Ｄ−Trp,
Y＝Ｌ−ロイシル,Z＝グリシル−NH₂である［Ｄ−Trp⁶］
LHRH、そこにおいてＸ＝Ｄ−フェニルアラニル、Ｙ＝Ｌ
−ロイシルおよびＺ＝グリシル−NH₂）である［Ｄ−Phe
⁶］または［⁹³−３−（２−ナフチル）−Ｄ−Ala⁶］−L
HRHでありそこにおいてＸ＝３（２−ナフチル）−Ｄ−
アラニル、Ｙ＝Ｌ−ロイシルおよびＺ＝グリシル−NH₂
である［Ｄ−Nal（２）⁶LHRHを含む。

この発明の範囲内で有用な他のLHRH作動薬は、天然の
LHRHのα−アザ類似体であり、特に、［Ｄ−Phe⁶,Azgly
¹⁰］−LHRH、［Ｄ−Tyr（−Me）⁶,Azgly¹⁰］LHRH、およ
び［Ｄ−Ser−（ｔ−BuO）⁶,Azgly¹⁰］LHRHであり、そ
れらは1978年J.Med.Chem.,21,1018および米国特許第4,1
00,274号においてA.S.Dutta氏らにより開示され、また
米国特許第4,024,248号および第4,118,483号に開示され
るものをも含む。

典型的な適当なLHRH類似体は、1981年Biochem.Biophy
s.Res.Commun.100,915−920、J.Ercheggi氏らにより開
示された［Ｎ−Ac−Ｄ−ｐ−Cl−Phe¹,²,D−Phe³,D−Ar
g⁶,D−Ala¹⁰］LHRHと、1982年Endocrinology,110:1445
−1447（1982）、D.H.Coy氏らにより開示された［Ｎ−A
c−Ｄ−ｐ−Cl−Phe¹,²,D−Trp³,D−Arg⁶,D−Ala¹⁰］LH
RHと、1984年J.Steroid Biochem..20 9no.6B）,136
6、J.J.Nestor氏らにより開示された［Ｎ−Ac−Ｄ−
（３−（２−ナフチル）−OAla）¹,D−Ｐ−Cl−Phe²,D
−Trp³,D−hArg（Et₂）⁶,D−Ala¹⁰］LHRHおよび［Ｎ−A
c−Pro¹∵Ｄ−pF−Phe²,D−（３−（２−ナフチル）−A
la³,⁶］−LHRH、米国特許第4,481,190号（J.J.Nestor氏
ら）に開示されたLHRH類似体として有用なLHRHのノナお
よびデカペプチド類似体と、1984年J.Rivier氏,J.Stero
id Biochem,20（no.6B）により開示された高度に束縛
された環状拮抗薬の類似体，環［Δ³Pro¹,D−ｐ−Cl−P
he²,,D−Trp³,⁶,N−Me−Leu⁷,β−Ala¹⁰］−LHRHおよび
1984年J.Steroid Biochem.20（no.6B）1369、A.Corbin
氏らにより開示された［Ｎ−Ac−Ｄ−（３−（２−naph
thpyl）−Ala¹,D−ｐ−Ｆ−Phe²,D−Trp³,D−Arg⁶］LHR
Hとを含む。

そこにおいてＹがＬ−ロイシルであり、Ｘが光学的に
活性のＤ形状の選択されたアミノ酸であり、かつＺがNH
C₂H₅である好ましいノナペプチドは、［Ｄ−Trp⁶,des−
Gly−NH₂ ¹⁰］LHRHエチルアミド（Ｘ＝Ｄ−Trp⁶）、［Ｄ
−Ser−ｔ−BuO）⁶,des−Gly−NH₂ ¹⁰］LHRHエチルアミ
ド（Ｘ−Ｄ−Ser（ｔ−BuO⁶）］、［Ｄ−Leu⁶,des−Gly
−NH₂ ¹⁰］LHRHエチルアミド（Ｘ＝Ｄ−Leu⁶,［Ｄ−His
（Bzl）⁶,des−Gly−NH₂ ¹⁰］LHRHエチルアミド（Ｘ＝イ
ミノベンジル−Ｄ−His⁶）および［Ｄ−Ala⁶,des−Gly
−NH₂ ¹⁰］−LHRHエチルアミド（Ｘ＝Ｄ−Ala⁶）であ
る。

好ましいデカペプチドは、そこにおいてＸ＝Ｄ−Trp,
Y＝Ｌ−ロイシル,Z＝グリシル−NH₂である［Ｄ−Trp⁶］
LHRH、そこにおいてＸ＝Ｄ−フェニルアラニル,Y＝Ｌ−
ロイシルおよびＺ＝グリシル−HN₂）である［Ｄ−Ph
e⁶］−LHRHまたはそこにおいてＸ＝３（２−ナフチル）
−Ｄ−アラニル,Y＝Ｌ＝ロイシルおよびＺ＝グリシル−
NH₂である［⁹³−３−（２−ナフチル）−Ｄ−Ala⁶］−L
HRHである［Ｄ−Nal（２）⁶LHRHを含む。

