JP2015508825A - アンドロゲン欠乏症を治療するための併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2012年2月29日出願の米国仮出願第61/604,989号の利益を主張するものであり、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
したがって、一実施形態において、本発明は、抗エストロゲン剤(またはその塩)とアンドロゲンとの連続投与によって、雄におけるテストステロンレベルを増加させるための方法を提供する。抗エストロゲン剤(またはその塩)とアンドロゲンとの連続的な同時投与は、治療の連続した交互ラウンドを含んでもよく、アンドロゲン(または抗エストロゲン剤)は、アンドロゲン(または抗エストロゲン剤)の投与が中断された後の期間に投与され、その後に、抗エストロゲン剤(またはアンドロゲン)が、抗エストロゲン剤(またはアンドロゲン)の投与が中断された後の期間に投与される。下垂体ゴナドトロピンの抑制は、アンドロゲン補充療法が中断された後にも続くので、アンドロゲン補充療法の停止後しばらくの間、テストステロンのレベルは治療前のレベル以下に抑制されたままであり得る。関連する態様において、本発明は、アンドロゲン補充療法を中断した後一週間未満、2週間未満、3週間未満、1ヶ月未満、2ヶ月未満、3ヶ月未満、4ヶ月未満、5ヶ月未満または6ヶ月未満の間、抗エストロゲン剤(またはその塩)を投与することによって、アンドロゲン補充療法の治療後の影響を緩和するための方法を提供する。
いくつかの実施形態において、有効量の1種以上のアロマターゼ阻害剤および抗エストロゲン剤もしくはその薬学的に許容される塩の連続投与または同時投与を含む併用療法が提供される。「アロマターゼ阻害剤」とは、酵素アロマターゼを阻害することによって、アンドロゲンからエストロゲンへの変換を防止する非ステロイド化合物およびステロイド化合物、好ましくは、インビトロで10−5M未満のIC50値でアロマターゼ活性を阻害する化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩を意味する。併用療法に有用なアロマターゼ阻害剤としては、限定するものではないが、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン、ファドロゾール、アミノグルテチミド、テストラクトン、4−ヒドロキシアンドロステンジオン、1,4,6−アンドロスタトリエン−3、17−ジオンおよび4−アンドロステン−3,6,17−トリオンが挙げられる。好ましいアロマターゼ阻害剤としては、アナストロゾール、レトロゾール、およびボロゾールなどの選択的阻害剤が挙げられる。併用療法において使用するためのアロマターゼ阻害剤は、経口(すなわち、摂取)、経粘膜(例えば、頬側もしくは直腸)、経皮または非経口(例えば、静脈内、皮下、筋肉内)投与などの任意の許容される送達方法により投与することができる医薬組成物中に、薬学的に許容される担体と共に製剤化することができる。本明細書に記載の併用療法において使用するための有効量のアロマターゼ阻害剤は、男性の健康状態および使用される特定のアロマターゼ阻害剤を考慮して医師が決定することができるが、典型的な用量は、1用量あたり1mg〜100mg、好ましくは1〜50mg、1〜30mgまたは1〜15mgの範囲である。アロマターゼ阻害剤の投与量は毎日投与されてもよく、または隔日、3日おき、毎週、隔週、または毎月など定期的に投与されてもよい。
本明細書に記載の併用療法で使用するための抗エストロゲン剤は、錠剤もしくは充填カプセルなどの固体、溶剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤などの液体またはそれらで満たされたカプセルの形態であってもよく、これらは全て経口使用のためのものである。これらの組成物はまた、(皮下を含む)非経口使用のための無菌注射溶液または乳剤の形態であってもよい。このような医薬組成物およびその単位剤形は、従来の配合の成分を含んでもよい。
1−[4−(2−ジエチルアミノエトキシ)フェニル]−2−(4−メトキシフェニル)−1−フェニルエタノ−ル(MER−25)、
