JP2001354590A

JP2001354590A - 良性前立腺過形成の予防および／または治療のための組合せ療法

Info

Publication number: JP2001354590A
Application number: JP2001177144A
Authority: JP
Inventors: Fernand Labrie; ラブリ，フェルナン
Original assignee: Endorecherche Inc
Current assignee: Endorecherche Inc
Priority date: 1989-07-07
Filing date: 2001-06-12
Publication date: 2001-12-25
Also published as: DE69033020T2; EP0943328B1; ZA905312B; ES2133270T3; IE902459A1; EP0857487A3; US5817649A; MY106484A; EP0480950A1; JP3332377B2; IE990531A1; AU5217493A; DE69034148D1; EP0857487A2; DK0480950T3; AU643445B2; ES2222633T3; EP0943328A3; ATE177949T1; EP0943328A2

Abstract

(57)【要約】【課題】好ましくない副作用を低減することができ
る、前立腺過形成の組合わせ療法のための医薬を提供す
る。【解決手段】良性前立腺過形成を治療または予防する
ための医薬が提供され、当該医薬は、１７β−ヒドロキ
システロイド脱水素酵素阻害剤およびアロマターゼ阻害
剤よりなる群から選択される有効成分からなる。当該医
薬において、１７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素
阻害剤およびアロマターゼ阻害剤のうち一方の有効成分
は、他方の有効成分の投与と組合せて使用するためのも
のである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】この発明は、ヒトを含む影響を受けやす
い恒温動物における良性前立腺過形成（ＢＰＨ）の予防
および／または治療の方法に関し、特に形成を阻害する
ことによっておよび／またはそれらが作用する受容体を
阻害することによって性ステロイド（アンドロゲンおよ
びエストロゲン）活性を抑制する薬の組合せ投与を含む
組合せ療法に関する。

【０００２】ヒトの良性前立腺過形成の発達におけるア
ンドロゲンの役割は、詳しく記録されている（ウィルソ
ン（Wilson）,N.Engl.J.Med.317:頁628-629,1987年）。
実際、良性前立腺過形成は精巣がないところでは発達し
ない（ウェンデル（Wendel）他,J.Urol.108:頁116-119,
1972年を参照）。

【０００３】外科的または医学的（ＬＨＲＨ作動薬）去
勢による精巣アンドロゲン分泌の阻害は、前立腺の大き
さを減少させることが知られている（オウクレア（Aucl
air）他,Biochem.Biophys.Res.Commun.76:頁855-862,19
77年；オウクレア他，エンドクリノロジー（Endocrinol
ogy）101：頁1890-1893,1977年；ラブリエ（Labrie）
他,Int.J．；アンドロロジー（Andrology）,suppl.2
（V.ハンソン（Hansson）,ed.）,スクリプタ・パブリッ
シャ（Scriptor Publisher）４月号，頁303-318,1978
年；ラブリエ，他,J．アンドロロジー1:頁209-228,1980
年；トレンブレイ（Tremblay）およびベランガー（Bela
nger）,コントラセプション（Contraception）30:頁483
-497,1984年；トレンブレイ他，コントラセプション3
0：頁585-598,1984年；デューベ（Dube）他,Acta Endoc
rinol.（Copenh）116:頁413-417,1987年；ラコステ（La
coste）他,Mol.Cell.Endocrinol.56：頁141-147,1988
年；ホワイト（White）,Ann.Surg.22：頁1-80,1895年；
ファウレ（Faure）他，Fertil.Steril.37：頁416-424,1
982年；ラブリエ他，エンドクリン・レビューズ（Endoc
rineReviews）7：頁67-74,1986年；ハギンズ（Huggin
s）およびスティーブンズ（Stevens）,J.Urol.43：頁70
5-714,1940年；ウェンデル他,J.Urol.108:頁116-119,19
72年；ピーターズ（Peters）およびウォルシュ（Wals
h）,N.Engl.J.Med.317:頁599-604,1987年；ガブリロベ
（Gabrilove）他,J.Clin.Endocrinol.Metab.64:頁1331-
1333,1987年）。

【０００４】いくつかの研究は、抗アンドロゲンを使っ
た治療もまた前立腺の大きさを減少させることを示す
（ネリ（Neri）他、エンドクリノロジー、82：頁311-31
7、1968年；ネリ他，インベスティゲーティブ・ウロロ
ジー（Investigative Urology）、10：頁123-130、1972
年；タン（Tunn）他、Acta Endocronol.コペンハーゲン
（Copenh.）91:頁373-384、1979年；セギュイン（Segui
n）他、Mol.Cell.Endocrinol.,21:頁37-41、1981年；ラ
フェブブレ（Lefebvre）他、ザ・プロステート（The Pr
ostate）3:頁569-578、1982年；マーチェッティ（March
etti）およびラブリエ、J.ステロイド（Steroid）Bioch
em、29：頁691-698、1988年；ラコステ他、Mol.Cell.En
docrinol.56：頁141-147、1988年；タン他、Invest.Uro
l.18:頁289-292、1980年：スコット（Scott）およびウ
エイド（Wade）、J.Urol.101：頁81-85、1969年；カイ
ン（Caine）他、J.Urol.114：頁564-568、1975年：スト
ーン（Stone）他、J.Urol.141:240A、1989年；クレジャ
ン（Clejan）他、J.Urol.141:534A、1989年）。

【０００５】米国特許第3,423,507号は、良性前立腺過
形成の治療のための抗アンドロゲンシプロテロンアセテ
ート（１α，２α−メチレン−６−クロロ−１７α−ア
セトキシ−６−デヒドロプロゲステロン）の用途を開示
する。上記の米国特許第3,423,507号は不利である、な
ぜなら、かかる化合物（シプロテロンアセテート）は同
じ抗アンドロゲン活性を有し（ポイット（Poyet）およ
びラブリエ、Mol.Cell.Endocrinol.32：頁283-288、198
5年；ラブリエ他、J.ステロイド Biochem.28：頁379-3
84、1987年）、および、結果としてアンドロゲン作用の
部分的な抑制しか期待されない。一方、単独で使用され
る純粋な抗アンドロゲン（米国特許第4,329,364号）は
テストステロン分泌の増加を引起し、その結果エストロ
ゲン中の高い程度の芳香族化となり、この状態は現在の
知識から前立腺過形成にマイナスの影響を及ぼすと考え
られる（ジャコビ（Jacobi）他、エンドクリノロジー10
2:頁1748-1755、1978年）。

【０００６】いくつかの研究によれば、化学的去勢（Ｌ
ＨＲＨ作動薬）と抗アンドロゲンとの組合せを使っての
治療は単独で使用するいずれの治療よりも大幅な前立腺
サイズの抑制を引き起こす（セギュイン他、Mol.Cell.E
ndocrinol.21：頁37-41、1981年；ラフェブブレ他、ザ
・プロステート3:頁569-578、1982年；マーチェッティ
およびラブリエ、j、ステロイドBiochem.29:頁691-69
8、1988年）。

【０００７】前立腺および多くの他の組織において、テ
ストステロンは５α−還元酵素によってより有効なジヒ
ドロテストステロンに不可逆的に変換される（ブロコブ
スキ（Bruchovsky）およびウイルソン（Wilson）、J.Bi
ol.Chem.243;頁2012-2021、1968年；ウイルソン、ハン
ドブック・オブ・フィシオロジィ（Handbook of Physio
logy）5（セクション7）、頁491-508、1975年）。５α
−還元酵素の抑制剤は前立腺成長を抑制することが発見
された（ブルックス（Brooks）他、エンドクリノロジー
109:頁830、1981年；ブルックス他、Proc.Soc.Exp.Bio
l.Med.169：頁67、1982年；ブルックス他、プロステー
ト（Prostate）3:頁35、1982年；ウェンダロス（Wender
oth）他、エンドクリノロジー113、頁569-573、1983
年；マッコンネル（McConnel）他、J.Urol.141:239A,19
89年）;ストーナ（Sroner）、E.、良性前立腺肥大にお
ける５α−還元酵素抑制剤の役割についての講演（Lect
ure on the role of 5α-reductase inhibitor in beni
gn prostatic hypertropy）、第８４回AUA 年会議（Ann
ual Meeting）、ダラス（Dallas）、５月８日、1989
年）。

【０００８】５α−還元酵素抑制剤メルク（Merck）L65
2、931の成熟前のラットにおける前立腺および精のう発
達に対する抑制効果は、第７１回内分泌学会年会議会報
要約♯1165，頁314,1989年で説明された。ヒトにおける
ジヒドロテストステロン形成に対するMK-906の抑制効果
は、ゴームレイ（Gormley）他によって、第７１回内分
泌学会年会議会報要約♯1225，頁329,1989年で；インペ
ラント・マクギンレイ（Imperato-McGinley）他によっ
て、第７１回内分泌学会年会議会報要約♯1639，頁432,
1989年で；ゲラー（Geller）およびフランソン（Franso
n）によって、第７１回内分泌学会年会議会報要約♯164
0，頁432,1989年で；ならびにテノーバー（Tenover）
他,によって第７１回内分泌学会年会議会報要約♯583,
頁169,1989年において説明された。５α−還元酵素抑制
剤N,N-ジエチル−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−
５α−アンドロスタン−１７β−カルボキシアミド（４
−ＭＡ）および６−メチレン−４−プレグネン−３，２
０−ジオン（ＬＹ207320）の活性はトゥーメイ（Toome
y）他によって第７１回内分泌学会年会議会報要約♯122
6，頁329,1989年において説明された。

【０００９】前立腺成長に対するアンドロゲンの周知の
効果に加えて、エストロゲンもまた前立腺の増大におい
てある役割を果たすことを示す多くの研究がある（ウォ
ルシュおよびウイルソン、J.Clin.Invest.57：頁1093-1
097、1976年；ロビネット（Robinette）他、Invest.Uro
l.15：頁425-432、1978年；ムーア（Moore）他、J.Cli
n.Invest.63；頁351-257、1979年）。さらに、エストロ
ゲンはイヌにおけるアンドロゲンにより誘発された前立
腺成長を増大させることが示された（ウォルシュおよび
ウイルソン、J.Clin.Invest.57：頁1093-1097、1976
年；ジャコビ他、エンドクリノロジー102:頁1748-175
5、1978年；タン他、Urol.Int.35:頁125-140、1980
年）。アンドロゲンにより誘発された前立腺成長に対す
るエストロゲンのこの増強効果の可能性のある説明は、
１７β−エストラジオールがイヌの前立腺におけるアン
ドロゲン結合を増大させることが示されたという観察で
ある（ムーア他、J.Clin.Invest.63：頁351-357、1979
年）。

【００１０】抗エストロゲンタモキフェン（Tamoxife
n）はイヌにおけるステロイドにより誘発された良性前
立腺過形成を増進することが示された（フンケ（Funk
e）他、Acta Endocrinol.100:頁462-47、1982年）。良
性前立腺過形成を患う患者にステロイドの抗アンドロゲ
ンシプロテロンアセテートと関連して抗エストロゲンタ
モキフェンを投与すると、この病気の兆候に有益な効果
を示した（ジシルベリオ（Di Silverio）他、イペルト
ロフィア・プロスタティカ・ベニグナ（IpertrofiaPros
tatica Benigna）（F.ジシルベリオ、F.ニューマン（Ne
umann）およびN.タネンバウム（Tannenbaum）、eds）、
エキサプタ・メディカ（Excerpta Medica）、頁117-12
5、1986年において）。米国特許第4,310,523号におい
て、抗アンドロゲンと抗エストロゲンとの組合せは良性
前立腺過形成の予防および／または治療に効果的である
ことが提案されている。しかしながら、タモキフェンは
その効果を制限する固有のエストロゲン活性を有する。

【００１１】アンドロゲンの芳香族化から生じるエスト
ロゲン形成は数カ所の部位で発生する。オスにおいて、
アンドロゲンの芳香族化は精巣、脂肪および筋肉組織、
皮膚、肝臓、脳および前立腺で示された（シュバイカル
ト（Schweikert）他、J.Clin.Endocrinol.Metab.40：頁
413-417、1975年；フォーカー（Folker）およびジェイ
ムズ（James）、J.ステロイドBiochem.49：頁687-690、
1983年；ロングコープ（Longcope）他、J.Clin.Endocri
nol.Metab.46：頁146-152、1978年；ラコステおよびラ
ブリエ、非公開のデータ；ストーン他、ザ・プロステー
ト９：頁311-318、1986年；ストーン他、Urol.Res.15：
頁165-167、1987年）。良性前立腺過形成患者の前立腺
組織におけるエストロゲンの増大された生成の証拠があ
る（ストーン他、ザ・プロステート９：頁311-318、198
6年）。かかるデータはエストロゲンの局部的形成が循
環エストロゲンによって予測された作用を越えて前立腺
成長を刺激する際に重大な役割を果たすかもしれないこ
とを示す。

【００１２】米国特許第4,472,382号はLH-RH作動薬とし
て作用する抗アンドロゲンおよびあるペプチドを使った
ＢＰＨの治療を開示する。

【００１３】米国特許第4,596,797号は前立腺過形成の
予防および／または治療の方法としてアロマターゼ抑制
剤を開示する。

【００１４】米国特許第4,760,053号はＬＨＲＨ作動薬
を抗アンドロゲンおよび/または抗エストロゲンおよび/
または少なくとも性ステロイド生合成の１つの抑制剤と
組合せるある癌の治療を開示する。

【００１５】米国特許第4,775,660号は卵巣分泌の外科
的または化学的予防と抗アンドロゲンおよび抗エストロ
ゲンの投与を含み得る組合せ療法で乳癌を治療する方法
を開示する。

【００１６】米国特許第4,659,695号はヒトを含む影響
を受けやすいオスの動物における前立腺癌の治療の方法
を開示し、これらのヒトを含む動物の精巣ホルモン分泌
は外科的または化学的手段によって、たとえばＬＨＲＨ
作動薬を使用することによって阻害され、この治療方法
は抗アンドロゲン、たとえばフルタミドを、たとえばア
ミノグルテチミドおよび／またはケトコナゾールのよう
な性ステロイド生合成の少なくとも１つの抑制剤と関連
して投与するステップを含む。

【００１７】ＢＰＨはアンドロゲンとエストロゲンの両
方の増加された活性によって引き起こされる。ＢＰＨの
かかる二重の原因のために、提案されたホルモン療法は
それほど満足のいくものではなく、かつ一方でしばしば
許容できない副作用を引き起こすのですべて予測のつか
ないものであった。さらに、先行技術の治療は徴候学に
対して相反する効果をもって約２０ないし３０％を越え
る前立腺容量の減少という結果にめったにつながらなか
った（スコットおよびウェイド、J.Urol.101：頁81-8
5、1969年；ケイン他、J.Urol.114:頁564-568、1975
年；ピーターズおよびウォルシュ、New Engl.J.Med.31
7：頁599-604、1987年；ガブリロブ（Gabrilove）他、
J.Clin.Endocrinol.Metab.64：頁1331-1333、1987年；
ストーン他、J.Urol.141:240A、1989年；クレジャン
他、J.Urol.141:534A、1989年；ストーナー、E.、良性
前立腺過形成における５α−還元酵素抑制剤の役割に関
する講演、第８４回AUA 年会議、ダラス、５月８日、19
89年）。

【００１８】

【発明の概要】この発明の目的はＢＰＨの予防および／
または治療のための組合せ療法を提供することであっ
て、この治療は抑制されなければ前立腺腫瘍成長に寄与
するであろう性ステロイドの形成および／または作用を
選択的に抑制する。

【００１９】この発明の他の目的は前立腺過形成を予防
し、進行を遅らせまたは逆転する際に増大された効果を
有する組合せ療法を提供することである。

【００２０】この発明の他の目的は望ましくない副作用
の頻度を大幅に削減させたＢＰＨのための療法を提供す
ることである。

【００２１】この発明の他の目的はこの発明の新規の組
合せ療法を実行するために効果的に利用され得る活性成
分（製薬的に許容される希釈剤および担体を使用または
使用しない）の組合せを有するキットを提供することで
ある。

【００２２】この発明の他の目的は患者に投与された場
合にこの発明の組合せ療法になる複数個の活性成分を含
むので、本質的におよびそれ自体、有益な組合せ療法で
利用するのに効果的な新規の医薬組成物を提供すること
である。

【００２３】１つの局面において、この発明はその治療
を必要とする人間または他の恒温動物における良性前立
腺過形成（ＢＰＨ）を予防および／または治療する方法
を提供し、前記方法は治療上有効な量の５α−還元酵素
抑制剤（阻害剤）、抗エストロゲン、アロマターゼ抑制
剤（阻害剤）および１７β−ヒドロキシステロイド脱水
素酵素（１７β−ＨＳＤ）抑制剤（阻害剤）からなるグ
ループから選択された２以上の化合物を前記動物に投与
するステップを含む。