この発明の範囲内で有用な他のLHRH作動薬は、天然の
LHRHのα−アザ類似体であり、特に、1978年J.Med.Che
m.,21,1018および米国特許第4,100,274号においてA.S.D
utta氏らにより開示された［Ｄ−Phe⁶,Azgly¹⁰］−LHR
H,［Ｄ−Tyr（−Me）⁶,Azgly¹⁰］LHRHおよび［Ｄ−Ser
−（ｔ−BuO）⁶,Azgly¹⁰］LHRHと同様に米国特許第4,02
4,248号および第4,118,483号において開示されたもので
ある。

典型的な適当なLHRH類似体は、1981年Biochem.Biophy
s.Res.Commun.100,915−920、J.Ercheggi氏らにより開
示された［Ｎ−Ac−Ｄ−ｐ−Cl−Phe¹,²,D−Phe³,D−Ar
g⁶,D−Ala¹⁰］−LHRHと、1982年Endocrinology,110:144
5−1447、D.H.Coy氏らにより開示された［Ｎ−Ac−Ｄ−
ｐ−Cl−Phe¹,²,D−Trp³,D−Arg⁶,D−Ala¹⁰］LHRHと、1
984年J.Steroid Biochem.,20 9no.6B）,1366、J.J.Ne
stor氏らにより開示された［Ｎ−Ac−Ｄ−（３−（２−
ナフチル）−OAla）¹,D−ｐ−Cl−Phe²,D−Trp³,D−hAr
g（Et₂）⁶,D−Ala¹⁰］LHRHおよび［Ｎ−Ac−Pro¹,D−pF
−Phe²,D−（３−（２−ナフチル）−Ala³,⁶］−LHRH
と、米国特許第4,481,190号（J.J.Nestor氏ら）により
開示されたLHRH拮抗体と同様に有用であるLHRHのノナ−
およびデカペプチド類似体と、1984年J.Rivier,J.Stero
ld Biochem.,20（no.6B）、1365により開示された、高
度に束縛された環状拮抗薬の類似体、環［Δ³Pro¹,D−
ｐ−Cl−Phe²,D−Trp³,⁶,N−Me−Leu⁷,β−Ala¹⁰］−LH
RHと、1984年J.Steroid Biochem.20（no.6B）1369、A.
Corbin氏らにより開示された［Ｎ−Ac−Ｄ−（３−（２
−ナフチル）−Ala¹,D−ｐ−Ｆ−Phe²,D−Trp³,D−Ar
g⁶］［HRHとを含む。

他のLHRH作動薬および拮抗薬類似体は、「LHRHおよび
それの類似体（LHRH and its Analogs（B.H.Vickery
氏ら、eds、３ないし10頁（J.J.Nestor）、11ないし22
（J.Rivier氏ら）および22ないし33（J.J.Nestor氏ら）
においても、「LHRH作動薬のための場合（The Case f
or LHRH agonists）（Clinical Oncology,Furr and
Denis,eds）、Baillire Tindall,Vol.2,no.3,pp,5
59−570,1988においても開示される。

この発明において有用なLHRH作動薬および拮抗薬は、
「固相ペプチド合成（Solid Phase Peptide Synthes
is）」（1969年Freeman ＆ Co.,San Francisco出
版、１頁）においてスチュアート（Stewart）氏らによ
り開示された方法により便利に調製することができる
が、液相合成もまた使用されてもよい。

この発明において使用されるノナ−およびデカペプチ
ドは、自動ペプチド合成機の使用により、１％架橋プロ
−メリ−フィールド樹脂のような、固体樹脂支持体上で
便利に集められる。典型的には、ペプチド技術に携わる
人々には公知の、側鎖保護基が、ベンツヒドリルアミド
樹脂に付着された成長するペプチドへのtert−ブチルオ
キシカルボニルアミノ酸のジシクロヘキシルカルボジイ
ミドで触媒された結合の間に使用される。tert−ブチル
オキシカルボニル保護基は、各段階において、トリフル
オロ酢酸で除去される。ノナ−またはデカペプチドは、
樹脂から切断され、かつHFの使用により脱保護される。
粗ペプチドは、通常の技術、たとえば、ゲルろ過、分画
クロマトグラフィおよび随意の凍結乾燥により、精製さ
れる。1976年D.H.Coy氏ら、J.Med.Chem.19、423頁ない
し425頁をも見られたい。