N,N−ジエチル−2−[4−(5−メトキシ−2−フェニル−3H−インデン−1−イル)フェノキシ]エタンアミン塩酸塩(U−11、555A)、
1−[2−[4−(6−メトキシ−2−フェニル−3,4−ジヒドロナフタレン−1−イル)フェノキシ]エチル]ピロリジン塩酸塩(U−11、100A)、ICI−46,669、
2−[4−[(Z)−1,2−ジフェニルブタ−1−エニル]フェノキシ]−N,N−ジメチル−エタンアミン;
2−ヒドロキシプロパン−1,2,3−トリカルボン酸(ICI−46,474)およびTerenius et al.,Gynec.Invest.,3:96−107(1972)に記載の他の化合物;
2−ヒドロキシ−6−ナフタレンプロピオン酸(アレノール酸);
[4−[(4−アセチルオキシフェニル)−シクロヘキシリデンメチル]フェニル]アセテ−ト(シクロフェニル/ICI−48213);
[6−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゾチオフェン−3−イル]−[4−[2−(1−ピペリジル)エトキシ]フェニル]メタノン(ケオキシフェン);
4−[(Z)−1−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]−2−(4−プロパン−2−イルフェニル)ブタ−1−エニル]フェノール(DP−TAT−59/ミプロキシフェン);
(1RS,2RS)−4,4'−ジアセトキシ−5,5'−ジフルオロ−(1−エチル−2−メチレン)ジ−m−フェニレンジアセテート(アセフルラノール);
6−ヒドロキシ−2−(p−ヒドロキシフェニル)−ベンゾ(b)チエン−3−イル[2−(1−ピロリジニル)エトキシフェニル]ケトン(LY−117018);および
[6−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)ベンゾ(b)チエン−3−イル]−[4−(2−(1−ピペリジニル)−エトキシ)フェニル]メタノン(LY−156758)が挙げられる。
米国特許第4,659,516号(参照により本明細書に組み込まれる)に記載のものなどのステロイド誘導体;
国際公開第98/07740号に記載のものなどの7α−11−アミノアルキル−エストラトリエン;
国際公開第99/33855号に記載のものなどの11−β−ハロゲン−7α−置換エストラトリエン;
米国特許出願第10/305,418号(参照により本明細書に組み込まれる)に記載のものなどの17α−アルキル−17β−オキシ−エストラトリエン;
米国特許第7,132,417号(参照により本明細書に組み込まれる)に記載に記載のものなどの2−フェニル−1−[4−(2−アミノエトキシ)−ベンジル]−インドール;
米国特許第6,844,336号(参照により本明細書に組み込まれる)に記載のものなどの4−フルオロアルキル−2H−ベンゾピラン;
(4−(2−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)エトキシ)フェニル)−(6−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)メタノンおよび国際公開第95/10513号および米国特許第4,133,814号(参照により本明細書に組み込まれる)に記載の他のベンゾチオフェン;
米国特許第5,998,402号(参照により本明細書に組み込まれる)に記載のものなどの2−フェニル−1−[4−(2−アミノエトキシ)−ベンジル]インドール;
3−[4−(2−フェニルインドール−1−イルメチル)フェニル]アクリルアミドおよび米国特許第5,985,910号(参照により本明細書に組み込まれる)に記載の他の化合物;
2−フェニル−1−[4−(アミノ−1−イル−アルク−1−イニル)ベンジル]−1H−インドール−5−オールならびに米国特許第5,780,497号および同第5,880,137号(これらの両方は参照により本明細書に組み込まれる)に記載の他の化合物;米国特許第6,455,517号、同第6,548,491号、同第6,747,018号および同第7,041,839号(これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる)に記載のものなどのステロイド;