【００２４】他の局面において、この発明はその治療を
必要とする人間または他の恒温動物における良性前立腺
過形成（ＢＰＨ）を予防および／または治療する方法を
提供し、治療上有効な量の５α−還元酵素抑制剤および
抗エストロゲンを前記動物に投与するステップを含む。

【００２５】他の局面において、この発明はその治療を
必要とする人間または恒温動物における良性前立腺過形
成（ＢＰＨ））を予防および／治療する方法を提供し、
治療上有効な量の５α−還元酵素抑制剤およびアロマタ
ーゼ抑制剤を前記動物に投与するステップを含む。

【００２６】この発明はさらにＢＰＨの治療のためのキ
ットを提供し、前記キットは同時に投与されるとこの発
明に従う組合せ療法になる異なる活性成分の少なくとも
２つの別個の容器を含む。

【００２７】この発明はここで論じられる活性成分のい
ずれもが経口または非経口の投与のために希釈剤および
他の担体と組合せて利用され、またはいずれかの従来の
配達システムによって配達され得ることを意図する。あ
る好ましい実施例において、上述の組合せ療法に必要な
活性成分は同時投与のための単一の医薬組成物の中で組
合せられ得る。

【００２８】

【好ましい実施例の詳細な説明】図１は良性前立腺過形
成（ＢＰＨ）の予防および／または治療で活性な薬の作
用の部位の概略の表示である。以下の省略語が使用され
る：つまりデヒドロエピアンドロステロンに対してDHE
A、アンドロスト５−エン−３β、１７β−ジオールに
対してΔ⁵−ジオール、アンドロステンジオンに対して
Δ⁴−ジオン、テストステロンに対してＴ、ジヒドロテ
ストステロンに対してＤＨＴ、エストロンに対して
Ｅ₁、１７β−エストラジオールに対してＥ₂、エストロ
ゲン受容体に対してＥＲ、抗エストロゲン（２）に対し
て抗−Ｅ、抗アンドロゲン（５）に対して抗−Ａ、１７
β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素（４）の抑制剤
（阻害剤）に対して１７β−ＨＳＤ、３β−ヒドロキシ
ステロイド脱水素酵素の抑制剤（阻害剤）に対して３β
−ＨＳＤ、Δ⁵−Δ⁴−イソメラーゼ（６）、５α−還元
酵素、５α−還元酵素の抑制剤（阻害剤）（１）、アロ
マターゼ活性の抑制剤（阻害剤）（３）としてＡＲＯが
使用される。

【００２９】図１でわかるように、アンドロゲン受容体
の活性は前立腺過形成を刺激し、かつゆえに防がれなけ
ればならない。しかしながら、やはりＢＰＨの刺激剤で
あるエストロゲン受容体の刺激を防ぐこともまた重要で
ある。アンドロゲン受容体の一般的な阻害は望ましくな
い副作用を有するので、５α−還元酵素、前立腺組織で
活性のアンドロゲンの形成に要求される酵素、つまりＤ
ＨＴの活性を阻害することが一般に好ましい。他の組
織、特に性欲の原因となる組織はテストステロンによっ
て刺激される。したがって、治療中の性欲の削減は５α
−還元酵素活性の抑制剤を使うことによって、および望
ましくない副作用の原因となり得るテストステロン活性
の抑制剤を削減または排除することによって最小限にさ
れ得る。

【００３０】５α−還元酵素活性の抑制剤は先駆物質テ
ストステロンの高いレベルを維持する一方で前立腺内Ｄ
ＨＴを減少させる（マッコンネル他、J.Urol.141:239
A、1989年）。

【００３１】５α−還元酵素抑制剤が好まれるけれど
も、重病の症例の場合には、より完全にアンドロゲンを
阻害するために抗アンドロゲンが５α−還元酵素抑制剤
に加えられることが可能である。より重病の症例の場合
には、ＬＨＲＨ作動薬または拮抗薬を加えることもまた
可能である。一般に、ＬＨＲＨ作動薬または拮抗薬およ
び／または抗アンドロゲンはＢＰＨのより急速な退行を
引き起こすために一時的に（好ましくは３か月から１２
か月）使用されるであろう。

【００３２】エストロゲン受容体の活性化を抑制する１
つの方法は、受容体部位を結合してエストロゲンが部位
を結合しかつ活性化させることを妨げるように、受容体
部位に対して親和性を有する効果的な抗エストロゲン化
合物を使った治療である。純粋な拮抗薬になる傾向にあ
りかつ作動薬的活性を有しない抗エストロゲンを選択す
ることは重要である。さもなければ、受容体部位をエス
トロゲンから阻害する抗エストロゲン自体が部位を活性
化するかもしれない。好ましい抗エストロゲンは以下で
詳細に論じられる。

【００３３】すべての受容体部位を阻害することは極端
に困難であるので、エストロゲン受容体を活性化させる
ために利用可能なエストロゲンの濃度を同時に減少させ
ることは好ましい。したがって、エストロゲンの生成を
抑制することが望ましい。図１のスキームからわかるよ
うに、副腎および精巣によって放出された多数のホルモ
ンは、様々な生物学的経路によって性腺および周辺組織
でエストロゲンに変換され得る。そのように生成された
エストロゲンの中で、最も重要なものは１７β−エスト
ラジオールおよびアンドロスト−５−エン−３β，１７
β−ジオールである、したがって、１７β−エストラジ
オール脱水素酵素または（１７β−ヒドロキシステロイ
ド脱水素酵素）の抑制剤および／またはアロマターゼの
抑制剤を含むことが非常に望ましい。アロマターゼ抑制
剤はテストステロン形成を阻害することなく望ましくな
いエストロゲンの形成を特に抑制する。ヒトにエストロ
ゲン活性がないことが、たとえあったとしても最小の望
ましくない副作用を引き起こす一方で、有利に前立腺細
胞を削減すると考えられる。重病の症例ではテストステ
ロン生成もまた抑制される。１７β−ＨＳＤの抑制剤は
図１で「１７β−ＨＳＤ」と記された垂直線４によって
横切られた合成経路を閉鎖する。したがって、図１上で
示されるエストロゲンの両方の主要な形の合成は実質的
に妨げられる。

【００３４】エストロゲン形成の主要な経路はＴのＥ₂
への芳香族化およびΔ⁴−ジオンのＥ ₁、つまり１７β−
ヒドロキシ−ステロイド脱水素酵素によって効力のある
エストロゲン１７β−エストラジオールへ変換され得る
弱いエストロゲンへの芳香族化である。したがって、ア
ロマターゼ活性の抑制剤を加えることは有用である。化
合物の効力に依存して、１７β−ヒドロキシステロイド
脱水素酵素活性の抑制剤および／または抗エストロゲン
と関連してアロマターゼ抑制剤を投与することは有用で
あり得る。

【００３５】３β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素Δ
⁵−Δ⁴−イソメラーゼ活性の抑制剤はアンドロゲンおよ
び１７β−エストラジオール形成を阻害するために有用
であり得るが、エストロゲンΔ⁵−ジオールの形成を抑
制しないままにしておく。さらに、それはグルココルチ
コイドおよび鉱質コルチコイドの合成を抑制するので、
鉱質コルチコイドおよび／またはグルココルチコイド置
換療法への必要性を暗に示す。かかるアプローチはＢＰ
Ｈの治療にとって好ましくないと一般に判断される。

【００３６】一実施例において、この発明はその治療を
必要とする恒温動物におけるＢＰＨの治療の方法を提供
し、治療上有効な量の５α−還元酵素抑制剤、抗エスト
ロゲン、アロマターゼ抑制剤および１７β−ヒドロキシ
ステロイド脱水素酵素活性の１つの抑制剤またはその混
合物からなるグループから選択される２以上の化合物を
前記動物に投与するステップを含み得る。

【００３７】ある実施例において、この発明は、治療上
有効な量の（１）５α−還元酵素の抑制剤および抗エス
トロゲン、（２）５α−還元酵素の抑制剤およびアロマ
ターゼ抑制剤、（３）５α−還元酵素抑制剤および１７
β−ＨＳＤ抑制剤、（４）５α−還元酵素抑制剤、抗エ
ストロゲンおよびアロマターゼ抑制剤、（５）５α−還
元酵素抑制剤、抗エストロゲンおよび１７β−ＨＳＤ抑
制剤、（６）５α−還元酵素抑制剤、アロマターゼ抑制
剤、抗エストロゲンおよび１７β−ＨＳＤ抑制剤、
（７）５α−還元酵素抑制剤、抗アンドロゲンおよび抗
エストロゲン、（８）５α−還元酵素抑制剤、抗アンド
ロゲンおよびアロマターゼ抑制剤、（９）５α−還元酵
素抑制剤、抗アンドロゲンおよび１７β−ＨＳＤ抑制
剤、（１０）５α−還元酵素抑制剤、抗アンドロゲン、
抗エストロゲンおよびアロマターゼ抑制剤、（１１）５
α−還元酵素抑制剤、抗アンドロゲン、アロマターゼ抑
制剤および１７β−ＨＳＤ抑制剤、（１２）５α−還元
酵素抑制剤、抗アンドロゲン、アロマターゼ抑制剤、抗
エストロゲンおよび１７β−ＨＳＤ抑制剤、（１３）１
７β−ＨＳＤ抑制剤および抗エストロゲン、（１４）１
７β−ＨＳＤ抑制剤およびアロマターゼ抑制剤、（１
５）１７β−ＨＳＤ抑制剤、アロマターゼ抑制剤および
抗エストロゲン、（１６）１７β−ＨＳＤ抑制剤、抗ア
ンドロゲンおよび抗エストロゲン、（１７）１７β−Ｈ
ＳＤ抑制剤、抗アンドロゲンおよびアロマターゼ抑制
剤、（１８）１７β−ＨＳＤ抑制剤、抗アンドロゲン、
抗エストロゲンおよびアロマターゼ抑制剤、（１９）抗
エストロゲンおよびアロマターゼ抑制剤、ならびに（２
０）抗エストロゲン、アロマターゼ抑制剤および抗アン
ドロゲン、（２１）ＬＨＲＨ作動薬または拮抗薬、５α
−還元酵素の抑制剤および抗エストロゲン、（２２）Ｌ
ＨＲＨ作動薬または拮抗薬、５α−還元酵素の抑制剤お
よびアロマターゼ抑制剤、（２３）ＬＨＲＨ作動薬また
は拮抗薬、５α−還元酵素抑制剤および１７β−ＨＳＤ
抑制剤、（２４）ＬＨＲＨ作動薬または拮抗薬、５α−
還元酵素抑制剤、抗エストロゲンおよびアロマターゼ抑
制剤、（２５）ＬＨＲＨ作動薬または拮抗薬、５α−還
元酵素抑制剤、抗エストロゲンおよび１７β−ＨＳＤ抑
制剤、（２６）ＬＨＲＨ作動薬または拮抗薬、５α−還
元酵素抑制剤、アロマターゼ抑制剤、抗エストロゲンお
よび１７β−ＨＳＤ抑制剤、（２７）ＬＨＲＨ作動薬ま
たは拮抗薬、５α−還元酵素抑制剤、抗アンドロゲンお
よび抗エストロゲン、（２８）ＬＨＲＨ作動薬または拮
抗薬、５α−還元酵素抑制剤、抗アンドロゲンおよびア
ロマターゼ抑制剤、（２９）ＬＨＲＨ作動薬または拮抗
薬、５α−還元酵素抑制剤、抗アンドロゲンおよび１７
β−ＨＳＤ抑制剤、（３０）ＬＨＲＨ作動薬または拮抗
薬、５α−還元酵素抑制剤、抗アンドロゲン、抗エスト
ロゲンおよびアロマターゼ抑制剤、（３１）ＬＨＲＨ作
動薬または拮抗薬、５α−還元酵素抑制剤、抗アンドロ
ゲン、アロマターゼ抑制剤および１７β−ＨＳＤ抑制
剤、（３２）ＬＨＲＨ作動薬または拮抗薬、５α−還元
酵素抑制剤、抗アンドロゲン、アロマターゼ抑制剤、抗
エストロゲンおよび１７β−ＨＳＤ抑制剤、（３３）Ｌ
ＨＲＨ作動薬または拮抗薬、１７β−ＨＳＤ抑制剤およ
び抗エストロゲン、（３４）ＬＨＲＨ作動薬または拮抗
薬、１７β−ＨＳＤ抑制剤およびアロマターゼ抑制剤、
（３５）ＬＨＲＨ作動薬または拮抗薬、１７β−ＨＳＤ
抑制剤、アロマターゼ抑制剤および抗エストロゲン、
（３６）ＬＨＲＨ作動薬または拮抗薬、１７β−ＨＳＤ
抑制剤、抗アンドロゲンおよび抗エストロゲン、（３
７）ＬＨＲＨ作動薬または拮抗薬、１７β−ＨＳＤ抑制
剤、抗アンドロゲンおよびアロマターゼ抑制剤、（３
８）ＬＨＲＨ作動薬または拮抗薬、１７β−ＨＳＤ抑制
剤、抗アンドロゲン、抗エストロゲンおよびアロマター
ゼ抑制剤、（３９）ＬＨＲＨ作動薬または拮抗薬、抗エ
ストロゲンおよびアロマターゼ抑制剤、ならびに（４
０）ＬＨＲＨ作動薬または拮抗薬、抗エストロゲン、ア
ロマターゼ抑制剤および抗アンドロゲンを投与するステ
ップを含むＢＰＨの治療方法を提供する。

【００３８】この発明はまた、製薬上許容される希釈剤
または担体をさらに含む医薬組成物の一部として好まし
くは形成されたこの発明の組合せ療法で使用される好ま
しい活性成分の少なくとも２つを別々に含むキットまた
は単一のパッケージを提供する。たとえば、２つの成分
からなるキットは５α−還元酵素抑制剤経口医薬組成物
および抗エストロゲン医薬経口組成物を含み得る。３つ
の成分からなるキットは、たとえば、５α−還元酵素抑
制剤経口医薬組成物、抗エストロゲン経口医薬組成物お
よびアロマターゼ抑制剤経口組成物を提供し得る。ある
好ましい実施例において、抗エストロゲン自体もまた性
ステロイド抑制剤として作用し、キットは両方の機能を
達成するために１つの医薬組成物を含みさえすればよ
い。

【００３９】したがって、この発明はＢＰＨの効果的な
治療のための新規の方法を提供する。加えて、ここで説
明される効果的な療法に必要とされる抗エストロゲンお
よび抗アンドロゲンの量は先行技術で通常使用されるよ
り少ないことが可能である。

【００４０】前立腺細胞成長に対するエストロゲンおよ
びアンドロゲンの形成および／または作用の最適の阻害
を組合せることによって、この発明は前立腺組織の成長
を最大限に抑制する方法を提供する。

【００４１】１つの好ましい局面において、この発明は
５α−還元酵素抑制剤、抗エストロゲンおよびアロマタ
ーゼ抑制剤、またはその医薬組成物を、前立腺成長を抑
制するのに十分な量投与することによってかかる治療を
必要とする恒温動物のオスの動物におけるＢＰＨを予防
および／または治療する効果的な方法を提供する。これ
らの活性化合物は一緒にまたは以下に論じられるいかな
る順序でも投与されることが可能である。

【００４２】この治療の効果を算定するのを助けるため
に、副腎および精巣起点の性ストロイド、つまり、前駆
物質ステロイド、アンドロゲンおよびエストロゲンの血
液プラズマ濃度および腫瘍の大きさが測定される。腫瘍
の大きさは当業者に周知の標準的な方法、たとえば超音
波検査、核の磁気共鳴造影、ＣＡＴスキャンおよび／ま
たは身体的な検査によって測定される。尿の閉塞の徴候
もまた治療の効果を評価するために使用される、つまり
排尿傷害、夜間多尿症、尿の流れの力、尿の流れの口
径、排尿の躊躇、排尿後の尿の滴下、昼間の排尿の頻
度、焼けつくような痛み、緊急の尿意および尿失禁など
の徴候である。ＤＨＴとエストロゲンの低くされた濃度
および腫瘍の大きさの削減は成功した治療、たとえばこ
の発明に従って以下に述べられる活性化合物を使用する
腫瘍の成長の抑制を示す。副腎エストロゲンアンドロス
ト−５−エン−３β，１７β−ジオール（Δ⁵−ジオー
ル）および卵巣エストロゲン、１７β−エストラジオー
ル（Ｅ₂）およびアンドロゲンＤＨＴの濃度は当業者に
周知の標準的な方法によって測定され、たとえばＦ．ラ
ブリエ他、ザ・プロステート４：頁579-584、1983年；
ラッチイ（Luthy）他、J.Gynecol.Endocrinol．、1:頁1
51-158、1987年）を見られたい。

【００４３】この発明の組合せ療法で役立つ性ステロイ
ド形成抑制剤は５α−還元酵素活性の抑制剤、１７β−
ヒドロキシステロイド脱水素酵素活性の抑制剤およびア
ロマターゼ活性の抑制剤を含むがそれらに制限されるも
のではない。