この発明の組合せ療法において有用な抗アンドロゲン
は、フルタミド（Schering−Plough Corp.,Kenilwoet
h,New Jerseyから商標名EULEXINで入手可能である）、
ニルタミド（Nilutamide）（Roussel of Paris,Frace
から商標名ANANDRONで入手可能である）、酢酸シプロテ
ロン（Schering AG,Berlinから商標名ANDROCURで入手
可能である）およびICI Pharmaceuticals,Macclesfiel
d,Englandから入手可能のCasodexをも含むが、それらに
限定されない。好ましくは、抗アンドロゲンは、それの
分子構造の一部として、置換されたまたは置換されない
アンドロゲンの核を有し、かつそれの分子構造の他の部
分として、上述されたような側鎖−Ｒ′［−Ｂ−R²−］
_xL−Ｇを有する。好ましい化合物の多数のシンターゼ
が、「性ステロイド活性の抑制における使用のためのア
ンドロゲン誘導体（Androgen Derivatives for use
in the inhibition of sex steroid activit
y）」と題されたLabrieおよびＭrandの米国特許出願
において述べられ、それはこれと同一の日に発行され、
それの全体の開示は、ここに十分に述べられているかの
ようにそれを引用することによりここに援用される。好
ましい抗アンドロゲンは、 それは（たとえば）下に述べられるように合成されても
よい。

例２ Ｎ−ブチル,N−メチル−11−（17′β−ヒドロキシ−
４′−アンドロステン−３′−オン−７′α−イル）ウ
ンデカンアミド（EM101）（5,x＝10）の合成 （スキーム１） 17β−アセトキシ−７α−（11′−ヒドロキシウンデカ
ニル）−４−アンドロステン−３−オン（２） アルゴン雰囲気下で、マグネチックスターラで炎乾燥
された器具において、無水THF（150ml）における11−ブ
ロモウンデカノールテトラヒドロピラニルエーテル（25
g、75mmol）の溶液が、滴状で、ヨウ素−活性化マグネ
シウム（1.9g）に添加される。混合物は、室温で一夜保
持され、かつ−30℃まで冷却され、無水塩化銅（0.3g）
が速やかに添加された。この温度での45分間の攪拌の後
で、無水THF（100ml）における市販の4,6−アンドロス
タジエン−17β−オール−３−オンアセテート（１）
（10g、30.5mmol）が４時間滴状で添加された。35分間
後、酢酸（6ml）および水（100ml）が添加された。混合
物は、室温に達するようにされ、かつ一夜攪拌された。
その後で、有機化合物がエーテル（３×）で抽出され
た。有機層は、水で洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥
され、かつエバポレートされた。残渣は、酢酸（35ml）
および水（100ml）において溶解され、室温において48
時間保持された。そして次いで、有機化合物がエーテル
（３×）で抽出された。有機層は、飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液および水で洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥さ
れ、かつエバポレートされた。産物は、シリカゲル乾燥
カラムクロマトグラフィ（キーゼルゲル,60F254,メル
ク,0.063−0.200mm,150g）により精製された。塩化メチ
レンおよび酢酸エチル（20:I v/v）の混合物での溶離
は、17β−アセトキシ−７α−（11′−ヒドロキシ−ウ
ンデカニル）−４−アンドロステン−３−オン（2a、1.
46g、2.8mmol、9.2％）を無色の油として、IRν_maxニー
ト3450,1740,1685,1620および1245cm^-1; NMR0.84（s,3H,18′−CH₃）,1.21（s,3H,19′−C
H₃）,2.05（s,3H,OCOCH₃）,3.61（t,2H,J＝6.59Hz,H−
C.1′）,4.61（t,1H,J＝7.69Hz,H−C.17）および5.73
（s,1H,H−C.4） および17β−アセトキシ−７β−（11′−ヒドロキシ
ウンデカニル）−４−アンドロステン−３−オン（2b、
0.9g、1.7mmol、5.6％）を無色の油として与えた。

11−（17′β−アセトキシ−４′−アンドロステン−
３′−オン−７′α−イル）ウンデカン酸（３） アセトン（50ml）において溶解され、０℃まで冷却さ
れた17β−アセトキシ−７α−（11′−ヒドロキシウン
デカニル）−４−アンドロステン−３−オン（2a、800m
g、1.6mmol）に、５分間攪拌下で、Jones'試薬の溶液
（8Nクロム酸溶液）（0.283ml）が添加された。15分間
後、イソプロパノール（0.5ml）が添加され水が続き、
かつ混合物が、酢酸エチル（３×）で抽出された。有機
層は、塩水で洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、
かつ減圧下で乾燥までエバポレートされた。粗11−（1
7′β−アセトキシ−４′−アンドロステン−３′−オ
ン−７′α−イル）ウンデカン酸（３）（740mg）が、
精製なしに次の段階において使用された。