米国特許第4,094,994号(参照により本明細書に組み込まれる)に記載のものなどのジ−(3'−ヒドロキシフェニル)−アルカン化合物;
米国特許第4,751,240号(参照により本明細書に組み込まれる)に記載のものなどのフェノール誘導体;
Saeed et al.,J.Med.Chem.,33:3210−3216(1990)およびSharma et al,J.Med.Chem.,33:3216−3229(1990)に記載のものなどの2,3−ジアリール−2H−1−ベンゾピラン類似体;
Durani et al,J.Med.Chem.,32:1700−1707(1989)に記載のものなどのベンゾフランおよびトリアリールフランが挙げられる。
抗エストロゲン剤(またはその塩)は、テストステロン欠乏症それ自体を治療するため(すなわち、原発性もしくは続発性の性腺機能低下症を治療するため)または低テストステロンレベルに関連する1つ以上の障害を治療するために、テストステロンレベルが低または低〜正常の雄の哺乳類にアンドロゲンまたはアロマターゼ阻害剤を同時投与することができる。原発性および続発性の性腺機能低下症のそれぞれについては説明されており、低テストステロンレベルによって部分的に定義されている。しかし、LHレベルは、原発性性腺機能低下症の場合に増加し、続発性性腺機能低下症の場合には低いまたは低正常である。本明細書に記載の併用療法によって治療され得る低テストステロンに関連する障害の例としては、限定されないが、メタボリックシンドローム(例えば、コレステロール上昇、トリグリセリド上昇)、2型糖尿病、脂肪異栄養症または骨粗鬆症の全ての特徴が挙げられる。したがって、いくつかの態様において、本発明は、メタボリックシンドロームまたはその症状、2型糖尿病、脂肪異栄養症および骨粗鬆症からなる群から選択される低テストステロンに関連する障害を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする男性に抗エストロゲン剤もしくはその薬学的に許容される塩とアンドロゲン、または抗エストロゲン剤もしくはその薬学的に許容される塩とアロマターゼ阻害剤を同時投与する方法を提供する。低テストステロンは、性欲減退、抑うつ気分、勃起不全、筋肉量の低下、および認知機能の低下を含むが、これらに限定されないいくつかの生理的症状に関連する。したがって、本発明の一態様において、これらの症状の1つ以上を有する性腺機能低下症(例えば、続発性性腺機能低下症)の男性は、これらの症状を軽減するために、抗エストロゲン剤、好ましくはトランス−クロミフェンとアンドロゲンまたはアロマターゼ阻害剤が同時投与される。肥満度指数(BMI)と続発性性腺機能低下症との関係が最近特定され、高BMIは、特に比較的若い男性において、この障害の主要な基礎的病因であるように思われる。さらに、BMIが高く、続発性性腺機能低下症を有する男性は、メタボリックシンドロームおよび最終的に2型糖尿病を発症するリスクが高まる。したがって、BMIが少なくとも25、少なくとも30、少なくとも35、または少なくとも40(例えば、25〜30、30〜35、35〜40)である続発性性腺機能低下症の男性は、続発性性腺機能低下症を治療するために、かつ/またはメタボリックシンドロームもしくは2型糖尿病などの関連疾患を治療または予防するために、アンドロゲンと抗エストロゲン剤またはアロマターゼ阻害剤と抗エストロゲン剤を同時投与することができる。
雄のヒヒにおける血清テストステロンおよびコレステロールに対するクロミドの影響
成体の雄のヒヒに、1.5mg/kgのクロミド、エンクロミド(トランス−クロミド)またはズクロミド(シス−クロミド)を12日間連続して投与した。分析試料は、試験品を投与する前の最初の治療日(0日目)、治療の12日後(12日目)および最後の治療(終了またはウォッシュアウト)後7日目に採取した血清であった。