【００４４】典型的に適した５α−還元酵素抑制剤はＭ
Ｋ−906であり、これはメルク（Merck）、シャープ＆ド
ーム（Sharp & Dohme）（マッコンネル他、J.Urol.141:
239A,1989年）の製品である。５α−還元酵素の他の抑
制剤は１７β−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル−４−メ
チル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン（４
−ＭＡ）である（ブルックス他、エンドクリノロジー10
9:頁830、1981年；リアング（Liang）他、エンドクリノ
ロジー112:頁1460、1983年）。５α−還元酵素抑制剤と
して作用する他の４−アザステロイドはリアング他の、
J.Biol.chem.259:頁734-739、1984年；およびブルック
ス他の、ステロイズ（Steroids）47：頁1-19、1986年で
形成されることが可能で、６−メチレン−４−プレグネ
ン−３，２０−ジオンもまた５α−還元酵素抑制剤とし
て開示された（ペトロウ（Petrow）他、J.Endocrinol.9
5:頁311-313、1982年）。類似の特性が４−メチル−３
−オキソ−４−アザ−５α−プレグナン−３０（ｓ）カ
ルボキシレートについて述べられた（カドハマ（Kadoha
ma）他、J.Natl.Cancer Inst.74:頁475-486、1985
年）。１７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素活性の
好ましい抑制剤は以下のものを含むがそれに制限される
ものではない。

【００４５】Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（１６′
α−クロロ−３′，１７′β−ジヒドロキシエストラ−
１′，３′，５′（１０′）−トリエン−７′α−イ
ル）ウンデカンアミド（「ＥＭ１３９」）。

【００４６】

【化１】

【００４７】Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（１
６′α−クロロ−３′，１７′α−ジヒドロキシ−エス
トラ−１′，３′，５′（１０′）−トリエン−７′α
−イル）ウンデカンアミド（「ＥＭ１７０」）

【００４８】

【化２】

【００４９】Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（１
６′α−ブロモ−３′，１７′α−ジヒドロキシ−エス
トラ−１′，３′，５′（１０′）−トリエン−７′α
−イル）ウンデカンアミド（「ＥＭ１７１」）

【００５０】

【化３】

【００５１】ＥＭ１３９、ＥＭ１７０およびＥＭ１７１
のためのある合成スキームの例は以下に述べられる（例
１ならびにスキーム１および２を見られたい）。当業者
は類似の化合物を合成するための類似のスキームを理解
するであろう。

【００５２】例１好ましい性ステロイド活動抑制剤の合成出発化合物、Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−
（３′−ベンゾイルオキシ−１７′−オキソ−エストラ
−１′，３′，５′（１０′）−トリエン− ７′α−
イル）ウンデカンアミド（１４ａ）の合成（スキーム
２）１９−ｎｏｒ−テストステロンアセテート３−エノ
ールアセテート（７）ドリエライト乾燥チューブが与えられた器具において、
無水酢酸（２００ｍｌ）における１９−ｎｏｒ−テスト
ステロン（６）（１００ｇ、０．３６５モル）の溶液、
ピリジン（３２ｍｌ）およびアセチルクロリド（３２０
ｍｌ）が、磁気攪拌のもとで還流において３時間加熱さ
れ、次いで真空下で濃縮乾固された。乾固された残留物
は、無水エタノールにおいて粉砕され、ろ過され、かつ
すこしの無水エタノールで洗浄された。乾燥の後で、１
９−ｎｏｒ−テストステロンアセテート３−エノールア
セテートが、白い粉末として得られた（１２１．４ｇ、
収率９３％）ｍｐ．１７６ないし１７７℃。分光学手段
により構造が確認された。

【００５３】１７β−アセトキシ−エストラ−４，６−
ジエン−３−オン（８）０℃におけるＤＭＦ（３３０ｍｌ）および水（７．２ｍ
ｌ）の混合物におけるエノールアセテート（１２１ｇ、
０．３３７モル）の冷却された懸濁液に、窒素のもと
で、１時間の期間にわたって、Ｎ−ブロモスクシイミド
（６３ｇ）が添加された。結果として生じた溶液は、０
℃において付加的な０．５時間攪拌された。次いで、炭
酸リチウム（６０．８ｇ）および臭化リチウム（３０．
４ｇ）が添加された。混合物は、９５℃において３時間
加熱され、次いで１６５ｍｌの氷酢酸を含む１．７ｌの
氷冷水に注がれた。１５時間の間攪拌した後で、粗１７
β−アセトキシ−エストラ−４，６−ジエン−３−オン
（８）がろ過され、水で洗浄され、脱水器具において乾
燥され、かつイソプロピルエーテル（７２ｇ、収率６８
％、ｍｐ１１０℃）から二度再結晶された。分光学手段
により構造が確認された。

【００５４】７α−（１１′−アセトキシ−ウンデシ
ル）１７β−アセトキシエストラ−４−エン−３−オン
（９）Ａ．試薬および溶剤の調製１１−ブロモウンデカノールテトラヒドロピラニルエー
テル１１−ブロモウンデカノール（１００ｇ、３９８ｍｍｏ
ｌ）が無水エーテル（７６８ｍｌ）において溶解され、
溶液は、氷／Ｈ₂Ｏ浴を用いて０℃まで冷却された。こ
の溶液に、ＨＣ１ガス（２．１３ｇ、５８．４ｍｍｏ
ｌ、２６ｍｌのＨＣ１／エーテル）が添加された。

【００５５】この混合物に、乾燥エーテル（２１８ｍ
ｌ）において新たに蒸留された３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ピラン（３９．９ｇ、４３．３ｍｌ）の溶液が、９０
分の期間にわたって添加された。次いで、溶液は、室温
において１６時間の期間にわたって攪拌された。その
後、混合物に重炭酸ナトリウムが添加された。残留物
は、ろ過され、かつ溶媒は真空下でエバポレートされ
た。

【００５６】次いで、生成物は、石油エーテル（３０−
６０）を溶媒（１１２ｇ、８１％）として用いて、塩基
性アルミナ（２５０ｇ、Ｗｏｅｌｍ、グレードII）を介
してろ過された。

【００５７】Ｂ．グリニャール試薬乾燥アルゴンの下での乾燥した三口フラスコ（１０００
ｍｌ）において、マグネシウム（１２．０ｇ、４９４ｍ
ｍｏｌ）が置かれ、かつヨウ素により活性化された。マ
グネシウムは、ヨウ素を除去しかつ装置を乾燥させるた
めに、炎で加熱された。次いでシステムは−２０℃まで
冷却され、乾燥ＴＨＦ（４２０ｍｌ）における１１−ブ
ロモ−ウンデカノールテトラヒドロピラニルエーテル
（７３．３ｇ、２１１ｍｍｏｌ）の溶液が滴状において
添加された。混合物は、乾燥アルゴンの下で１日の間−
２０℃で攪拌された。

【００５８】混合物は、乾燥氷／ＣＣＬ₄／アセトン浴
を使用して、−３５℃（±２℃）まで冷却された。無水
塩化銅（１．１８ｇ、１２ｍｍｏｌ）が添加され、かつ
混合物は、０．５時間の期間にわたって攪拌された。

【００５９】Ｃ．グリニャール試薬の添加０．５時間後、上述の器具と同一の器具を使用して（Ａ
ｒ、−３５℃）、乾燥ＴＨＦ（３００ｍｌ）における１
７β−アセトキシ−エストラ−４，６−ジエン−３−オ
ン（８）（３２．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の溶液が、グ
リニャール試薬に６時間の期間にわたって滴状で添加さ
れた（赤色が現われかつ消えた）。混合物は、付加的な
１時間攪拌され、かつ冷却浴除去後で、酢酸（４０ｍ
ｌ）で酸性化され（約０℃）、水で希釈され、かつエー
テル（３×）で抽出された。エーテル溶液は、飽和重炭
酸ナトリウムおよび水で洗浄された。有機層は、無水硫
酸マグネシウムで乾燥され、かつ乾燥まで減圧の下で蒸
発エバポレートされた。

【００６０】残渣は、ＭｅＯＨ（６６０ｍｌ）および５
ＮＨＣｌ（１８０ｍｌ）において溶解させられ、１時
間ないし４５分間還流させられ、かつ減圧下で濃縮さ
れ，氷浴において冷却された。次いで混合物は、白色沈
澱を除去するためにろ過された。溶液が水で希釈されか
つ塩化メチレン（３×）で抽出された後で、有機層は無
水ＭｇＳＯ₄で乾燥され、かつ減圧下で蒸発乾固され
た。最終的に、生成物（５５．９ｇ、茶色の油）は、シ
リカゲル（キーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）６０Ｆ
２５４、メルク（Ｍｅｒｃｋ）、０．０６３−０．２０
０ｍｍ、１５００ｇ）でクロマトグラフされた。塩化メ
チレンおよび酢酸エチルの混合物（４：１ないし１：２
ｖ／ｖ）および次いで純粋酢酸エチルでの溶離は、粗７
α−（１１′−ヒドロキシ−ウンデシル）−１７β−ヒ
ドロキシエストラ−４−エン−３−オン（３４．８ｇ）
を与え、それは、乾燥ピリジン（２００ｍｌ）および乾
燥無水酢酸（２００ｍｌ）において溶解され、室温で１
７時間攪拌され、かつ氷水に注がれた。生成物は、塩化
メチレン（３×）で抽出され、１Ｎ塩酸、水、飽和重炭
酸ナトリウムおよび水（３×）で洗浄され、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥されかつろ過された。溶媒のエバポレ
ーションの後で、７α−および７β−ジアセトキシエノ
ンおよびグリニャール試薬の分解生成物の混合物（３５
ｇ）は、ヘキサンおよびジエチルエーテル（２：３ｖ／
ｖ）の混合物により展開されたシリカゲル（キーゼルゲ
ル６０、メルク、２３０メッシュ（ｍｅｓｈ）ＡＳＴ
Ｍ、２．０ｋｇ）でフラッシュクロマトグラフィで分離
された。溶離された第１の生成物は、純アモルファス７
α−（１１′−アセトキシウンデシル）１７β−アセト
キシ−エストラ−４−エン−３−オン、（９）（２０．
８ｇ、３９．４ｍｍｏｌ、ジエノンからの収率は３９．
０％であった）。さらなる溶離は、７β−異性体（１
０）（５．４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１０％）を与え
た。すべての構造は、分光学手段により決定された。

【００６１】７α−（１１′−ヒドロキシ−ウンデシ
ル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１
７β−ジオール（１１ａ）乾燥アルゴンの下で、乾燥アセトニトリル（１５０ｍ
ｌ）における７α−（１１′−アセトキシウンデシル）
１７β−アセトキシ−エストラ−４−エン−３−オン
（９）（１７．０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の溶液が、温
アセトニトリル（７５ｍｌ）における臭化銅（１４．８
ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）およびｍｍｏｌ）および臭化リ
チウム（２．８９ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に迅
速に添加された。混合物は、還流するまで３０分間の期
間にわたって加熱され、勢いよく攪拌され、かつ次いで
室温まで冷却された。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液
（５０ｍｌ）が添加され、かつ次いで有機化合物が酢酸
エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出された。有機層は、水
で洗浄され、無水硫酸マグネシウムで乾燥させられ、ろ
過され、かつ乾燥するまで真空下でエバポレートされ
た。残渣は、シリカゲル（キーゼルゲル６０Ｆ２５４メ
ルク０．０６３ないし０．２００ｍｍ、１０００ｇ）で
クロマトグラフされた。ヘキサン−酢酸エチル（１：１
ｖ／ｖ）での溶離は、７α−（１１′−アセトキシ−ウ
ンデシル）エストラ−１′，３′，５′（１０′）−
トリエン−３，１７β−ジオール，１７β−アセテート
（１１ｂ）（８．５１ｇ、５０．３％）および出発生成
物（１．３３ｇ、１５％）を与えた。

【００６２】上述のジアセテートフェノール（８．５１
ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）は、メタノール（９０ｍｌ）お
よび水酸化ナトリウム３０％（ｗ／ｖ）（９ｍｌ）にお
いて溶解された。混合物は、乾燥窒素の下で、９０分間
還流された。溶液は、次いで真空下で濃縮され、かつ塩
酸（１０％ｖ／ｖ）で希釈された。混合物は、酢酸エチ
ル（４×１５０ｍｌ）を使用して抽出され、かつ酢酸エ
チル抽出物は、水で洗浄され、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥させられ、ろ過され，かつ真空下でエバポレート
された。エバポレーションは、７α−（１１′−ヒドロ
キシウンデシル）エストラ−１，３，５（１０）−トリ
エン−３，１７β−ジオール（１１ａ）（６．９９ｇ、
９８％ブラット（ｂｒｕｔ）を黄色の泡として与え、そ
の構造は、分光学手段により確認された。

【００６３】３−ベンゾイルオキシ７α−（１１′−ヒ
ドロキシウンデシル）エストラ−１，３，５（１０）−
トリエン−１７β−オール（１２）上述のトリオール（６．９９ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）
は、アセトン（２５ｍｌ）および水酸化ナトリウム（１
Ｎ、１９．１ｍｌ）の水溶液において溶解された。混合
物は、氷／水浴を使用して、０℃まで冷却された。塩化
ベイゾイル（２．２２ｍｌ、１９．１ｍｍｏｌ）が次い
で滴状で添加された。混合物は、０℃で４０分間攪拌さ
れ、次いで水で希釈された。溶液は、酢酸エチル（３
×）を使用して抽出され、かつ有機層は、重炭酸ナトリ
ウムの飽和水溶液および最終的には水で洗浄された。酢
酸エチル溶液は、無水硫酸マグネシウムで乾燥され、ろ
過され、かつ乾燥するまで真空下でエバポレートされ
た。

【００６４】

【化４】

【００６５】次いで、残渣は、直ちにシリカゲル（キー
ゲルゲル、６０Ｆ２５４、０．０６３−０．２００ｍ
ｍ、５００ｇ）でクロマトグラフされた。クロマトグラ
フィは、第１に塩化メチレンを溶媒（約１リットル）と
して使用し、かつ第２に純粋な３−ベンゾイルオキシ７
α−（１１′−ヒドロキシウンデシル）エストラ−１，
３，５（１０）−トリエン−１７β−オール（１２）で
行なわれ、無色の油（６．５０ｇ、７５％）が、塩化メ
チレン−酢酸エチル（５：１約１リットルおよび４：
１、ｖ／ｖ）で溶離された。分光学手段により構造が確
認された。１１−（３′−ベンゾイルオキシ−１７′−オキソ−エ
ストラ−１′，３′，５′（１０′）−トリエン−７′
α−イル）ウンデカン酸（１３）アセトン（１００ｍｌ）における３−ベンゾイルオキシ
−７α−（１１′−ヒドロキシウンデシル）エストラ−
１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール（１
２）（４．３ｇ）の冷却された溶液が、Ｊｏｎｅ’ｓ試
薬（８Ｎ−クロム酸溶液、６．７ｍｌ）に滴状で添加さ
れた。３０分後、イソプロパノール（４０ｍｌ）が添加
され、かつ混合物は、真空下で濃縮された。水が添加さ
れ、かつ混合物は、酢酸エチルで４回抽出された。有機
層は塩水で２回洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥さ
れ、かつ乾燥するまでエバポレートされた。粗１１−
（３′−ベンゾイルオキシ−１７′−オキソ−エストラ
−１′，３′，５′（１０′）−トリエン−７′α−イ
ル）ウンデカン酸（１３）（３．９４ｇ）が、次のステ
ップにおいて、精製なしに使用された。