Ｎ−ブチル,N−メチル−11−（17′β−アセトキシ−
４′−アンドロステン−３′−オン−７′α−イル）ウ
ンデカンアミド（４） −10℃に冷却された無水塩化メチレン（8ml）におけ
る上述のウンデカン酸誘導体３（390mg、0.78mmol）の
溶液に、攪拌下で、トリイソブチルアミン（240μｌ）
およびイソブチルクロロホルメート（140μｌ）が添加
された。30分間後、Ｎ−メチルブチルアミン（1.8ml）
が添加され、かつ混合物は、室温で１時間攪拌された。
塩化メチレンが添加された。有機溶液は、1N塩酸、水、
飽和重炭酸ナトリウム溶液および最終的には水で洗浄さ
れ、硫酸マグネシウムで乾燥され、かつ乾燥までエバポ
レートされた。残渣は、シリカゲル（キーゼルゲル,60F
254,メルク,0.063−0.200mm,20g）でクロマトグラフさ
れた。ジエチルエーテルおよび塩化メチレン（1:20,v/
v）の混合物での溶離は、Ｎ−ブチル,N−メチル−11−
（17′β−アセトキシ−４′−アンドロステン−３′−
オン−７′α−イル）ウンデカンアミド４（アルコール
（2a）に対して230mg,0.39mmol,46％）を無色の油とし
て与え、IRν_maxニート1740,1680,1640および1240cm^-1;
NMR0.84（s,3H,18′−CH₃）,0.95（t,3H,J＝6.93Hz,N−
（CH₂）_３）CH₃,1.21（s,3H,19′−CH₃）,2.04（s,3H,O
COCH₃）,2.91および2.97（2s,3H,N−CH₃）,3.26および
3.86（2t,2H,J＝7.86Hz,N−CH₂C₃H₇）,4.61（t,1H,J＝
8.42Hz,H−C.17′）および5.72（s,1H,H−C.4′） Ｎ−ブチル,N−メチル−11−（17′β−ヒドロキシ−
４′−アンドロステン−３′−オン−７′α−イル）ウ
ンデカンアミド（５）（EM101） 上述のアセトキシアミド４（170mg、0.29mmol）がメ
タノール（20ml）および６％炭酸カリウム（2ml）にお
いて溶解され、かつ65℃において200分間加熱された。
冷却後、酢酸（1ml）および水（150ml）が添加され、か
つ混合物が酢酸エチル（３×）で抽出された。有機層
は、水で洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、かつ
乾燥までエバポレートされた。残渣は、シリカゲル乾燥
カラムクロマトグラフィ（キーゼルゲル,60F254,メル
ク,0.063−0.200mm,20g）により精製された。ジエチル
エーテルおよび塩化メチレン（1:9,v/v）の混合物での
溶離は、Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−11−（17′β−ヒド
ロキシ−４′−アンドロステン−３′−オン−７′α−
イル）ウンデカンアミド（EM101、94mg、0.17mmol、58
％）を無色の油として与え、IRν_max（ニート）3400,16
70,および1640cm^-1;NMR0.80（s,3H,18′−CH₃）,0.95
（t,3H,J＝6.75Hz,N−（CH₂）₃CH₃）,1.21（s,3H,19′
−CH₃）、2.91および2.97（2s,3H,N−CH₃）,3.25および
3.35（2t,2H,J＝7.3Hz,N−CH₂C₃H₇）,3.67（t,1H,J＝8.
18,H−C.17′）および5.72（s,1H,H−C.4′） であった。

この発明においては、５α−還元酵素抑制剤、抗エス
トロゲン、17β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素活性
の抑制剤および適用可能のところで、抗アンドロゲンお
よびLHRH作動薬または拮抗薬が、局所的の、非経口のま
たは経口の手段を介して医薬組成物として投与される。
LHRH作動薬または拮抗薬は、非経口で、すなわち、筋内
に、皮下に、または静脈に注射または注入により、点鼻
液により、または座薬により、投与される。LHRH作動薬
または拮抗薬は、また、生物適合性、生物分解性ポリマ
ー、たとえば、ポリ（d,l−ラクチド−co−グリコリ
ド）にマイクロカプセル化されるかまたは付着される
か、かつ皮下または筋内デポーと呼ばれる技術により、
皮下にまたは筋内に注射されて、30日またはより長くの
期間にわたってLHRH作動薬または拮抗薬の継続した遅い
放出を与えるようにされてもよい。最も好ましいLHRH作
動薬または拮抗薬の投与の道筋は、皮下または筋内のデ
ポー注射である。好ましくは、抗エストロゲンは、経口
で投与されるであろう。好ましくは、５α−還元酵素抑
制剤、抗アンドロゲン、抗エストロゲン、17β−HSDの
抑制剤もまた、経口で投与することができる。抗エスト
ロゲンおよび17β−HSDの抑制剤は、遅い放出処方物、
たとえば、ポリ（d,l−ラクチド−コグリコリド）にお
いてまたはインプラントとして投与することができる。

投与される各成分の量は、付添いの臨床医により、病
因および病気の重さ、患者の状態および年齢、各成分の
効能および他のファクタを考慮して決定される。この発
明により、以下の投薬量範囲が適当である。