エンクロミドを投与した群において、総血清テストステロンの大幅な増加があった。表1を参照されたい。ベースライン期間中または0日目に群間差はなかった。治療後7日目(休薬期間)においても3群間に差はなかった。しかし、エンクロミドは、6日目におけるクロミドおよびズクロミド(それぞれp=0.03およびp=0.00002)と比較して、かつ12日目におけるズクロミド(p=0.047)と比較して、より高レベルのテストステロンを産生した。ズクロミドは、明らかに、総血清テストステロンを全く増加させなかった。エンクロミドを投与した動物と比較して、クロミドを投与した動物は、それらの変動係数によって判断されるとおり、6日目移行に総テストステロンレベルが変化することを示した。作用の経時変化(図3)を見た時に、エンクロミドのみが、ベースラインまたは0日目の値のいずれかと比較して、6日目および12日目における総血清テストステロンを有意にかつ統計的に増加させたと判断した。さらに、エンクロミド治療の中断は、12日目〜18日目(ウォッシュアウト)に総血清テストステロンレベルを顕著に低下させた。これは、エンクロミドが、ヒトでエンクロミドについて見られる代謝クリアランスと一致して、循環から容易に除去されることを示す。エンクロミドは、クロミドよりも明らかに良好で、より一貫しており、ズクロミドは効果的ではなかった。
エンクロミドでの治療は、血清コレステロールを低下させる傾向があり、ズクロミドは、同じパラメータを増加させる傾向があった。予備的分析は、コレステロールレベルの変化が統計的に有意ではなかったこと、かつそれらの変化が正常範囲内であったことを示した。短期間にわたるコレステロールレベルに対する反対の効果を実証するための2つの異性体について観察された傾向により、さらなる分析を行った。
ANOVAまたはクラスカルウォリス検定によって決定した時、各パラメータの平均値は、試験開始時のいずれの試験パラメータについても3群間に差異は認められなかった。全ての群は、(1)血清ナトリウム(計算された関連パラメータ、アニオンギャップ、これらは試験中全ての9匹のヒヒついて低かった)、(2)血清グルコース、および(3)エンクロミドで治療される群について0日目に高かったBUNを除いて、各パラメータの正常値を示した。治療の12日目および治療後7日目(ウォッシュアウト)に、クロミドおよびズクロミド群がエンクロミド群よりも低い値を有することを示す、アニオンギャップを除く全てのパラメータについて群間に差は認められなかった。血清ナトリウムおよびアニオンギャップの値は、このヒヒの群に関連する異常であると思われる。
1より大きい比率でトランス−クロミフェンおよびトランス−クロミフェンとシス−クロミフェンの混合物を使用した男性におけるテストステロンレベルを増加させる方法
トランス−クロミフェンの投与前に、血液試料を被験者の男性から採取し、例えば、Matsumoto,et al.Clin.Endocrinol.Metab.56;720(1983)(参照により本明細書に組み込まれる)に記載の方法を用いて、テストステロンレベルを測定する。遊離型およびテストステロンに結合したものの両方の性ホルモン結合グロブリン(SHBG)は、例えば、[3H]ジヒドロテストステロン飽和分析法およびラジオイムノアッセイの両方によるSHBGの測定について説明しているTenoveret al.J.Clin.Endocrinol.Metab.65:1118(1987)に記載のとおりに測定してもよい。非SHBG結合テストステロンレベル(生物学的に利用可能なテストステロン)も、例えば、Tenoveret al.J.Clin.Endocrinol and Metab.65:1118(1987)に従って測定する。Soderguard et al.J.SteroidBiochem 16:801(1982)(参照により本明細書に組み込まれる)も参照されたい。
Androxal(商標)とAndrogel(登録商標)の比較
性腺機能低下症の男性において、経口投与したAndroxal(商標)(トランス−クロミフェン)とAndrogel(登録商標)を比較するために、ニュージャージー州ハッケンサックにあるAdvancedBiological Research社(ABR)の臨床研究センターでプラセボ対照負荷試験を行った。Androgel(登録商標)(Solvay Pharmaceuticals社)は、経皮マトリックスに外因性テストステロンを投与するクリームで構成されている。