【００６６】Ｎ−ｎ−ブチル，ｎ−メチル−１１−
（３′−ヒドロキシ−１７′−オキソ−エストラ−
１′，３′，５′（１０′）、トリエン−７′α−イ
ル）ウンデカンアミド（１４ｂ）無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）において溶解され、かつ
−１０℃で冷却された１１−（３′−ベンゾイルオキシ
−１７′−オキソ−エストラ−１′，３′，５′（１
０′）−トリエン−７′α−イル）ウンデカン酸（１
３）（３．９４ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）に、トリブチル
アミン（２．１８ｍｌ、９．１５ｍｍｏｌ）およびイソ
ブチルクロロホルメート（１．３０ｍｌ、１０．０ｍｍ
ｏｌ）が添加された。溶液は、３５分間攪拌され、かつ
Ｎ−メチルブチルアミン（１３ｍｌ、１０９．７ｍｍｏ
ｌ）が添加された。混合物は、室温まで温められ、かつ
１時間攪拌された。その後で、ＣＨ₂Ｃｌ₂が添加され、
かつ有機相が１ＮＨＣｌ、水、飽和重炭酸ナトリウム溶
液および最終的には水で洗浄され、無水ＭｇＳＯ₄で乾
燥され、かつ溶媒が減圧下で除去された。残渣は、シリ
カゲルでクロマトグラフィにより精製された。ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン（１．５：８．５ｖ／ｖ）の混合物での溶
離は、Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（３′−ベンゾ
イルオキシ−１７′−オキソ−エストラ−１′，３′，
５′（１０′）−トリエン−７′α−ｙｌ）ウンデカン
アミド（１４ａ）（４．２５ｇ、９６％）を無色の油と
して生成し、ＩＲν（ニート）１７５０，１７２５およ
び１６４０ｃｍ^-1であった。前述のベンゾイルオキシア
ミド（３４１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）は、メタノール
（１０ｍｌ）において溶解され、かつ０℃で冷却され
た。これに続いて、２ＮＮａＯＨ（５ｍｌ）が添加さ
れ、かつ混合物は、０℃で６０分間攪拌された。溶液
は、１ＮのＨＣ１で中和され、かつＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出さ
れた。有機相は、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥され、かつ溶媒
は、減圧下で除去された。残渣は、シリカゲルでクロマ
トグラフィにより精製された。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
（３：７ｖ／ｖ）の混合物での溶離は、Ｎ−ブチル，Ｎ
−メチル１１−（３′−ヒドロキシ−１７′−オキソ−
エストラ−１′，３′，４′（１０）−トリエン−７′
α−ｙｌ）ウンデカンアミド（１４ｂ）（２８４ｍｇ、
９７％）を無色の油として生成し、¹Ｈ−ＮＭＲ δ
（ＣＤＣｌ₃）０．９１（ｓ，３Ｈ，１８′−Ｃ
Ｈ₃），２．７６ａｐｐ（ｄ，１ＨＪ＝１６，３Ｈｚ，
ＡＢＸ系の一部、６′−Ｈ）２．９６および２．９８
（２ｓ，３ＨＮ−ＣＨ₃），３．２７および３．３８
（２ｔ_app，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｎ−ＣＨ₂−），
６．６３（ブロードｓ，１Ｈ，４′−Ｈ），６．７０
（ブロードｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２′−Ｈ）、
７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，1′−Ｈ）；Ｉ
Ｒν_max（ニート）３２７０，１７３０，１６１５ｃｍ
^-1；ＭＳｍ／ｅ５２３（Ｍ⁺，１００％），５０８（Ｍ⁺
−ＣＨ ₃，３２％），１４２（Ｃ₂Ｈ₄ＣＯＮ（ＣＨ₃）Ｃ
₄Ｈ₉ ⁺，４７％）であった。

【００６７】１６−ハロ−エストラジオールウンデカン
アミド（スキーム２）Ｎ−ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（３′，１７′−
ジアセトキシ−エストラ−１′，３′，５′（１
０′），１６′−テトラエン−７′−α−イル）ウンデ
カンアミド（１５）ケトンアミド１４ｂ（１６３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）
が、イソプレニルアセテート（１０ｍｌ）において溶解
された。次いで、ｐ−トリエンスルホン酸（４４ｍｇ）
が添加され、かつ溶液は、７時間で本来の体積の約３分
の２まで蒸留され、かつ次いで還流で１２時間攪拌され
た。その後で、溶液は、氷水浴で冷却され、かつ５０ｍ
ｌの冷却されたエーテルで抽出された。エーテルは、冷
却された飽和重炭酸ナトリウム水で洗浄された。有機相
は、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥され、かつ溶媒は、減圧下で
除去された。残渣は、ベンゼン−ジエチルエーテル
（３：７ｖ／ｖ）の混合物を溶出液として使用して、ア
ルミナ（１５ｍｍ×５０ｍｍアルミナWoehlm中性、活性
II）を介してろ過された。溶媒は、減圧下で除去され、
かつ残渣は、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィ
により精製された。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４ｖ／
ｖ）の混合物での溶離は、Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１
１−（３′，１７′−ジアセトキシ−エストラ−１′，
３′，５′（１０′），１６′−テトラエン−７′α−
イル）ウンデカンアミド（１５）（２４４ｍｇ，８０
％）を無色の油として生成し、¹Ｈ−ＮＭＲδ_m（ＣＤＣ
ｌ₃）０．９２（ｓ，３Ｈ，１８′−ＣＨ₃），０．９２
および０．９５（２ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｎ（Ｃ
Ｈ₂）₃ＣＨ ₃），２．１８（ｓ，３Ｈ，１７′−ＯＣＯ
ＣＨ₃），２．２８（ｓ，３Ｈ，３′−ＯＣＯＣＨ₃），
２．７６ａｐｐ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，ＡＢＸ
系の一部，６′−Ｈ），２．９０および２．９６（２
ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ₃），３．２６および３．３５（２
ｔ_app，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｎ−ＣＨ₂−），５．５
２（ｍ，１Ｈ，１６′−Ｈ），６．８０（ブロードｓ，
１Ｈ，４′−Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ₁＝９．
１ＨｚおよびＪ₂＝３．０Ｈｚ，２′−Ｈ），７．２７
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１′−Ｈ）；ＩＲν_max
（ニート）１７５０，１６３５，１２００ｃｍ^-1；ＭＳ
ｍ／ｅ６０７（Ｍ⁺，２％），５（Ｍ⁺−ＣＯＣＨ₂，１
００％），５５０（Ｍ⁺−ＣＯＣＨ₂−ＣＨ₃，１３
％），５２３（Ｍ⁺−２ＣＯＣＨ₂，４５％），１４２
（Ｃ₂Ｈ₄ＣＯＮ（ＣＨ₃）Ｃ₄Ｈ₉ ⁺，５５％），１２９
（Ｃ₄Ｈ₉（ＣＨ₃）ＮＣＯＣＨ₃ ⁺，３８％），１１４
（Ｃ₄Ｈ₉（ＣＨ₃）ＮＣＯ⁺，６０％），８６（Ｃ₄Ｈ
₉（ＣＨ₃）Ｎ⁺，２５％）；計算された正確な分子量Ｃ
₃₈Ｈ₅₇Ｏ₅Ｎ６０７．４２３９，測定値は６０７．４２
３４であった。

【００６８】Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（１６′
α−クロロ−３′アセトキシ−１７′−オキソ−エスト
ラ−１′，３′，４′（１０′）−トリエン−７′α−
イル）ウンデカンアミド（１６，Ｘ＝Ｃｌ）５ｍｌのアセトンにおいて溶解されたジアセテートアミ
ド１５に、酢酸水（１：１１．３ｖ／ｖ）における酢酸
ナトリウム（２．６当量）の溶液が添加され、かつ、つ
いでｔ−ブタノール（４ｍｌ）およびJavel水（Javex
６．１％，５０ｍｌ）から調製された次亜塩素酸ｔ−ブ
チル（１ｅｑ．）で処理された。透明な溶液は、５５℃
まで温められ、かつ１時間攪拌された。その後で、溶媒
は、乾燥するまでエバポレートされた。残渣は、エーテ
ル（１００ｍｌ）において溶解され、かつ水が添加され
た（２０ｍｌ）。有機相は、水で洗浄され、無水ＭｇＳ
Ｏ₄で乾燥され、かつ乾燥するまでエバポレートされ
た。残渣は、シリカゲルでクロマトグラフィにより精製
され、それは、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７ｖ／ｖ）
の混合物で実施され、Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−
（１６′α−クロロ−３′−アセトキシ−１７′−オキ
ソ−エストラ−１′，３′，４′（１０′）−トリエン
−７′α−イル）ウンデカンアミド１６，Ｘ＝Ｃｌ）
（１１５ｍｇ，８９％）を無色の油として与え、¹Ｈ−
ＮＭＲν（ＣＤＣｌ₃）０．９２および０．９５（２
ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｎ（ＣＨ₂）₃ＣＨ ₃），
０．９６（ｓ，３Ｈ，１８′−ＣＨ₃），２．２８
（ｓ，３Ｈ，３′−ＯＣＯＣＨ₃），２．８０_app（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１６，６Ｈｚ，ＡＢＸ系の一部，６′−Ｈ）
２．９０および２．９６（２ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ₃），
３．２４および３．３５（２ｔ_app，２Ｈ，Ｊ＝７．４
Ｈｚ，−Ｎ−ＣＨ₂−），４．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，１６′β−Ｈ），６．８２（ブロードｓ，
１Ｈ，４′−Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１
ＨｚおよびＪ₂＝，２．６Ｈｚ，２′−Ｈ），７．２９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１′−Ｈ）；ＩＲν_max
（ニート）１７５０，１６４０，１２０５ｃｍ^-1；ＭＳ
ｍ／ｅ６０１，５９９（Ｍ⁺，２４％，６８％），１４
２（Ｃ₂Ｈ₄ＣＯＮ（ＣＨ₃）Ｃ₄Ｈ₉ ⁺，１００％），１１
４（Ｃ₄Ｈ₉（ＣＨ₃）ＮＣＯ⁺，９３％）であった。

【００６９】Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（１６α
−クロロ−３′，１７′−ジヒドロキシ−エストラ−
１′，３′，５′（１０′）−トリエン−７′α−イ
ル）ウンデカンアミド（“ＥＭ１３９”）および（“Ｅ
Ｍ１７０”）アルゴン下での無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１
０ｍｌ）におけるハロケトンアミド（１６，Ｘ＝Ｃｌ）
の攪拌された溶液は、２−プロパノール／ドライアイス
溶で−７０℃まで冷却された。リチウムアルミニウム混
成物（ｈｙｂｒｉｄｅ）（２ｅｑ．）の１．０Ｍの溶液
が次いで滴状で添加された。３０分後、反応は０℃にお
いて５分間ゆっくりと戻ることを許容され、かつ次いで
ＴＨＦ−ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）（１：１ｖ／ｖ）の混合
物の滴状の添加によりクエンチングされ、ｐＨ〜４にお
いて（１０％）ＨＣｌで酸性化された。混合物は、室温
で５分間攪拌され、かつＥｔＯＡｃで抽出された。有機
相は、水で洗浄され、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥され、かつ
減圧下でエバポレートされた。残渣は、ＥｔｏＯＡｃ／
ヘキサン（４：６ｖ／ｖ）の混合物を溶離液として用い
て、シリカゲルでクロマトグラフされた。

【００７０】Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（１６′
α−クロロ−３′１７′α−ジヒドロキシ−エストラ−
１′，３′，５′（１０′）−トリエン−７′α−イ
ル）ウンデカンアミド（“ＥＭ１７０”）（１５ｍｇ，２９％）を無色の油として、ＨＰＬＣ精製
により分析用試料が得られ、¹Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣ
ｌ₃，４００ＭＨｚ）０．７９（ｓ，３Ｈ，１８′−Ｃ
Ｈ₃），０．９３および０．９６（２ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ，Ｎ（ＣＨ₂）₃ＣＨ₃），２．８０（２
Ｈ，Ｊ_6,6＝１７．１ＨｚおよびＪ_6,7＝４．５Ｈｚ，Δ
δ＝２４．３４（Ｈｚ，ＡＢＸ系，６′−Ｘ），２．９
４および２．９９（２ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ₃），３．２
６（ｄｄ，Ｊ₁＝７．６ＨｚおよびＪ₂＝７．４Ｈｚ）お
よび３．３２−３．４３（ｍ）−［２Ｈ，−Ｎ−ＣＨ₂
−］，３．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１７′
β−Ｈ），４．６３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_16,15＝１０．
２Ｈｚ，Ｊ_16,17−＝４．５ＨｚおよびＪ_16,15 ３．９
Ｈｚ，１６′β−Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２４
Ｈｚ，３′−ＯＨ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５
Ｈｚ，４′−Ｈ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ₁＝８．
４ＨｚおよびＪ₂＝２．５Ｈｚ，２′−Ｈ），７．１４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１′−Ｈ）；ＩＲν_max
（ニート）３３００，１６１５，１４９５ｃｍ^- ¹；ＭＳ
ｍ／ｅ５６１，５５９（Ｍ⁺，４０％，１００％），５
２３（Ｍ⁺−ＨＣｌ，２０％），１４２（Ｃ₂Ｈ₄ＣＯＮ
（ＣＨ₃）Ｃ₄Ｈ₉ ⁺，４４％），１１４（Ｃ ₄Ｈ₉（Ｃ
Ｈ₃）ＣＮＯ⁺，３７％）であり、計算された正確な分子
量は、Ｃ₃₄Ｈ₅₄Ｏ₃Ｎ³⁵Ｃｌ５５９．３７８５，測定値
は５５９．３８２１であった。

【００７１】Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（１６′
α−クロロ−３′，１７′β−ジヒドロキシ−エストラ
−１′３′，５′（１０′）−トリエン−７′α−イ
ル）ウンデカンアミド（“ＥＭ１３９”）（２５ｍｇ，５５％）を無色の油として、分析用試料が
ＨＰＬＣ精製により得られ、１Ｈ−ＮＨＲ δ （ＣＤ
ＣＩ₃，４００ＭＨｚ），０．８１（ｓ，３Ｈ，１
８′−ＣＨ₃），０．９３および０．９６（２ｔ，
３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，（ＣＨ₂）₃ＣＨ₃），２．７８
（２Ｈ，Ｊ_6,6＝１６．２ＨｚおよびＪ _6,7＝４．５
Ｈｚ，Δ⁵＝２４．３４Ｈｚ^-，ＡＢＸ系，６¹−Ｈ），
２．９４および２．９９（２ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ₃），
３．２７（ｄｄ，Ｊ₁＝７．６ＨｚおよびＪ₂＝７．５Ｈ
ｚ）および３．３１−３．４５（Ｍ）［２Ｈ，−Ｎ−Ｃ
Ｈ₂−］，３．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_17,17−ＯＨ＝３．
４ＨｚおよびＪ_17,16＝５．９Ｈｚ，１７¹α−Ｈ），
４．１１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_16,15＝１０．８Ｈｚ，Ｊ
_16,1 ₇＝５．９Ｈｚおよび４．１１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ
_16,15＝１０．８Ｈｚ，Ｊ_16,1 ₇＝５．９ＨｚおよびＪ
_16,15＝２．５Ｈｚ，１６′β−Ｈ），６．５６（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，３′−ＯＨ），６．６１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，４′−Ｈ），６．６６
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ₁＝８．４ＨｚおよびＪ₂＝２．６Ｈ
ｚ，２′−Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，１′−Ｈ）；ＩＲν_max（ニート）３３２０，１６
１５，１４９０ｃｍ^-1；ＭＳｍ／ｅ５６１，５５９
（Ｍ⁺，３８％，１００％），５２３（Ｍ⁺−ＨＣｌ，１
６％），１４２（Ｃ₂Ｈ₄ＣＯＮ（ＣＨ₃）Ｃ₄Ｈ₉ ⁺，８０
％），１１４（Ｃ₄Ｈ₉（ＣＨ₃）ＮＣＯ⁺，７６％）；計
算された正確な分子量Ｃ₃₄Ｈ₅₄Ｏ₃Ｎ³⁵Ｃｌ５５９．３
７８５，測定値５５９．３８２５。