LHRH作動薬または拮抗薬は、一般的に、１日に約10な
いし5000μｇで投与され、LHRH作動薬のために１日に約
10ないし1500μｇおよび約250（好ましくは１日に50μ
ｇないし500μｇ）およびLHRH拮抗薬のために１日に約1
00ないし2000μｇまでの熟慮された投薬量範囲が好まし
い。

LHRH作動薬または拮抗薬は、最初の30日間は500μｇ
の毎日の用量において皮下に投与され、かつその後250
μｇの毎日の用量で皮下に投与されてよく、それは患者
の体重に関わらない。LHRH作動薬または拮抗薬が投与さ
れるときには、30日期間毎に１回が使用され、30日の期
間毎に750ないし15,000μｇの用量が好ましい。類似の
毎日の放出用量が、長期徐放性処方物のために使用され
る。

17β−HSDの抑制剤は、好ましくは１日に約0.1ないし
25mg/kgの範囲の投薬量で投与され、２つの等しく分割
された用量での１日に200mgが好ましい。

抗エストロゲン組成物は、１日に約0.05ないし25mg/k
g体重の投薬量範囲で投与され、２つの等しく分解され
た用量での20mg、特に40mgが好ましい。

５α−還元酵素抑制剤組成物は、１日に0.1ないし25m
g/kgの範囲の投薬量で投与され、２つの等価の用量での
１日に50mgが好ましい。

抗アンドロゲンおよびアロマターゼ抑制剤組成物は、
１日に0.5ないし25mg/kg体重の投薬量範囲で投与され、
３つの等しく分割された用量での１日に750mgが好まし
い。

LHRH作動薬または拮抗薬、抗エストロゲン、抗アンド
ロゲン、アロマターゼの抑制剤、17β−HSDの抑制剤
は、各々別個に投与されてもよく、または投与のモード
が同一であるときには、それらのすべてまたは少なくと
も２つが同一の組成物において投与されてもよく、しか
しどの場合においても、LHRH作動薬対抗エストロゲン
対、抗アンドロゲン対17β−HSDの抑制剤の、かつ毎日
投与される好ましい比率は、約250μｇのLHRH作動薬対
約750mgの抗アンドロゲン、約40mgの抗エストロゲン、
対約40mgの17β−HSDの抑制剤であろう。

良性の前立腺の好ましい過形成は、抗エストロゲン、
17β−HSDの抑制剤、アロマターゼの抑制剤および５α
−還元酵素の抑制剤の投与を含む。重い場合には、抗ア
ンドロゲンおよびLHRH作動薬または拮抗薬のいずれかが
添加される。好ましい投薬量は以下のようである。LHRH
作動薬または拮抗薬は、一般的に１日に約101ないし200
0μｇで投与され、１日に10ないし500μｇ、１日に50−
250μｇおよび１日に250ないし500μｇの熟慮された投
薬量範囲が好ましい。この発明のこの局面の最も好まし
い実施例においては、LHRH作動薬または拮抗薬は、最初
の30日間500μｇの毎日の用量で皮下に投与され、かつ
その後250μｇの毎日の用量で皮下に投与され、それは
患者の体重に関わらずである。LHRH作動薬または拮抗薬
が30日期間毎に一度筋内または皮下デポー注射により投
与されるときには、30日期間毎に約300ないし60000（と
きおり10000）μｇの用量が使用され、30日期間毎に750
ないし2000μｇの用量が好ましい。抗アンドロゲン組成
物は、一般的には１日に約0.5ないし25mg/kg（体重）の
投薬量範囲で投与され、３つの等しく分割された用量で
の１日に400mg特に750mgが好ましい。

抗エストロゲンおよび17β−HSD活性の抑制剤は、１
日に約0.1ないし25mg/kg体重の投薬量範囲で投与され、
２つの等しく分割された用量での100mg、好ましくは２
つの等しく分割された用量での50mgが好ましい。

LHRH作動薬または拮抗薬、抗アンドロゲン、抗エスト
ロゲン、５α−還元酵素抑制剤、17β−HSDの抑制剤、
アロマターゼの抑制剤は、各々、別個に、または投与の
モードが同一であるときには、それらのすべてまたは２
つまたは３つが同一の組成物において投与されてもよい
が、どの場合においても、LHRH作動薬対抗アンドロゲン
対抗エストロゲンの毎日投与される好ましい比率は、75
0μｇのLHRH作動薬対約250mgの抗アンドロゲン対好まし
くは40mgの抗エストロゲンである。

BPHの療法においては、この発明によると、LHRH作動
薬は、［Ｄ−Trp⁶,des−Gly−NH₂ ¹⁰］LHRHエチルアミド
であり、治療の最初の30日間500μｇの１つの毎日の用
量で、かつその後で250μｇの１つの毎日の用量で皮下
に投与されることが好ましい。