【００７２】

【化５】

【００７３】Ｎ−ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（１
６′α−ブロモ−３′−アセトキシ−１７′−オキソ−
エストラ−１′，３′，５′−（１０−），トリエン−
７′α−イル）ウンデカンアミド（１６，Ｘ＝Ｂｒ）１０ｍｌの酢酸において溶解された上述のジアセテート
１５（２４４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）に、１０分以内
の攪拌でかつ室温において滴状で、５０ｍｇ（０．６ｍ
ｍｏｌ）の酢酸ナトリウム、１．６ｍｌの酢酸、０．０
４ｍｌの水および６３．９ｍｇ（０．０２ｍｌ，０．４
０ｍｍｏｌ）の臭素から構成されるブロム化した溶液が
添加された。この反応の過程の間に、赤色が現われかつ
消えた。５０ｍｌのエーテルが溶液に添加され、有機相
は、飽和重炭酸ナトリウム（２×５０ｍｌ）が後に続く
水（４×５０ｍｌ）で、かつ最終的には水（３×５０ｍ
ｌ）で洗浄された。合わされた相は、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥され、かつ溶媒は真空において除去された。
残渣は、シリカゲル（キーゼルゲ，６０Ｆ２５４，メル
ク，０．０６３−０．２００ｍｍ）でクロマトグラフさ
れた。ヘキサン−酢酸エチル（４：１ｖ／ｖ）の混合物
による溶離は、Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（１６
α−ブロモ−３′−アセトキシ−１７′−オキソ−エス
トラ−１′，３′，５′（１０′），トリエン−７′−
α−イル）ウンデカンアミド（１６，Ｘ＝Ｂｒ）（２０
１ｍｇ，７８％）を無色の油（２０１ｍｇ，７８％）と
して生成し、無色の油として、¹Ｈ−ＮＭＲｏ（ＣＤ
Ｃｌ₃），０．９４（ｓ，３Ｈ，１８′−ＣＨ₃），２．
２８（ｓ，３Ｈ，３′−ＯＣＯＣＨ₃），２．８２ａ
ｐｐ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，ＡＢＸ系の一部
分，６′−Ｈ），２．９０および２．９６（２ｓ，３
Ｈ，Ｎ−ＣＨ₃），３．２４および３．３５（２ｔ
_app，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，−Ｎ−ＣＨ₂−），４．５
８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１６β−Ｈ），６．８
２（ブロードｓ，１Ｈ，４′−Ｈ），６．８８（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．０ＨｚａｎｄＪ₂＝４．０Ｈｚ，
２′−Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
１′−Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ６４４（Ｍ⁺，７％），５
６５（Ｍ⁺−Ｂｒ，７７％），５２２（Ｍ⁺−Ｂｒ−ＣＯ
ＣＨ₂，５５％），１４２（Ｃ₂Ｈ₄ＣＯＮ（ＣＨ₃）Ｃ₄
Ｈ₉ ⁺，６７％），１１４（Ｃ₄Ｈ₉（ＣＨ₃）ＮＣＯ⁺，６
６％），８８（１００％）．Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（１６′α−ブロモ−
３′，１７′−ジヒドロキシ−エストラ−１′，３，
４′（１０′）−トリエン−７′α−イル）ウンデカン
アミド（“ＥＭ１０５”）および（“ＥＭ１７１”）アルゴンの下での無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）
におけるブロモケトンアミド１６（Ｘ＝Ｂｒ）（２９５
ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の溶液が、−７０℃まで深冷
され、エーテル（０．９２ｍｌ，０．９２ｍｍｏｌ）に
おける１．０Ｍのアルミニウムリチウム混成物の溶液
が、迅速な磁気攪拌で滴状で添加された。３０分後、反
応はＴＨＦ−酢酸エチル（１：１ｖ／ｖ）の混合物の滴
状の添加により失活され、かつ１０％の塩酸により酸性
化された。混合物は、室温で５分間攪拌されており、か
つ次いで酢酸エチルで抽出された。有機相は、水で洗浄
され、無水硫酸ナトリウムで乾燥され、かつ減圧下で乾
燥するまでエバポレートされた。残渣は、シリカゲルで
クロマトグラフィにより精製された。ヘキサン−酢酸エ
チル（７：３ｖ／ｖ）の混合物による溶離は、Ｎ−ｎ−
ブチル，Ｎ−メチル−１１−（１６′α−ブロモ−
３′，１７′α−ジヒドロキシ−エストラ−１′，
３′，５′（１０′）−トリエン−７′α−イル）ウン
デカンアミド（“ＥＭ１７１”）（６３ｍｇ，２１％）
を無色の油として与え、¹Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃，４
００ＭＨｚ）０．８１（ｓ，３Ｈ，１８′−ＣＨ₃），
０．９３および０．９６（２ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ，Ｎ（ＣＨ₂）₃ＣＨ₃），２．７９（２Ｈ，Ｊ_6,6＝１
６．６Ｈｚ，Ｊ_6,7＝４．７Ｈｚ，＝Δδ＝２４．３４
Ｈｚ，ＡＢＸ系，６′−Ｈ），２．９４および２．９９
（２ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ₃），３．２７（ｄｄ，２Ｈ，
Ｊ₁＝７．７ＨｚおよびＪ₂＝７．５Ｈｚ，−Ｎ−ＣＨ₂
−），３．３１−３．４４（ｍ，２Ｈ，−Ｎ−ＣＨ
₂−），３．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ₁ _7,17＝１．４Ｈｚ，
Ｊ_17,16＝４．３Ｈｚ，１７′β−Ｈ），４．６８（ｄ
ｔ，１Ｈ，Ｊ_16,17＝４．３Ｈｚ，ｍ，Ｊ_16,15＝９．７
Ｈｚ，１６′β−Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
４Ｈｚ，４′−Ｈ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
５ＨｚおよびＪ₂＝２．５Ｈｚ，２′−Ｈ），７．１４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１′−Ｈ）；ＩＲν_max
（ニート）３３００，１６１５，１４９５ｃｍ^- ¹；ＭＳ
ｍ／ｅ６０５，６０３（Ｍ⁺，１７％），５２３
（Ｍ⁺−ＨＢｒ，８１％），１４２（Ｃ₂Ｈ₄ＣＯＮ（Ｃ
Ｈ₃）Ｃ₄Ｈ₉ ⁺，１００％），１１４（Ｃ₄Ｈ₉（ＣＨ₃）
ＮＣＯ⁺，９７％）；計算された正確な分子量はＣ₃₄Ｈ
₅₄Ｏ₃Ｎ⁷⁹Ｂｒ６０３．８２８９，測定値は６０３．３
３０４。

【００７４】Ｎ−ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（１
６′α−ブロモ−３′，１７′β−ジヒドロキシ−エス
トラ−１′，３′，−５′（１０′）−トリエン−７α
−イル）ウンデカンアミド（“ＥＭ１０５”）（１７０ｍｇ，５０％）を無色の油として、ＨＰＬＣ精
製により分析用試料が得られ、¹Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣ
ｌ₃，４００ＭＨｚ），０．８０（ｓ，３Ｈ，１８，−
ＣＨ₃），０．９３および０．９６（２ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ，Ｎ（ＣＨ₂）₃ＣＨ ₃），２．８０（２Ｈ，
Ｊ_6,6＝１６．４，Ｊ_6,7＝４．６Ｈｚ，Δδ＝２４．３
４ＨｚＡＢＸ系，６′−Ｈ），２．９４および２．９
９（２ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ₃），３．２７（ｄｄ，２
Ｈ，Ｊ₁＝７．７ＨｚおよびＪ₂＝７．５Ｈｚ，−Ｎ−Ｃ
Ｈ₂−），３．３１−３．４５（ｍ，２Ｈ，−Ｎ−ＣＨ₂
−），４．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_17,17＝３．７Ｈｚ，
およびＪ_17,16＝６．１Ｈｚ，１７′α−Ｈ），４．１
５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_16,15＝１０．２Ｈｚ，Ｊ_16,17＝
６．１ＨｚおよびＪ_16,15＝２．９Ｈｚ，１６′β−
Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，４′−
Ｈ），６．６６，（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚおよび
Ｊ₂２．５Ｈｚ，２′−Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ，１′−Ｈ）；ＩＲν_max（ニート）３３
２０，１６１０，１４９０ｃｍ^-1；ＭＳｍ／ｅ６０
５，６０３（Ｍ⁺，２９％），５２３（Ｍ⁺−ＨＢｒ，１
００％），１４２（Ｃ₂Ｈ₄ＣＯＮ（ＣＨ₃）Ｃ₄Ｈ₉ ⁺，７
０％），１１４（Ｃ₄Ｈ₉（ＣＨ₃）ＮＣＯ⁺，６０％）；
計算された正確な分子量はＣ₃₄Ｈ₅₄Ｏ₃Ｎ⁷⁹Ｂｒ６０
３．３２８９，測定値は６０３．３２８９であった。

【００７５】この発明の組合せ療法において有用な抗エ
ストロゲンは、インペリアル・ケミカル・インダストリ
ーズ（ＩｍｐｅｒｉａｌＣｈｅｍｉｃａｌＩｎｄｕ
ｓｔｒｉｅｓ）から商業的に入手可能なＴａｍｏｘｉｆ
ｅｎと、それらの合成が上に述べられているＥＭ１３
９，ＥＭ１７０およびＥＭ１７１とを含むが、それに限
定されない。いくつかのステロイド拮抗薬は、性ステロ
イド形成の抑制剤としても機能する。たとえば、抗エス
トロゲンＥＭ１３９、ＥＭ１７０およびＥＭ１７１は、
性ステロイド形成抑制剤として作用することの二重の機
能を示す。この理由のために、性ステロイド形成の抑制
剤およびステロイド拮抗薬の双方を必要とする組合せ療
法が、双方の機能を行なうことができる単一の活性化合
物（単独でまたは希釈剤とともに）投与することにより
生成されてもよい。二重の機能の活性成分の他の例は、
抗アンドロゲンＥＭ１０１（以下に論じられる）であ
り、それは、やはり性ステロイド形成に抑制効果を示し
ている。

【００７６】性ステロイド生合成の抑制剤は、好ましく
は少なくとも末梢組織（精巣外および副腎外）において
作用することができる。厳しい場合においては、それ
は、抗アンドロゲンと組合わせて、かつＬＨＲＨ作動薬
またはＬＨＲＨ拮抗薬と組合わせて使用される。

【００７７】ＬＨＲＨ作動薬の使用は、化学的去勢のよ
り好ましい方法である。「ＬＨＲＨ作動薬」の語によ
り、天然の黄体形成ホルモン−放出ホルモン（ＬＨＲ
Ｈ）の合成類似体、構造Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−ヒス
チジル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−セリル−Ｌ−チロシ
ル−グリシル−Ｌ−ロイシル−アルギニル−Ｌ−プロリ
ルグリシル−ＮＨ₂のデカペプチドが意味される。

【００７８】典型的な適当なＬＨＲＨ作動薬は、ノナペ
プチドおよびデカペプチドを含み、それは、式Ｌ−ピロ
グルタミル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ
−セリル−Ｌ−チロシル−Ｘ−Ｙ−Ｌ−アルギニル−Ｌ
−プロリル−Ｚにより表わされ、そこにおいてＸはＤ−
トリプトフィル，Ｄ−ロイシル，Ｄ−アラニル，イミノ
ベンジル−Ｄ−ヒスチジル，３−（２−ナフチル）−Ｄ
−アラニル，Ｏ−ｔｅｒ−ブチル−Ｄ−セリル，Ｄ−チ
ロシル，Ｄ−リシル，Ｄ−フェニルアラニルまたはＮ−
メチル−Ｄ−アラニルであり、かつＹは、Ｌ−ロイシ
ル，Ｄ−ロイシル，Ｎ（α）−メチル−Ｄ−ロイシル，
Ｎ（α）−メチル−Ｌ−ロイシルまたはＤ−アラニルで
あり、かつそこにおいてＺは、グリシル−ＮＨＲ₁また
はＮＨＲ₁であり、そこにおいてＲ₁はＨ，低級アルキル
または低級ハロアルキルである。低級アルキルは、たと
えば、メチル，エチル，プロピル，ペンチル，ヘキシル
類，イソ−ブチル，ネオペンチルおよびその種の他のも
のを含む。ハロ低級アルキルは、たとえば、−ＣＦ
−₃，−ＣＨ₂ＣＦ₃，−ＣＦ₂ＣＨ₃およびその種の他の
ものを含む。フッ化物は好ましいハロゲンである。

【００７９】ＹがＬ−ロイシルであり、かつＸが光学的
に活性のＤ形状の選択されたアミノ酸であり、かつＺが
ＮＨＣ₂Ｈ₅である好ましいノナペプチドは、［Ｄ−Ｔｒ
ｐ⁶，ｄｅｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂ ¹⁰］ＬＨＲＨエチルアミド
（Ｘ＝Ｄ−Ｔｒｐ⁶）；［Ｄ−Ｓｅｒ−ｔ−ＢｕＯ）⁶，
ｄｅｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂ ¹⁰］ＬＨＲＨエチルアミド［Ｘ
−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｔ−ＢｕＯ⁶）］；［Ｄ−Ｌｅｕ⁶，ｄｅ
ｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂ ¹⁰］ＬＨＲＨエチルアミド（Ｘ＝Ｄ
−Ｌｅｕ⁶，［Ｄ−Ｈｉｓ（Ｂｚｌ）⁶，ｄｅｓ−Ｇｌｙ
−ＮＨ₂ ¹⁰］ＬＨＲＨエチルアミド（Ｘ＝イミノベンジ
ル−Ｄ−Ｈｉｓ⁶）および［Ｄ−Ａｌａ⁶，ｄｅｓ−Ｇｌ
ｙ−ＮＨ₂ ¹⁰］−ＬＨＲＨエチルアミド（Ｘ＝Ｄ−Ａｌ
ａ⁶）。

【００８０】好ましいデカペプチドは、そこにおいてＸ
＝Ｄ−Ｔｒｐ，Ｙ＝Ｌ−ロイシル，Ｚ＝グリシル−ＮＨ
₂である［Ｄ−Ｔｒｐ⁶］ＬＨＲＨ、そこにおいてＸ＝Ｄ
−フェニルアラニル、Ｙ＝Ｌ−ロイシルおよびＺ＝グリ
シル−ＨＮ₂）である［Ｄ−Ｐｈｅ⁶］または［⁹³−３−
（２−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ⁶］−ＬＨＲＨでありそ
こにおいてＸ＝３（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル、Ｙ
＝Ｌ−ロイシルおよびＺ＝グリシル−ＮＨ₂である［Ｄ
−Ｎａｌ（２）⁶ＬＨＲＨを含む。

【００８１】この発明の範囲内で有用な他のＬＨＲＨ作
動薬は、天然のＬＨＲＨのα−アザ類似体であり、特
に、［Ｄ−Ｐｈｅ⁶，Ａｚｇｌｙ¹⁰］−ＬＨＲＨ、［Ｄ
−Ｔｙｒ（−Ｍｅ）⁶，Ａｚｇｌｙ¹⁰］ＬＨＲＨ、およ
び［Ｄ−Ｓｅｒ−（ｔ−ＢｕＯ）⁶，Ａｚｇｌｙ¹⁰］Ｌ
ＨＲＨであり、それらは１９７８年Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，２１，１０１８および米国特許第４，１００，２
７４号においてＡ．Ｓ．Ｄｕｔｔａ氏らにより開示さ
れ、また米国特許第４，０２４，２４８号および第４，
１１８，４８３号に開示されるものをも含む。

【００８２】典型的な適当なＬＨＲＨ類似体は、１９８
１年Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍ
ｍｕｎ．１００，９１５−９２０、Ｊ．Ｅｒｃｈｅｇｇ
ｉ氏らにより開示された［Ｎ−Ａｃ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐ
ｈｅ^1,2，Ｄ−Ｐｈｅ³，Ｄ−Ａｒｇ⁶，Ｄ−Ａｌａ¹⁰］
ＬＨＲＨと、１９８２年Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，
１１０：１４４５−１４４７（１９８２）、Ｄ．Ｈ．Ｃ
ｏｙ氏らにより開示された［Ｎ−Ａｃ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−
Ｐｈｅ^1,2，Ｄ−Ｔｒｐ³，Ｄ−Ａｒｇ⁶，Ｄ−Ａｌ
ａ¹⁰］ＬＨＲＨと、１９８４年Ｊ．ＳｔｅｒｏｉｄＢ
ｉｏｃｈｅｍ．．２０９ｎｏ．６Ｂ），１３６６、
Ｊ．Ｊ．Ｎｅｓｔｏｒ氏らにより開示された［Ｎ−Ａｃ
−Ｄ−（３−（２−ナフチル）−ＯＡｌａ）⁰，Ｄ−Ｐ
−Ｃｌ−Ｐｈｅ²，Ｄ−Ｔｒｐ³，Ｄ−ｈＡｒｇ（Ｅ
ｔ₂）⁶，Ｄ−Ａｌａ¹⁰］ＬＨＲＨおよび［Ｎ−Ａｃ−Ｐ
ｒｏ¹∵Ｄ−ｐＦ−Ｐｈｅ²，Ｄ−（３−（２−ナフチ
ル）−Ａｌａ^3, ⁶］−ＬＨＲＨ、米国特許第４，４８
１，１９０号（Ｊ．Ｊ．Ｎｅｓｔｏｒ氏ら）に開示され
たＬＨＲＨ類似体として有用なＬＨＲＨのノナおよびデ
カペプチド類似体と、１９８４年Ｊ．Ｒｉｖｉｅｒ氏，
Ｊ．ＳｔｅｒｏｉｄＢｉｏｃｈｅｍ，２０（ｎｏ．６
Ｂ）により開示された高度に束縛された環状拮抗薬の類
似体，環［Δ ³Ｐｒｏ¹，Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ²，，Ｄ
−Ｔｒｐ^3,6，Ｎ−Ｍｅ−Ｌｅｕ⁷，β−Ａｌａ¹⁰］−Ｌ
ＨＲＨおよび１９８４年Ｊ．ＳｔｅｒｏｉｄＢｉｏｃ
ｈｅｍ．２０（ｎｏ．６Ｂ）１３６９、Ａ．Ｃｏｒｂｉ
ｎ氏らにより開示された［Ｎ−Ａｃ−Ｄ−（３−（２−
ｎａｐｈｔｈｐｙｌ）−Ａｌａ¹，Ｄ−ｐ−Ｆ−Ｐｈ
ｅ²，Ｄ−Ｔｒｐ³，Ｄ−Ａｒｇ⁶］ＬＨＲＨとを含む。

【００８３】そこにおいてＹがＬ−ロイシルであり、Ｘ
が光学的に活性のＤ形状の選択されたアミノ酸であり、
かつＺがＮＨＣ₂Ｈ₅である好ましいノナペプチドは、
［Ｄ−Ｔｒｐ⁶，ｄｅｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂ ¹⁰］ＬＨＲＨエ
チルアミド（Ｘ＝Ｄ−Ｔｒｐ⁶）、［Ｄ−Ｓｅｒ−ｔ−
ＢｕＯ）⁶，ｄｅｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂ ¹⁰］ＬＨＲＨエチル
アミド（Ｘ−Ｄ−Ｓｅｒ（ｔ−ＢｕＯ⁶）］、［Ｄ−Ｌ
ｅｕ⁶，ｄｅｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂ ¹⁰］ＬＨＲＨエチルアミ
ド（Ｘ＝Ｄ−Ｌｅｕ⁶，［Ｄ−Ｈｉｓ（Ｂｚｌ）⁶，ｄｅ
ｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂ ¹⁰］ＬＨＲＨエチルアミド（Ｘ＝イ
ミノベンジル−Ｄ−Ｈｉｓ⁶）および［Ｄ−Ａｌａ⁶，ｄ
ｅｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂ ¹⁰］−ＬＨＲＨエチルアミド（Ｘ
＝Ｄ−Ａｌａ⁶）である。

【００８４】好ましいデカペプチドは、そこにおいてＸ
＝Ｄ−Ｔｒｐ，Ｙ＝Ｌ−ロイシル，Ｚ＝グリシル−ＮＨ
₂である［Ｄ−Ｔｒｐ⁶］ＬＨＲＨ、そこにおいてＸ＝Ｄ
−フェニルアラニル，Ｙ＝Ｌ−ロイシルおよびＺ＝グリ
シル−ＨＮ₂）である［Ｄ−Ｐｈｅ⁶］−ＬＨＲＨまたは
そこにおいてＸ＝３（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル，
Ｙ＝Ｌ＝ロイシルおよびＺ＝グリシル−ＮＨ₂である［
⁹³−３−（２−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ⁶］−ＬＨＲＨ
である［Ｄ−Ｎａｌ（２）⁶ＬＨＲＨを含む。

【００８５】この発明の範囲内で有用な他のＬＨＲＨ作
動薬は、天然のＬＨＲＨのα−アザ類似体であり、特
に、１９７８年Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２１，１０１
８および米国特許第４，１００，２７４号においてＡ．
Ｓ．Ｄｕｔｔａ氏らにより開示された［Ｄ−Ｐｈｅ⁶，
Ａｚｇｌｙ¹⁰］−ＬＨＲＨ，［Ｄ−Ｔｙｒ（−Ｍ
ｅ）⁶，Ａｚｇｌｙ¹⁰］ＬＨＲＨおよび［Ｄ−Ｓｅｒ−
（ｔ−ＢｕＯ）⁶，Ａｚｇｌｙ¹⁰］ＬＨＲＨと同様に米
国特許第４，０２４，２４８号および第４，１１８，４
８３号において開示されたものである。

【００８６】典型的な適当なＬＨＲＨ類似体は、１９８
１年Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍ
ｍｕｎ．１００，９１５−９２０、Ｊ．Ｅｒｃｈｅｇｇ
ｉ氏らにより開示された［Ｎ−Ａｃ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐ
ｈｅ^1,2，Ｄ−Ｐｈｅ³，Ｄ−Ａｒｇ⁶，Ｄ−Ａｌａ¹⁰］
−ＬＨＲＨと、１９８２年Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇ
ｙ，１１０：１４４５−１４４７、Ｄ．Ｈ．Ｃｏｙ氏ら
により開示された［Ｎ−Ａｃ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ
^1,2，Ｄ−Ｔｒｐ³，Ｄ−Ａｒｇ⁶，Ｄ−Ａｌａ¹⁰］ＬＨ
ＲＨと、１９８４年Ｊ．ＳｔｅｒｏｉｄＢｉｏｃｈｅ
ｍ．，２０９ｎｏ．６Ｂ），１３６６、Ｊ．Ｊ．Ｎｅ
ｓｔｏｒ氏らにより開示された［Ｎ−Ａｃ−Ｄ−（３−
（２−ナフチル）−ＯＡｌａ）¹，Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ
ｅ²，Ｄ−Ｔｒｐ³，Ｄ−ｈＡｒｇ（Ｅｔ₂）⁶，Ｄ−Ａｌ
ａ¹⁰］ＬＨＲＨおよび［Ｎ−Ａｃ−Ｐｒｏ ¹，Ｄ−ｐＦ
−Ｐｈｅ²，Ｄ−（３−（２−ナフチル）−Ａｌａ^3,6］
−ＬＨＲＨと、米国特許第４，４８１，１９０号（Ｊ．
Ｊ．Ｎｅｓｔｏｒ氏ら）により開示されたＬＨＲＨ拮抗
体と同様に有用であるＬＨＲＨのノナ−およびデカペプ
チド類似体と、１９８４年Ｊ．Ｒｉｖｉｅｒ，Ｊ．Ｓｔ
ｅｒｏｌｄＢｉｏｃｈｅｍ．，２０（ｎｏ．６Ｂ），
１３６５により開示された、高度に束縛された環状拮抗
薬の類似体、環［Δ³Ｐｒｏ¹，Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ
ｅ²，Ｄ−Ｔｒｐ^3,6，Ｎ−Ｍｅ−Ｌｅｕ⁷，β−Ａｌａ
¹⁰］−ＬＨＲＨと、１９８４年Ｊ．ＳｔｅｒｏｉｄＢｉ
ｏｃｈｅｍ．２０（ｎｏ．６Ｂ）１３６９、Ａ．Ｃｏｒ
ｂｉｎ氏らにより開示された［Ｎ−Ａｃ−Ｄ−（３−
（２−ナフチル）−Ａｌａ¹，Ｄ−ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ²，Ｄ
−Ｔｒｐ³，Ｄ−Ａｒｇ⁶］ＬＨＲＨとを含む。

【００８７】他のＬＨＲＨ作動薬および拮抗薬類似体
は、「ＬＨＲＨおよびそれの類似体（ＬＨＲＨａｎｄ
ｉｔｓＡｎａｌｏｇｓ（Ｂ．Ｈ．Ｖｉｃｋｅｒｙ氏
ら、ｅｄｓ、３ないし１０頁（Ｊ．Ｊ．Ｎｅｓｔｏ
ｒ）、１１ないし２２（Ｊ．Ｒｉｖｉｅｒ氏ら）および
２２ないし３３（Ｊ．Ｊ．Ｎｅｓｔｏｒ氏ら）において
も、「ＬＨＲＨ作動薬のための場合（ＴｈｅＣａｓｅ
ｆｏｒＬＨＲＨａｇｏｎｉｓｔｓ）（Ｃｌｉｎｉ
ｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＦｕｒｒａｎｄＤｅｎ
ｉｓ，ｅｄｓ）、ＢａｉｌｌｉｅｒｅＴｉｎｄａｌ
ｌ，ｖｏｌ．２，ｎｏ．３，ｐｐ，５５９−５７０，１
９８８においても開示される。

【００８８】この発明において有用なＬＨＲＨ作動薬お
よび拮抗薬は、「固相ペプチド合成（ＳｏｌｉｄＰｈ
ａｓｅＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）」（１
９６９年Ｆｒｅｅｍａｎ＆Ｃｏ．，ＳａｎＦｒａ
ｎｃｉｓｃｏ出版、１頁）においてスチュアート（Stew
art）氏らにより開示された方法により便利に調製する
ことができるが、液相合成もまた使用されてもよい。

【００８９】この発明において使用されるノナ−および
デカペプチドは、自動ペプチド合成機の使用により、１
％架橋プロ−メリ−フィールド樹脂のような、固体樹脂
支持体上で便利に集められる。典型的には、ペプチド技
術に携わる人々には公知の、側鎖保護基が、ベンツヒド
リルアミド樹脂に付着された成長するペプチドへのｔｅ
ｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸のジシクロヘキ
シルカルボジイミドで触媒された結合の間に使用され
る。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護基は、各段
階において、トリフルオロ酢酸で除去される。ノナ−ま
たはデカペプチドは、樹脂から切断され、かつＨＦの使
用により脱保護される。粗ペプチドは、通常の技術、た
とえば、ゲルろ過、分画クロマトグラフィおよび随意の
凍結乾燥により、精製される。１９７６年Ｄ．Ｈ．Ｃｏ
ｙ氏ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９、４２３頁ないし
４２５頁をも見られたい。

【００９０】この発明の組合せ療法において有用な抗ア
ンドロゲンは、フルタミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏ
ｕｇｈＣｏｒｐ．，Ｋｅｎｉｌｗｏｅｔｈ，Ｎｅｗ
Ｊｅｒｓｅｙから商標名ＥＵＬＥＸＩＮで入手可能であ
る）、ニルタミド（Ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）（Ｒｏｕｓ
ｓｅｌｏｆＰａｒｉｓ，Ｆｒａｃｅから商標名ＡＮ
ＡＮＤＲＯＮで入手可能である）、酢酸シプロテロン
（ＳｃｈｅｒｉｎｇＡＧ，Ｂｅｒｌｉｎから商標名Ａ
ＮＤＲＯＣＵＲで入手可能である）およびＩＣＩＰｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｍａｃｃｌｅｓｆｉｅｌ
ｄ，Ｅｎｇｌａｎｄから入手可能のＣａｓｏｄｅｘをも
含むが、それらに限定されない。好ましくは、抗アンド
ロゲンは、それの分子構造の一部として、置換されたま
たは置換されないアンドロゲンの核を有し、かつそれの
分子構造の他の部分として、上述されたような側鎖−
Ｒ′［−Ｂ−Ｒ²−］_xＬ−Ｇを有する。好ましい化合物
の多数のシンターゼが、「性ステロイド活性の抑制にお
ける使用のためのアンドロゲン誘導体（Ａｎｄｒｏｇｅ
ｎＤｅｒｉｖａｔｉｖｅｓｆｏｒｕｓｅｉｎｔ
ｈｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｓｅｘｓｔｅｒ
ｏｉｄａｃｔｉｖｉｔｙ）」と題されたＬａｂｒｉｅ
およびＭｅｒａｎｄの米国特許出願において述べられ、
それはこれと同一の日に発行され、それの全体の開示
は、ここに十分に述べられているかのようにそれを引用
することによりここに援用される。好ましい抗アンドロ
ゲンは、

【００９１】

【化６】

【００９２】それは（たとえば）下に述べられるように
合成されてもよい。例２Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（１７′β−ヒドロキ
シ−４′−アンドロステン−３′−オン−７′α−イ
ル）ウンデカンアミド（ＥＭ１０１）（５，ｘ＝１０）
の合成（スキーム１）１７β−アセトキシ−７α−（１１′−ヒドロキシウン
デカニル）−４−アンドロステン−３−オン（２）アルゴン雰囲気下で、マグネチックスターラで炎乾燥さ
れた器具において、無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）における
１１−ブロモウンデカノールテトラヒドロピラニルエー
テル（２５ｇ、７４ｍｍｏｌ）の溶液が、滴状で、ヨウ
素−活性化マグネシウム（１．９ｇ）に添加される。混
合物は、室温で一夜保持され、かつ−３０℃まで冷却さ
れ、無水塩化銅（０．３ｇ）が速やかに添加された。こ
の温度での４５分間の攪拌の後で、無水ＴＨＦ（１００
ｍｌ）における市販の４，６−アンドロスタジエン−１
７β−オール−３−オンアセテート（１）（１０ｇ、３
０．５ｍｍｏｌ）が４時間滴状で添加された。３５分間
後、酢酸（６ｍｌ）および水（１００ｍｌ）が添加され
た。混合物は、室温に達するようにされ、かつ一夜攪拌
された。その後で、有機化合物がエーテル（３×）で抽
出された。有機層は、水で洗浄され、硫酸マグネシウム
で乾燥され、かつエバポレートされた。残渣は、酢酸
（３５ｍｌ）および水（１００ｍｌ）において溶解さ
れ、室温において４８時間保持された。そして次いで、
有機化合物がエーテル（３×）で抽出された。有機層
は、飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄され、硫
酸マグネシウムで乾燥され、かつエバポレートされた。
生成物は、シリカゲル乾燥カラムクロマトグラフィ（キ
ーゼルゲル，６０Ｆ２５４，メルク，０．０６３−０．
２００ｍｍ，１５０ｇ）により精製された。塩化メチレ
ンおよび酢酸エチル（２０：Ｉｖ／ｖ）の混合物での溶
離は、１７β−アセトキシ−７α−（１１′−ヒドロキ
シ−ウンデカニル）−４−アンドロステン−３−オン
（２ａ、１．４６ｇ、２．８ｍｍｏｌ、９．２％）を無
色の油として、ＩＲν_maxニート３４５０，１７４０，
１６８５，１６２０および１２４５ｃｍ^-1；ＮＭＲ０．８４（ｓ，３Ｈ，１８′−ＣＨ₃），１．２
１（ｓ，３Ｈ，１９′−ＣＨ₃），２．０５（ｓ，３
Ｈ，ＯＣＯＣＨ₃），３．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５
９Ｈｚ，Ｈ−Ｃ．１′），４．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
７．６９Ｈｚ，Ｈ−Ｃ．１７）および５．７３（ｓ，１
Ｈ，Ｈ−Ｃ．４）および１７β−アセトキシ−７β−（１１′−ヒドロキ
シウンデカニル）−４−アンドロステン−３−オン（２
ｂ、０．９ｇ、１．７ｍｍｏｌ、５．６％）を無色の油
として与えた。１１−（１７′β−アセトキシ−４′−アンドロステン
−３′−オン−７′α−イル）ウンデカン酸（３）アセトン（５０ｍｌ）において溶解され、０℃まで冷却
された１７β−アセトキシ−７α−（１１′−ヒドロキ
シウンデカニル）−４−アンドロステン−３−オン（２
ａ、８００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）に、５分間攪拌下
で、Ｊｏｎｅｓ’試薬の溶液（８Ｎクロム酸溶液）
（０．２８３ｍｌ）が添加された。１５分間後、イソプ
ロパノール（０．５ｍｌ）が添加され水が続き、かつ混
合物が、酢酸エチル（３×）で抽出された。有機層は、
塩水で洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、かつ減
圧下で乾燥までエバポレートされた。粗１１−（１７′
β−アセトキシ−４′−アンドロステン−３′−オン−
７′α−イル）ウンデカン酸（３）（７４０ｍｇ）が、
精製なしに次の段階において使用された。

【００９３】Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（１７′
β−アセトキシ−４′−アンドロステン−３′−オン−
７′α−イル）ウンデカンアミド（４） −１０℃に冷却された無水塩化メチレン（８ｍｌ）にお
ける上述のウンデカン酸誘導体３（３９０ｍｇ、０．７
８ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌下で、トリイソブチルアミ
ン（２４０μｌ）およびイソブチルクロロホルメート
（１４０μｌ）が添加された。３０分間後、Ｎ−メチル
ブチルアミン（１．８ｍｌ）が添加され、かつ混合物
は、室温で１時間攪拌された。塩化メチレンが添加され
た。有機溶液は、１Ｎ塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム
溶液および最終的には水で洗浄され、硫酸マグネシウム
で乾燥され、かつ乾燥までエバポレートされた。残渣
は、シリカゲル（キーゼルゲル，６０Ｆ２５４，メル
ク，０．０６３−０．２００ｍｍ，２０ｇ）でクロマト
グラフされた。ジエチルエーテルおよび塩化メチレン
（１：２０，ｖ／ｖ）の混合物での溶離は、Ｎ−ブチ
ル，Ｎ−メチル−１１−（１７′β−アセトキシ−４′
−アンドロステン−３′−オン−７′α−イル）ウンデ
カンアミド４（アルコール（２ａ）に対して２３０ｍ
ｇ，０．３９ｍｍｏｌ，４６％）を無色の油として与
え、ＩＲν_maxニート１７４０，１６８０，１６４０お
よび１２４０ｃｍ^-1；ＮＭＲ０．８４（ｓ，３Ｈ，１
８′−ＣＨ₃），０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９３Ｈ
ｚ，Ｎ−（ＣＨ₂）₃ＣＨ ₃），１．２１（ｓ，３Ｈ，１
９′−ＣＨ₃），２．０４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＯＣＨ₃），
２．９１および２．９７（２ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ₃），
３．２６および３．３６（２ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８６Ｈ
ｚ，Ｎ−ＣＨ ₂Ｃ₃Ｈ₇），４．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
８．４２Ｈｚ，Ｈ−Ｃ．１７′）および５．７２（ｓ，
１Ｈ，Ｈ−Ｃ．４′）Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（１７′β−ヒドロキ
シ−４′−アンドロステン−３′−オン−７′α−イ
ル）ウンデカンアミド（５）（ＥＭ１０１）上述のアセトキシアミド４（１７０ｍｇ、０．２９ｍｍ
ｏｌ）がメタノール（２０ｍｌ）および６％炭酸カリウ
ム（２ｍｌ）において溶解され、かつ６５℃において２
００分間加熱された。冷却後、酢酸（１ｍｌ）および水
（１５０ｍｌ）が添加され、かつ混合物が酢酸エチル
（３×）で抽出された。有機層は、水で洗浄され、硫酸
マグネシウムで乾燥され、かつ乾燥までエバポレートさ
れた。残渣は、シリカゲル乾燥カラムクロマトグラフィ
（キーゼルゲル，６０Ｆ２５４，メルク，０．０６３−
０．２００ｍｍ，２０ｇ）により精製された。ジエチル
エーテルおよび塩化メチレン（１：９，ｖ／ｖ）の混合
物での溶離は、Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（１
７′β−ヒドロキシ−４′−アンドロステン−３′−オ
ン−７′α−イル）ウンデカンアミド（ＥＭ１０１、９
４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、５８％）を無色の油として
与え、ＩＲν_max（ニート）３４００，１６７０，およ
び１６４０ｃｍ^-1；ＮＭＲ０．８０（ｓ，３Ｈ，１８′
−ＣＨ₃），０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，
Ｎ−（ＣＨ₂）₃ ＣＨ ₃），１．２１（ｓ，３Ｈ，１９′
−ＣＨ₃），２．９１および２．９７（２ｓ，３Ｈ，Ｎ
−ＣＨ₃），３．２５および３．３５（２ｔ，２Ｈ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ，Ｎ−ＣＨ ₂Ｃ₃Ｈ₇），３．６７（ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝８．１８，Ｈ−Ｃ．１７′）および５．７２
（ｓ，１Ｈ，Ｈ−Ｃ．４′）であった。