この発明によるBPHの組合せ療法においては、抗アン
ドロゲン、抗エストロゲン、17β−HSDの抑制剤、５α
−還元酵素の抑制剤、アロマターゼの抑制剤、LHRH作動
薬またはLHRH拮抗薬の投与は、任意の順序において開始
されることができる。好ましくは、抗アンドロゲンおよ
び５α−還元酵素抑制剤の投与は、LHRH作動薬またはLH
RH拮抗薬の投与が開始される前に（好ましくは２ないし
４時間前に）開始される。好ましくは、17β−HSDの抑
制剤の投与は、LHRH作動薬またはLHRH拮抗薬の投与と同
一の日に開始される。しかしながら、付添いの臨床医
は、LHRH作動薬または拮抗薬の投与を抗アンドロゲン、
抗エストロゲンおよび17β−HSDの抑制剤と同時に開始
することを選んでもよい。

この発明において有用なLHRH作動薬または拮抗薬は、
典型的には、水または希酸、たとえば、HCl、H₂SO₄、ク
エン酸、酢酸、マンデル酸またはフマル酸において自由
に可溶性のアモルファスの固体である。皮下注射のため
のLHRH作動薬または拮抗薬は、約1.0mg/mlの濃度におけ
るLHRH作動薬または拮抗薬での5mlの滅菌溶液を含むバ
イアルにおいて供給される。

LHRH作動薬または拮抗薬の典型的な医薬組成物は、LH
RH作動薬または拮抗薬またはそれの製薬上許容される酸
性塩、ベンジルアルコール、リン酸緩衝液（pH6.0−6.
5）および滅菌水を含む。

筋内のまたは皮下のデポー注射のためのLHRH作動薬ま
たは拮抗薬は、生物適合性、生物分解性ポリマー、たと
えば、ポリ（d,l−ラクチド−co−グリコリド）におい
て相分離プロセスによりマイクロカプセル化されるかま
たはペレットに形成されてもよい。マイクロスフェア
は、次いでキャリアにおいて注射可能の調製物を与える
ように懸濁されてもよく、またはデポーはペレットの形
状において注入されてもよい。副皮の注射または注入の
ための固体組成物またはラクチド−グリコリドコポリマ
ーのような生物適合性、生物分解性ポリマーおよびLHRH
作動薬、たとえばＤ−Ser−ｔ−BuO⁶,Azgly¹⁰−LHRHを
含む筋内のまたは皮下の液体処方物のために、1982年８
月25日発行ヨーロッパ特許出願EPA第58,481号をも見ら
れたい。これらの処方物は、ペプチドの制御された放出
を許容する。

17β−HSD、アロマターゼおよび５α−還元酵素の抑
制剤は、典型的には、経口の投与のために慣習的な方法
において調合され、それはたとえば、錠剤、カプセルお
よびその種の他のものにおいてである。この発明におい
て有用なこれらの化合物は、典型的には慣習的な医薬賦
形剤、たとえば、スプレー乾燥されたラクトースおよび
ステアリン酸マグネシウムの経口の投与のための錠剤ま
たはカプセルにおけるもので処方される。抗エストロゲ
ンは、この発明を用いて使用されたときには、典型的に
は、経口投与のための慣習的な方法において調合され、
それはたとえばカプセル、錠剤、糖衣錠においてかまた
は液体の形状、たとえば懸濁波またはシロップにおいて
である。付加的な形態の活性剤を用いてまたは用いない
で、１つまたはより多くの活性物質が、クエン酸ナトリ
ウム、炭酸カルシウムまたはリン酸二カルシウムのよう
な固体の微粉担体およびポリビニルピロリドン、ゼラチ
ンまたはセルロース誘導体のようなバインダと、あるい
はステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、「Carbowax」またはポリエチレングリコールのよう
な滑剤をも添加することにより、混合されることによ
り、錠剤または糖衣錠のコアに構成されることができ
る。もちろん、経口投与の形状の場合に、香味改良物質
を添加することができる。

治療上活性の抗エストロゲン化合物は、全体の混合物
の重さで約0.5−90％の濃度で、すなわち、上述の投薬
量範囲を維持するために十分な量で存在するべきであ
る。

さらなる形状として、たとえば硬ゼラチンのプラグカ
プセルも軟化剤または可塑剤、たとえばグリセリンを含
む閉軟ゼラチンカプセルも使用することができる。プラ
グカプセルは、活性物質を好ましくは粒状の形状で、た
とえば、ラクトース、サッカロース、マニトール、イモ
澱粉またはアミロペクチンのような澱粉、セルロース誘
導体または高度に分散されたケイ酸のような充てん剤と
の混合物において含む。軟ゼラチンカプセルにおいて
は、活性物質は、好ましくは植物油または液体ポリエチ
レングリコールのような適当な液体において溶解される
かまたは懸濁される。