【００９４】

【化７】

【００９５】この発明においては、５α−還元酵素抑制
剤、抗エストロゲン、１７β−ヒドロキシステロイド脱
水素酵素活性の抑制剤および適用可能のところで、抗ア
ンドロゲンおよびＬＨＲＨ作動薬または拮抗薬が、局所
的の、非経口のまたは経口の手段を介して医薬組成物と
して投与される。ＬＨＲＨ作動薬または拮抗薬は、非経
口で、すなわち、筋内に、皮下に、または静脈に注射ま
たは注入により、点鼻液により、または座薬により、投
与される。ＬＨＲＨ作動薬または拮抗薬は、また、生物
適合性、生物分解性ポリマー、たとえば、ポリ（ｄ，ｌ
−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）にマイクロカプセル化
されるかまたは付着されるか、かつ皮下または筋内デポ
ーと呼ばれる技術により、皮下にまたは筋内に注射され
て、３０日またはより長くの期間にわたってＬＨＲＨ作
動薬または拮抗薬の継続した遅い放出を与えるようにさ
れてもよい。最も好ましいＬＨＲＨ作動薬または拮抗薬
の投与の道筋は、皮下または筋内のデポー注射である。
好ましくは、抗エストロゲンは、経口で投与されるであ
ろう。好ましくは、５α−還元酵素抑制剤、抗アンドロ
ゲン、抗エストロゲン、１７β−ＨＳＤの抑制剤もま
た、経口で投与することができる。抗エストロゲンおよ
び１７β−ＨＳＤの抑制剤は、遅い放出処方物、たとえ
ば、ポリ（ｄ，ｌ−ラクチド−コグリコリド）において
またはインプラントとして投与することができる。

【００９６】投与される各成分の量は、付添いの臨床医
により、病因および病気の重さ、患者の状態および年
齢、各成分の効能および他のファクタを考慮して決定さ
れる。この発明により、以下の投薬量範囲が適当であ
る。

【００９７】ＬＨＲＨ作動薬または拮抗薬は、一般的
に、１日に約１０ないし５０００μｇで投与され、ＬＨ
ＲＨ作動薬のために１日に約１０ないし１５００μｇお
よび約２５０（好ましくは１日に５０μｇないし５００
μｇ）およびＬＨＲＨ拮抗薬のために１日に約１００な
いし２０００μｇまでの熟慮された投薬量範囲が好まし
い。

【００９８】ＬＨＲＨ作動薬または拮抗薬は、最初の３
０日間は５００μｇの毎日の用量において皮下に投与さ
れ、かつその後２５０μｇの毎日の用量で皮下に投与さ
れてよく、それは患者の体重に関わらない。ＬＨＲＨ作
動薬または拮抗薬が投与されるときには、３０日期間毎
に１回が使用され、３０日の期間毎に７５０ないし１
５，０００μｇの用量が好ましい。類似の毎日の放出用
量が、長期徐放性処方物のために使用される。

【００９９】１７β−ＨＳＤの抑制剤は、好ましくは１
日に約０．１ないし２５ｍｇ／ｋｇの範囲の投薬量で投
与され、２つの等しく分割された用量での１日に２００
ｍｇが好ましい。抗エストロゲン組成物は、１日に約
０．０５ないし２５ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量範囲で投与
され、２つの等しく分解された用量での２０ｍｇ、特に
４０ｍｇが好ましい。

【０１００】５α−還元酵素抑制剤組成物は、１日に
０．１ないし２５ｍｇ／ｋｇの範囲の投薬量で投与さ
れ、２つの等価の用量での１日に５０ｍｇが好ましい。

【０１０１】抗アンドロゲンおよびアロマターゼ抑制剤
組成物は、１日に０．５ないし２５ｍｇ／ｋｇ体重の投
薬量範囲で投与され、３つの等しく分割された用量での
１日に７５０ｍｇが好ましい。

【０１０２】ＬＨＲＨ作動薬または拮抗薬、抗エストロ
ゲン、抗アンドロゲン、アロマターゼの抑制剤、１７β
−ＨＳＤの抑制剤は、各々別個に投与されてもよく、ま
たは投与のモードが同一であるときには、それらのすべ
てまたは少なくとも２つが同一の組成物において投与さ
れてもよく、しかしどの場合においても、ＬＨＲＨ作動
薬対抗エストロゲン対、抗アンドロゲン対１７β−ＨＳ
Ｄの抑制剤の、かつ毎日投与される好ましい比率は、約
２５０μｇのＬＨＲＨ作動薬対約７５０ｍｇの抗アンド
ロゲン、約４０ｍｇの抗エストロゲン、対約４０ｍｇの
１７β−ＨＳＤの抑制剤であろう。

【０１０３】良性の前立腺の好ましい過形成は、抗エス
トロゲン、１７β−ＨＳＤの抑制剤、アロマターゼの抑
制剤および５α−還元酵素の抑制剤の投与を含む。重い
場合には、抗アンドロゲンおよびＬＨＲＨ作動薬または
拮抗薬のいずれかが添加される。好ましい投薬量は以下
のようである。ＬＨＲＨ作動薬または拮抗薬は、一般的
に１日に約１０ないし２０００μｇで投与され、１日に
１０ないし５００μｇ、１日に５０−２５０μｇおよび
１日に２５０ないし５００μｇの熟慮された投薬量範囲
が好ましい。この発明のこの局面の最も好ましい実施例
においては、ＬＨＲＨ作動薬または拮抗薬は、最初の３
０日間５００μｇの毎日の用量で皮下に投与され、かつ
その後２５０μｇの毎日の用量で皮下に投与され、それ
は患者の体重に関わらずである。ＬＨＲＨ作動薬または
拮抗薬が３０日期間毎に一度筋内または皮下デポー注射
により投与されるときには、３０日期間毎に約３００な
いし６００００（ときおり１００００）μｇの用量が使
用され、３０日期間毎に７５０ないし２０００μｇの用
量が好ましい。抗アンドロゲン組成物は、一般的には１
日に約０．５ないし２５ｍｇ／ｋｇ（体重）の投薬量範
囲で投与され、３つの等しく分割された用量での１日に
４００ｍｇ特に７５０ｍｇが好ましい。

【０１０４】抗エストロゲンおよび１７β−ＨＳＤ活性
の抑制剤は、１日に約０．１ないし２５ｍｇ／ｋｇ体重
の投薬量範囲で投与され、２つの等しく分割された用量
での１００ｍｇ、好ましくは２つの等しく分割された用
量での５０ｍｇが好ましい。

【０１０５】ＬＨＲＨ作動薬または拮抗薬、抗アンドロ
ゲン、抗エストロゲン、５α−還元酵素抑制剤、１７β
−ＨＳＤの抑制剤、アロマターゼの抑制剤は、各々、別
個に、または投与のモードが同一であるときには、それ
らのすべてまたは２つまたは３つが同一の組成物におい
て投与されてもよいが、どの場合においても、ＬＨＲＨ
作動薬対抗アンドロゲン対抗エストロゲンの毎日投与さ
れる好ましい比率は、７５０μｇのＬＨＲＨ作動薬対約
２５０ｍｇの抗アンドロゲン対好ましくは４０ｍｇの抗
エストロゲンである。

【０１０６】ＢＰＨの療法においては、この発明による
と、ＬＨＲＨ作動薬は、［Ｄ−Ｔｒｐ⁶，ｄｅｓ−Ｇｌ
ｙ−ＮＨ₂ ¹⁰］ＬＨＲＨエチルアミドであり、治療の最
初の３０日間５００μｇの１つの毎日の用量で、かつそ
の後で２５０μｇの１つの毎日の用量で皮下に投与され
ることが好ましい。

【０１０７】この発明によるＢＰＨの組合せ療法におい
ては、抗アンドロゲン、抗エストロゲン、１７β−ＨＳ
Ｄの抑制剤、５α−還元酵素の抑制剤、アロマターゼの
抑制剤、ＬＨＲＨ作動薬またはＬＨＲＨ拮抗薬の投与
は、任意の順序において開始されることができる。好ま
しくは、抗アンドロゲンおよび５α−還元酵素抑制剤の
投与は、ＬＨＲＨ作動薬またはＬＨＲＨ拮抗薬の投与が
開始される前に（好ましくは２ないし４時間前に）開始
される。好ましくは、１７β−ＨＳＤの抑制剤の投与
は、ＬＨＲＨ作動薬またはＬＨＲＨ拮抗薬の投与と同一
の日に開始される。しかしながら、付添いの臨床医は、
ＬＨＲＨ作動薬または拮抗薬の投与を抗アンドロゲン、
抗エストロゲンおよび１７β−ＨＳＤの抑制剤と同時に
開始することを選んでもよい。

【０１０８】この発明において有用なＬＨＲＨ作動薬ま
たは拮抗薬は、典型的には、水または希酸、たとえば、
ＨＣｌ、Ｈ₂ＳＯ₄、クエン酸、酢酸、マンデル酸または
フマル酸において自由に可溶性のアモルファスの固体で
ある。皮下注射のためのＬＨＲＨ作動薬または拮抗薬
は、約１．０ｍｇ／ｍｌの濃度におけるＬＨＲＨ作動薬
または拮抗薬での５ｍｌの滅菌溶液を含むバイアルにお
いて供給される。

【０１０９】ＬＨＲＨ作動薬または拮抗薬の典型的な医
薬組成物は、ＬＨＲＨ作動薬または拮抗薬またはそれの
製薬的に許容される酸性塩、ベンジルアルコール、リン
酸緩衝液（ｐＨ６．０−６．５）および滅菌水を含む。

【０１１０】筋内のまたは皮下のデポー注射のためのＬ
ＨＲＨ作動薬または拮抗薬は、生物適合性、生物分解性
ポリマー、たとえば、ポリ（ｄ，ｌ−ラクチド−ｃｏ−
グリコリド）において相分離プロセスによりマイクロカ
プセル化されるかまたはペレットに形成されてもよい。
マイクロスフェアは、次いでキャリアにおいて注射可能
の調製物を与えるように懸濁されてもよく、またはデポ
ーはペレットの形状において注入されてもよい。副皮の
注射または注入のための固体組成物またはラクチド−グ
リコリドコポリマーのような生物適合性、生物分解性ポ
リマーおよびＬＨＲＨ作動薬、たとえばＤ−Ｓｅｒ−ｔ
−ＢｕＯ⁶，Ａｚｇｌｙ¹⁰−ＬＨＲＨを含む筋内のまた
は皮下の液体処方物のために、１９８２年８月２５日発
行ヨーロッパ特許出願ＥＰＡ第５８，４８１号をも見ら
れたい。これらの処方物は、ペプチドの制御された放出
を許容する。

【０１１１】１７β−ＨＳＤ、アロマターゼおよび５α
−還元酵素の抑制剤は、典型的には、経口の投与のため
に慣習的な方法において調合され、それはたとえば、錠
剤、カプセルおよびその種の他のものにおいてである。
この発明において有用なこれらの化合物は、典型的には
慣習的な医薬賦形剤、たとえば、スプレー乾燥されたラ
クトースおよびステアリン酸マグネシウムの経口の投与
のための錠剤またはカプセルにおけるもので処方され
る。抗エストロゲンは、この発明を用いて使用されたと
きには、典型的には、経口投与のための慣習的な方法に
おいて調合され、それはたとえばカプセル、錠剤、糖衣
錠においてかまたは液体の形状、たとえば懸濁波または
シロップにおいてである。付加的な形態の活性剤を用い
てまたは用いないで、１つまたはより多くの活性物質
が、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムまたはリン酸
二カルシウムのような固体の微粉担体およびポリビニル
ピロリドン、ゼラチンまたはセルロース誘導体のような
バインダと、あるいはステアリン酸マグスシウム、ラウ
リル硫酸ナトリウム、「Ｃａｒｂｏｗａｘ」またはポリ
エチレングリコールのような滑剤をも添加することによ
り、混合されることにより、錠剤または糖衣錠のコアに
構成されることができる。もちろん、経口投与の形状の
場合に、香味改良物質を添加することができる。

【０１１２】治療上活性の抗エストロゲン化合物は、全
体の混合物の重さで約０．５−９０％の濃度で、すなわ
ち、上述の投薬量範囲を維持するために十分な量で存在
するべきである。

【０１１３】さらなる形状として、たとえば硬ゼラチン
のプラグカプセルも軟化剤または可塑剤、たとえばグリ
セリンを含む閉軟ゼラチンカプセルも使用することがで
きる。プラグカプセルは、活性物質を好ましくは粒状の
形状で、たとえば、ラクトース、サッカロース、マニト
ール、イモ澱粉またはアミロペクチンのような澱粉、セ
ルロース誘導体または高度に分散されたケイ酸のような
充てん剤との混合物において含む。軟ゼラチンカプセル
においては、活性物質は、好ましくは植物油または液体
ポリエチレングリコールのような適当な液体において溶
解されるかまたは懸濁される。

【０１１４】経口投与の代わりに、活性化合物は非経口
的に投与されてもよい。そのような場合には、活性物質
のたとえばごま油またはオリーブ油における溶液を使用
することができる。活性物質（抗エストロゲンまたは１
７β−ＨＳＤの抑制剤）の１つまたはより多くは、生物
適合性、生物分解性ポリマー、たとえばポリ−ｄ，ｌ−
ラクチド−ｃｏ−グリコリド）にマイクロカプセル化ま
たは付着され、かつ皮下のまたは筋内のデポーと呼ばれ
る技術により皮下にまたは筋内に注射され、２週間また
はより長い期間の間の化合物の継続的な遅い放出を与え
るようにされることができる。

【０１１５】ＬＨＲＨ作動薬は、治療の最初の３０日間
５００μｇの１つの毎日の用量において、かつその後で
２５０μｇの１つの毎日の用量において皮下に投与され
る、［Ｄ−Ｔｒｐ⁶，ｄｅｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂ ¹⁰］ＬＨＲ
Ｈエチルアミドであってもよく、抗アンドロゲンは、３
つの等しく分割された２５０ｍｇの毎日の用量で経口的
に投与されるＥＭ１０１であり、かつ性ステロイド生合
成の抑制剤は、１２時間毎の５０ｍｇの２つに等しく分
割された用量で経口的に投与されるＥＭ１３９および／
またはＭＫ９０６である。

【０１１６】性ステロイド生合成の抑制剤および抗アン
ドロゲンは、好ましくはＬＨＲＨ作動薬または拮抗薬が
投与される２ないし４時間前に、この発明のＢＰＨ治療
を必要とする男性に投与されるが、付添いの臨床医は、
ＬＨＲＨ作動薬または拮抗薬、抗アンドロゲンおよびス
テロイド生合成の抑制剤を同時に開始することを選ぶこ
とができる。性ステロイド抑制剤５α−還元酵素抑制
剤、アロマターゼ抑制剤および／または抗エストロゲ
ン、抗アンドロゲンの使用またはどちらかが特に有効で
あるときには、化学的（ＬＨＲＨ作動薬または拮抗薬）
去勢を避けることができる。

【０１１７】「性ステロイド核」の語は、エストロゲン
のおよびアンドロゲンの核を含む。ここで使用されるよ
うに、用語「アンドロゲン核」は、ここに（Ｒ¹[−Ｂ−
Ｒ ²−] Ｌ−Ｇ）として特定される側鎖の不在下で、去
勢ラットを当該化合物（体重１００グラムあたり１５ミ
リグラムを１日２回）によって処置したとき、その腹部
前立腺の重量が、７日間で、去勢ラットの対照群に比べ
て少なくとも３５％増加するようアンドロゲンとして作
用し得る任意の化合物を含む。処置は、去勢の日に開始
すべきである。このパラグラフに述べられる任意のパラ
メータ以外の正確な検査は、１９８７年Ｌａｂｒｉｅ氏
らのＪ．Ｓｔｅｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２８、３７９−
３８４において報告される。

【０１１８】ここで使用されるように、用語「エストロ
ゲン核」は、ここに（Ｒ¹[−Ｂ−Ｒ ²−] Ｌ−Ｇ）とし
て特定される側鎖の不在下で、卵巣が切除されたラット
を当該化合物（体重１００グラムあたり０．５ミリグラ
ムを１日２回）によって処置したとき、その子宮の重量
が、７日間で、卵巣切除ラットの対照群に比べて少なく
とも１００％増加するようエストロゲンとして作用し得
る任意の化合物を含む。処置は、去勢の日に開始すべき
である。このパラグラフに述べられた任意のパラメータ
以外の正確な検査は、１９８８年Ｓｉｍａｒｄ氏らのＭ
ｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２：７７５−７８４にお
いて報告されるものである。

【０１１９】以下の規定がここに述べられる構造式に適
合する。特にそれと反対に指示されなければ、置換基は
αまたはβ立体化学を有するか、結合価が許すところで
は、α位置に１つの置換基およびβ位置に他のものを表
わしてもよい。任意の二重結合の存在は、互いに独立し
ている。すべての構造物はそれの塩を含む。それのため
に置換基が示されるかまたは述べられるかしていない任
意の性ステロイド核の原子は、そのような置換が核がこ
こに規定されるような「性ステロイド核」として機能す
ることを妨げない限り、任意に置換されるかまたは置換
されなくてよい。規定された置換基を有するそれらの原
子は、それらの結合価がそのようなさらなる置換を許す
ところでは、他の置換基により任意にさらに置換されて
もよい。ここで使用されるように、語「低級」は、化学
部位を述べるときには、８またはより少ない原子を有す
る部位を意味する。たとえば、「低級アルキル」は、Ｃ
₁ないしＣ₈アルキルを意味する。２つの原子より多くの
任意の部位は、他に特定されなければ、直−または枝分
かれ−鎖であってもよい。

【０１２０】語「性ステロイド形成抑制剤」は、アンド
ロゲンおよびエストロゲン形成抑制剤の双方を含み、活
性性ステロイドまたはそれらの前駆体の生合成を抑制す
る任意の化合物を包含する。それによって性ステロイド
形成抑制剤が作用する機構は、天然の性ステロイド（た
とえばジヒドロ−テストステロン），１７β−エストラ
ジオールおよびアンドロスト−５−エン−３β−１７β
−ジオールまたはそのような性ステロイドへの前駆体
（たとえばアンドロステンジオン）の製造を触媒する酵
素を遮断することによる。そのような性ステロイド形成
抑制剤の例は、たとえば、５α−還元酵素、３β−ヒド
ロキシステロイド脱水素酵素、１７β−ヒドロキシステ
ロイド脱水素酵素またはアルマターゼの酵素活性を遮断
することができる化合物である。

【図面の簡単な説明】

【図１】良性前立腺過形成（ＢＰＨ）の予防および／
または治療で活性な薬の作用部位を示す模式図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｊ 1/00 Ｃ０７Ｊ 1/00 Ｆターム(参考） 4C084 AA20 ZA811 ZC032 ZC102 ZC112 ZC202 4C086 AA01 DA09 MA02 MA04 NA06 ZA81 4C091 AA01 BB03 BB04 BB05 BB07 CC01 DD01 EE04 EE05 EE07 FF01 GG02 GG05 HH01 JJ01 KK01 LL01 MM03 NN01 NN11 PA02 PA09 QQ01

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】１７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵
素阻害剤およびアロマターゼ阻害剤よりなる群から選択
される有効成分からなり、かつ１７β−ヒドロキシステ
ロイド脱水素酵素阻害剤およびアロマターゼ阻害剤のう
ち、前記有効成分と異なる方の投与と組合せて使用する
ためのものである、良性前立腺過形成を治療または予防
するための医薬。
【請求項２】抗アンドロゲンおよび精巣ホルモン分泌
阻害剤よりなる群から選択される少なくとも１つの有効
成分をさらに含む、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】前記精巣ホルモン分泌阻害剤はＬＨＲＨ作
動薬または拮抗薬である、請求項２に記載の医薬。
【請求項４】抗アンドロゲンおよび精巣ホルモン分泌
阻害剤よりなる群から選択される薬剤の投与と組合せて
使用するためのものである、請求項１に記載の医薬。
【請求項５】前記精巣ホルモン分泌阻害剤はＬＨＲＨ
作動薬または拮抗薬である、請求項４に記載の医薬。
【請求項６】前記良性前立腺過形成の治療または予防
はヒトの患者のためのものである、請求項１に記載の医
薬。
【請求項７】抗エストロゲンを有効成分とし、かつ１
７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害剤、アロマ
ターゼ阻害剤、および３β−ヒドロキシステロイド脱水
素酵素阻害剤よりなる群から選択される薬剤の投与と組
合せて使用するためのものである、良性前立腺過形成を
治療または予防するための医薬。
【請求項８】アロマターゼ阻害剤を有効成分とし、か
つ１７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害剤、抗
エストロゲン、および３β−ヒドロキシステロイド脱水
素酵素阻害剤よりなる群から選択される薬剤の投与と組
合せて使用するためのものである、良性前立腺過形成を
治療または予防するための医薬。
【請求項９】３β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素
阻害剤を有効成分とし、かつ１７β−ヒドロキシステロ
イド脱水素酵素阻害剤、アロマターゼ阻害剤、および抗
エストロゲンよりなる群から選択される薬剤の投与と組
合せて使用するためのものである、良性前立腺過形成を
治療または予防するための医薬。
【請求項１０】抗アンドロゲンおよび精巣ホルモン分
泌阻害剤のうちの少なくとも１つの投与と組合せて使用
するためのものである、請求項７〜９のいずれか１項に
記載の医薬。
【請求項１１】前記精巣ホルモン分泌阻害剤はＬＨＲ
Ｈ作動薬または拮抗薬である、請求項１０に記載の医
薬。
【請求項１２】抗アンドロゲンおよび精巣ホルモン分
泌阻害剤が、該組合せ投与のために選択される、請求項
１０に記載の医薬。
【請求項１３】前記精巣ホルモン分泌阻害剤はＬＨＲ
Ｈ作動薬または拮抗薬である、請求項１２に記載の医
薬。
【請求項１４】抗エストロゲンおよび５α−還元酵素
阻害剤よりなる群から選択される有効成分からなり、か
つ抗エストロゲンおよび５α−還元酵素阻害剤のうち前
記有効成分と異なる方の投与と組合せて使用するための
ものである、良性前立腺過形成を治療または予防するた
めの医薬。
【請求項１５】抗アンドロゲンおよび精巣ホルモン分
泌阻害剤よりなる群から選択される少なくとも１つの有
効成分をさらに含む、請求項１４に記載の医薬。
【請求項１６】前記精巣ホルモン分泌阻害剤はＬＨＲ
Ｈ作動薬または拮抗薬である、請求項１５に記載の医
薬。
【請求項１７】抗アンドロゲンおよび精巣ホルモン分
泌阻害剤を含む、請求項１５に記載の医薬。
【請求項１８】前記精巣ホルモン分泌阻害剤はＬＨＲ
Ｈ作動薬または拮抗薬である、請求項１７に記載の医
薬。
【請求項１９】抗アンドロゲンおよび精巣ホルモン分
泌阻害剤よりなる群から選択される薬剤の投与と組合せ
て使用するためのものである、請求項１４に記載の医
薬。
【請求項２０】前記精巣ホルモン分泌阻害剤はＬＨＲ
Ｈ作動薬または拮抗薬である、請求項１９に記載の医
薬。
【請求項２１】抗アンドロゲンおよび精巣ホルモン分
泌阻害剤が選択される、請求項１９に記載の医薬。
【請求項２２】前記精巣ホルモン分泌阻害剤はＬＨＲ
Ｈ作動薬または拮抗薬である、請求項２１に記載の医
薬。
【請求項２３】５α−還元酵素阻害剤および１７β−
ヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害剤よりなる群から
選択される少なくとも１つの有効成分からなり、かつ５
α−還元酵素阻害剤および１７β−ヒドロキシステロイ
ド脱水素酵素阻害剤のうち前記有効成分と異なる方の投
与と組合せて使用するためのものである、良性前立腺過
形成を治療または予防するための医薬。
【請求項２４】抗アンドロゲンおよび精巣ホルモン分
泌阻害剤よりなる群から選択される少なくとも１つの有
効成分をさらに含む、請求項２３に記載の医薬。
【請求項２５】前記精巣ホルモン分泌阻害剤はＬＨＲ
Ｈ作動薬または拮抗薬である、請求項２４に記載の医
薬。
【請求項２６】抗アンドロゲンおよび精巣ホルモン分
泌阻害剤の両方が選択される、請求項２４に記載の医
薬。
【請求項２７】前記精巣ホルモン分泌阻害剤はＬＨＲ
Ｈ作動薬または拮抗薬である、請求項２６に記載の医
薬。
【請求項２８】抗アンドロゲンおよび精巣ホルモン分
泌阻害剤よりなる群から選択される少なくとも１つの薬
剤の投与と組合せて使用するためのものである、請求項
２３に記載の医薬。
【請求項２９】前記精巣ホルモン分泌阻害剤はＬＨＲ
Ｈ作動薬または拮抗薬である、請求項２８に記載の医
薬。
【請求項３０】抗アンドロゲンおよび精巣ホルモン分
泌阻害剤が選択される、請求項２８に記載の医薬。
【請求項３１】前記精巣ホルモン分泌阻害剤はＬＨＲ
Ｈ作動薬または拮抗薬である、請求項３０に記載の医
薬。
【請求項３２】良性前立腺過形成を治療または予防す
るための医薬キットであって、複数の容器と、前記容器
の少なくとも１つの中にある１７β−ヒドロキシステロ
イド脱水素酵素阻害剤と、前記容器の少なくとも１つの
中にある、アロマターゼ阻害剤と、抗エストロゲンと、
３β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害剤とよりな
る群から選択される少なくとも１つの化合物とを含み、
単一の容器が前記有効成分のすべてを含むことはない、
医薬キット。
【請求項３３】前記容器の少なくとも１つの中に、抗
アンドロゲンおよび精巣ホルモン分泌阻害剤のうちの少
なくとも１つをさらに含む、請求項３２に記載のキッ
ト。
【請求項３４】前記精巣ホルモン分泌阻害剤はＬＨＲ
Ｈ作動薬または拮抗薬である、請求項３３に記載のキッ
ト。
【請求項３５】抗アンドロゲンおよび精巣ホルモン分
泌阻害剤が各々前記容器の少なくとも１つの中にある、
請求項３３に記載のキット。
【請求項３６】前記精巣ホルモン分泌阻害剤はＬＨＲ
Ｈ作動薬または拮抗薬である、請求項３５に記載のキッ
ト。
【請求項３７】抗エストロゲンおよび１７β−ヒドロ
キシステロイド脱水素酵素阻害剤が各々前記キットの少
なくとも１つの容器の中にある、請求項３２に記載のキ
ット。
【請求項３８】アロマターゼ阻害剤が前記キットの少
なくとも１つの容器の中にある、請求項３７に記載のキ
ット。
【請求項３９】５α−還元酵素阻害剤が前記キットの
少なくとも１つの容器の中にある、請求項３８に記載の
キット。
【請求項４０】抗アンドロゲンおよび精巣ホルモン分
泌阻害剤のうちの少なくとも１つが前記キットの少なく
とも１つの容器の中にある、請求項３９に記載のキッ
ト。
【請求項４１】前記精巣ホルモン分泌阻害剤はＬＨＲ
Ｈ作動薬または拮抗薬である、請求項４０に記載のキッ
ト。
【請求項４２】抗アンドロゲンおよび精巣ホルモン分
泌阻害剤が各々前記キットの少なくとも１つの容器の中
にある、請求項４０に記載のキット。
【請求項４３】前記精巣ホルモン分泌阻害剤はＬＨＲ
Ｈ作動薬または拮抗薬である、請求項４２に記載のキッ
ト。
【請求項４４】良性前立腺過形成を治療または予防す
るための医薬キットであって、複数の容器と、前記容器
の少なくとも１つの中にある抗エストロゲンと、前記容
器の少なくとも１つの中にある、５α−還元酵素阻害剤
とアロマターゼ阻害剤とよりなる群から選択される少な
くとも１つの化合物とを含み、単一の容器が前記有効成
分のすべてを含むことはない、医薬キット。
【請求項４５】前記容器の少なくとも１つの中に抗ア
ンドロゲンおよび精巣ホルモン分泌阻害剤のうちの少な
くとも１つをさらに含む、請求項４４に記載のキット。
【請求項４６】前記精巣ホルモン分泌阻害剤はＬＨＲ
Ｈ作動薬または拮抗薬である、請求項４５に記載のキッ
ト。
【請求項４７】抗アンドロゲンおよび精巣ホルモン分
泌阻害剤を含む、請求項４５に記載のキット。
【請求項４８】前記精巣ホルモン分泌阻害剤はＬＨＲ
Ｈ作動薬または拮抗薬である、請求項４７に記載のキッ
ト。
【請求項４９】良性前立腺過形成を治療または予防す
るための医薬キットであって、複数の容器と、前記容器
の少なくとも１つの中にある５α−還元酵素阻害剤と、
前記容器の少なくとも１つの中にある１７β−ヒドロキ
システロイド脱水素酵素阻害剤とを含み、単一の容器が
前記有効成分のすべてを含むことはない、医薬キット。
【請求項５０】前記容器の少なくとも１つの中に精巣
ホルモン分泌阻害剤をさらに含む、請求項４９に記載の
キット。
【請求項５１】前記精巣ホルモン分泌阻害剤はＬＨＲ
Ｈ作動薬または拮抗薬である、請求項５０に記載のキッ
ト。
【請求項５２】良性前立腺過形成を治療または予防す
るための医薬組成物であって、１７β−ヒドロキシステ
ロイド脱水素酵素阻害剤の他に、アロマターゼ阻害剤と
抗エストロゲンと３β−ヒドロキシステロイド脱水素酵
素阻害剤とよりなる群から選択される少なくとも１つの
有効成分を含む、医薬組成物。
【請求項５３】抗アンドロゲンおよび精巣ホルモン分
泌阻害剤のうちの少なくとも１つをさらに含む、請求項
５２に記載の医薬組成物。
【請求項５４】精巣ホルモン分泌阻害剤はＬＨＲＨ作
動薬または拮抗薬である、請求項５３に記載の医薬組成
物。
【請求項５５】抗アンドロゲンおよび精巣ホルモン分
泌阻害剤を含む、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５６】前記精巣ホルモン分泌阻害剤はＬＨＲ
Ｈ作動薬または拮抗薬である、請求項５５に記載の医薬
組成物。
【請求項５７】抗エストロゲンを含む、請求項５２に
記載の医薬組成物。
【請求項５８】アロマターゼ阻害剤をさらに含む、請
求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項５９】５α−還元酵素阻害剤をさらに含む、
請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項６０】抗アンドロゲンおよび精巣ホルモン分
泌阻害剤のうちの少なくとも１つをさらに含む、請求項
５９に記載の医薬組成物。
【請求項６１】前記精巣ホルモン分泌阻害剤はＬＨＲ
Ｈ作動薬または拮抗薬である、請求項６０に記載の医薬
組成物。
【請求項６２】抗アンドロゲンおよび精巣ホルモン分
泌阻害剤を含む、請求項６０に記載の医薬組成物。
【請求項６３】前記精巣ホルモン分泌阻害剤はＬＨＲ
Ｈ作動薬または拮抗薬である、請求項６２に記載の医薬
組成物。
【請求項６４】良性前立腺過形成を治療または予防す
るための医薬組成物であって、抗エストロゲンの他に、
アロマターゼ阻害剤および５α−還元酵素阻害剤よりな
る群から選択される少なくとも１つの有効成分を含む、
医薬組成物。
【請求項６５】アロマターゼ阻害剤および５α−還元
酵素阻害剤を含む、請求項６４に記載の医薬組成物。
【請求項６６】抗アンドロゲンおよび精巣ホルモン分
泌阻害剤のうちの少なくとも１つをさらに含む、請求項
６４に記載の医薬組成物。
【請求項６７】前記精巣ホルモン分泌阻害剤はＬＨＲ
Ｈ作動薬または拮抗薬である、請求項６６に記載の医薬
組成物。
【請求項６８】抗アンドロゲンおよび精巣ホルモン分
泌阻害剤を含む、請求項６６に記載の医薬組成物。
【請求項６９】前記精巣ホルモン分泌阻害剤はＬＨＲ
Ｈ作動薬または拮抗薬である、請求項６８に記載の医薬
組成物。
【請求項７０】良性前立腺過形成を治療または予防す
るための医薬組成物であって、５α−還元酵素阻害剤
と、１７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害剤と
を含む、医薬組成物。
【請求項７１】精巣ホルモン分泌阻害剤をさらに含
む、請求項７０に記載の医薬組成物。
【請求項７２】前記精巣ホルモン分泌阻害剤はＬＨＲ
Ｈ作動薬または拮抗薬である、請求項７１に記載の医薬
組成物。