経口投与の代わりに、活性化合物は非経口的に投与さ
れてもよい。そのような場合には、活性物質のたとえば
ごま油またはオリーブ油における溶液を使用することが
できる。活性物質（抗エストロゲンまたは17β−HSDの
抑制剤）の１つまたはより多くは、生物適合性、生物分
解性ポリマー、たとえばポリ−d,l−ラクチド−co−グ
リコリド）にマイクロカプセル化または付着され、かつ
皮下のまたは筋内のデポーと呼ばれる技術により皮下に
または筋内に注射され、２週間またはより長い期間の間
の化合物の継続的な遅い放出を与えるようにされること
ができる。

LHRH作動薬は、治療の最初の30日間500μｇの１つの
毎日の用量において、かつその後で250μｇの１つの毎
日の用量において皮下に投与される、［Ｄ−Trp⁶,des−
Gly−NH₂ ¹⁰］LHRHエチルアミドであってもよく、抗アン
ドロゲンは、３つの等しく分割された250mgの毎日の用
量で経口的に投与されるEM101であり、かつ性ステロイ
ド生合成の抑制剤は、12時間毎の50mgの２つに等しく分
割された用量で経口的に投与されるEM139および／また
はMK906である。

性ステロイド生合成の抑制剤および抗アンドロゲン
は、好ましくはLHRH作動薬または拮抗薬が投与される２
ないし４時間前に、この発明のBPH治療を必要とする男
性に投与されるが、付添いの臨床医は、LHRH作動薬また
は拮抗薬、抗アンドロゲンおよびステロイド生合成の抑
制剤を同時に開始することを選ぶことができる。性ステ
ロイド抑制剤５α−還元酵素抑制剤、アロマターゼ抑制
剤および／または抗エストロゲン、抗アンドロゲンの使
用またはどちらかが特に有効であるときには、化学的
（LHRH作動薬または拮抗薬）去勢を避けることができ
る。

「性ステロイド核」の語は、エストロゲンのおよびア
ンドロゲンの核を含む。

ここで使用されるように、用語「アンドロゲン核」
は、ここに（R¹［−Ｂ−R²−］Ｌ−Ｇ）として特定され
る側鎖の不在下で、去勢ラットを当該化合物（体重100
グラムあたり15ミリグラムを１日２回）によって処置し
たとき、その腹部前立腺の重量が、７日間で、去勢ラッ
トの対照群に比べて少なくとも35％増加するようアンド
ロゲンとして作用し得る任意の化合物を含む。処置は、
去勢の日に開始すべきである。このパラグラフに述べら
れる任意のパラメータ以外の正確な検査は、1987年Labr
ie氏らのJ.Ster.Biochem.、28、379−384において報告
される。

ここで使用されるように、用語「エストロゲン核」
は、ここに（R¹［−Ｂ−R²−］Ｌ−Ｇ）として特定され
る側鎖の不在下で、卵巣が切除されたラットを当該化合
物（体重100グラムあたり0.5ミリグラムを１日２回）に
よって処置したとき、その子宮の重量が、７日間で、卵
巣切除ラットの対照群に比べて少なくとも100％増加す
るようエストロゲンとして作用し得る任意の化合物を含
む。処置は、去勢の日に開始すべきである。このパラグ
ラフに述べられた任意のパラメータ以外の正確な検査
は、1988年Simard氏らのMol.Endocrinol.2:775−784に
おいて報告されるものである。

以下の規定がここに述べられる構造式に適合する。特
にそれと反対に指示されなければ、置換基はαまたはβ
立体化学を有するか、結合価が許すところでは、α位置
に１つの置換基およびβ位置に他のものを表わしてもよ
い。任意の二重結合の存在は、互いに独立している。す
べての構造物はそれの塩を含む。それのために置換基が
示されるかまたは述べられるかしていない任意の性ステ
ロイド核の原子は、そのような置換が核がここに規定さ
れるような「性ステロイド核」として機能することを妨
げない限り、任意に置換されるかまたは置換されなくて
よい。規定された置換基を有するそれらの原子は、それ
らの結合価がそのようなさらなる置換を許すところで
は、他の置換基により任意にさらに置換されてもよい。
ここで使用されるように、語「低級」は、化学部位を述
べるときには、８またはより少ない原子を有する部位を
意味する。たとえば、「低級アルキル」は、C₁ないしC₈
アルキルを意味する。２つの原子より多くの任意の部位
は、他に特定されなければ、直−または枝分かれ−鎖で
あってもよい。

語「性ステロイド形成抑制剤」は、アンドロゲンおよ
びエストロゲン形成抑制剤の双方を含み、活性性ステロ
イドまたはそれらの前駆体の生合成を抑制する任意の化
合物を包含する。それによって性ステロイド形成抑制剤
が作用する機構は、天然の性ステロイド（たとえばジヒ
ドロ−テストステロン）,17β−エストラジオールおよ
びアンドロスト−５−エン−３β−17β−ジオールまた
はそのような性ステロイドへの前駆体（たとえばアンド
ロステンジオン）の製造を触媒する酵素を遮断すること
による。そのような性ステロイド形成抑制剤の例は、た
とえば、５α−還元酵素、３β−ヒドロキシステロイド
脱水素酵素、17β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素ま
たはアルマターゼの酵素活性を遮断することができる化
合物である。

ここに使用された語および説明は、例示のみによって
述べられた好ましい実施例であり、以下の請求の範囲に
より規定されるようにこの発明を実施する上で当業者に
より可能であると認識される多くの変形を制限すること
は意図されない。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/575 Ａ６１Ｋ 31/575 31/585 31/585 45/06 45/06 Ａ６１Ｐ 13/08 Ａ６１Ｐ 13/08 Ｃ０７Ｊ 1/00 Ｃ０７Ｊ 1/00 41/00 41/00 (56)参考文献 特開 昭61−189295（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−193412（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−13261（ＪＰ，Ａ) Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ 110：646 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ 109：17183 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ 99：187992 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ 99：152397 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ 97：156747 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ 92：140822 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ 77：109581 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ 76：360 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ 68：57124 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ 110：5452 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ 109：182870 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ 109：163759 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ 109：580 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ 108：148311 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ 108：69238 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ 106：82600 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ 106：78802 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ 104：180347 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ 97：66621 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07J 1/00 C07J 41/00 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (15)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】５α−還元酵素阻害剤および抗アンドロゲ
   ンよりなる群から選択される有効成分からなり、かつ ５α−還元酵素阻害剤および抗アンドロゲンのうち、前
   記有効成分と異なる方の投与と組合せて使用するための
   ものである、良性前立腺過形成を治療または予防するた
   めの医薬。
2. 【請求項２】アロマターゼ阻害剤、17β−ヒドロキシス
   テロイド脱水素酵素阻害剤、および精巣ホルモン分泌阻
   害剤よりなる群から選択される少なくとも１つの有効成
   分をさらに含む、請求項１に記載の医薬。
3. 【請求項３】前記精巣ホルモン分泌阻害剤はLHRH作動薬
   または拮抗薬である、請求項２に記載の医薬。
4. 【請求項４】アロマターゼ阻害剤、17β−ヒドロキシス
   テロイド脱水素酵素阻害剤、および精巣ホルモン分泌阻
   害剤よりなる群から選択される少なくとも１つの薬剤の
   投与と組合せて使用するためのものである、請求項１に
   記載の医薬。
5. 【請求項５】前記精巣ホルモン分泌阻害剤はLHRH作動薬
   または拮抗薬である、請求項４に記載の医薬。
6. 【請求項６】前記良性前立腺過形成の治療または予防は
   ヒトの患者のためのものである、請求項１に記載の医
   薬。
7. 【請求項７】良性前立腺過形成を全身治療するための医
   薬佐剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬。
8. 【請求項８】良性前立腺過形成を治療または予防するた
   めの医薬キットであって、複数の容器と、前記容器の少
   なくとも１つの中にある５α−還元酵素阻害剤と、前記
   容器の少なくとも１つの中にある抗アンドロゲンとを含
   み、単一の容器が前記有効成分のすべてを含むことはな
   い、医薬キット。
9. 【請求項９】前記容器の少なくとも１つにおいて、アロ
   マターゼ阻害剤と、17β−ヒドロキシステロイド脱水素
   酵素阻害剤と、精巣ホルモン分泌阻害剤とよりなる群か
   ら選択される少なくとも１つの付加的な有効成分をさら
   に含む、請求項８に記載のキット。
10. 【請求項１０】前記精巣ホルモン分泌阻害剤はLHRH作動
    薬または拮抗薬である、請求項９に記載のキット。
11. 【請求項１１】良性前立腺過形成の治療において前記有
    効成分の全身投与のための医薬佐剤をさらに含む、請求
    項８に記載のキット。
12. 【請求項１２】良性前立腺過形成を予防または治療する
    ための医薬組成物であって、５α−還元酵素阻害剤と抗
    アンドロゲンとを含む、医薬組成物。
13. 【請求項１３】アロマターゼ阻害剤と、17β−ヒドロキ
    システロイド脱水素酵素阻害剤と、精巣ホルモン分泌阻
    害剤とよりなる群から選択される少なくとも１つの有効
    成分をさらに含む、請求項12に記載の医薬組成物。
14. 【請求項１４】前記精巣ホルモン分泌阻害剤はLHRH作動
    薬または拮抗薬である、請求項13に記載の医薬組成物。
15. 【請求項１５】良性前立腺過形成を治療するための前記
    組成物の全身投与のための医薬佐剤をさらに含む、請求
    項12に記載の医薬組成物。