Androxal(商標)またはAndrogel(登録商標)の全ての用量は、ベースラインのテストステロンレベルからのテストステロンを統計的に有意に変化させた(図5)。低、中、高用量のAndroxal(商標)は、それぞれ169、247、および294ng/dlの平均増加を達成したが、最低承認用量のAndrogel(登録商標)5G、および最高承認用量のAndrogel(登録商標)10Gの用量により、ベースラインから212ng/dlおよび363ng/dl変化した。これらの値は、Androxal(商標)で達成したそれらの変化から統計的に区別できなかった。このAndroxal(商標)とAndrogel(登録商標)の違いを示すことができないことは、Androgel(登録商標)が使用された場合に見られる非常に変わりやすい結果に起因すると思われる。例えば、Androxal(商標)の50mg用量は、15日後に平均総テストステロンを589±172ng/dlまで増加させ、変動係数(CV)は29%であり、プラセボ群(36%)と同様であった。一方、Androgel(登録商標)5Gおよび10Gによる総テストステロンの平均値は473±289ng/dlおよび608±323ng/dlであり、CVはそれぞれ61%および53%であった。
Androxal(商標)による治療は、性腺機能低下症の男性被験者における血清LHレベルを統計的に有意に増加させた(図6)。総血清テストステロンの場合のように、経過観察中(すなわち、毎日の経口治療の中断後7〜10日目)に、予想外の血清LHレベルの継続があり、それらのレベルは、3用量のAndroxal(商標)について依然として高いままであった。比較すると、Androgel(登録商標)による治療は、最初にLHを減少させ、中断後、治療前レベルに向かう明らかなリバウンドがあった。
血清ジヒドロキシテストステロン(DHT)レベルへの影響も測定した。Androxal(商標)を投与された男性は、DHTから総テストステロンへの好ましいシフトを経験した。例えば、Androxal(商標)の50mg用量を投与された男性は、プラセボ群の比率1.07と比較して、0.83のDHT/TT比を経験した。それに反して、Androgel(登録商標)群のいずれかのDHT/TT比は>1.5であった。これらの結果は、Androgel(登録商標)を投与された男性が、総テストステロンよりも速くDHTを獲得することを示す。したがって、AndroGel(登録商標)療法を投与された男性のテストステロンと比較して、DHTは正常レベルではなくなった。
この研究に基づき、潜在的な療法としてAndroxal(商標)のいくつかの潜在的な利点を推測する。Androxal(商標)は、血清テストステロンが異常に高レベルに急増することなく、高度に一貫性のある方法で、正常範囲内で総テストステロンを増加させるように思われる。さらに、続発性性腺機能低下症を患う男性を治療するためのトランス−クロミフェンの使用は、Androgel(登録商標)などの外因性療法の主要な副作用の1つを潜在的に相殺することができる新たなアプローチを提供する。外因性療法は、負のフィードバックを提供し、それによって、FSHおよびLHの産生を中断する。FSHは、必須の生殖ホルモンであり、男性において精子形成を刺激する。精巣の体積は精細管内の精子形成レベルに関連するので、外因性のテストステロンへの長期曝露は、FSH産生への影響の結果として、精子合成を低下させ、精子数の減少およびその結果としての精巣の収縮による一過的な不妊の可能性につながる。FSHレベルの増加は、Androxal(商標)を用いて、性腺機能低下症の男性を含む男性における不妊を治療することができることも示す。さらに、血清テストステロン、FSHおよびLHレベルにおけるAndroxal(商標)の広範な影響は、Androxal(商標)が変更された投与量またはスケジュールで投与され、おそらく毎日ではない、すなわち間欠的な治療を可能にすることができることを示す。
3用量のAndroxalとAndrogelの比較
製造者の指示に従って使用されるAndrogel(登録商標)の影響と3用量のトランス−クロミフェン(1日1回の経口投与)の影響を比較するための臨床試験を実施した。テストステロンレベルが350ng/dlを超えない60人の男性がこの試験に登録し、(i)Androxal 6.25mg、(ii)Androxal 12.5mg、(iii)、Androxal 25mgまたは(iv)Androgel、の4つの対応する治療群のうちのいずれかに無作為に分けた。この試験の男性の平均年齢は53.1(10.1)歳であり、彼らの平均体格指数(BMI)は31.8(6.1)であった。これらの男性に6週間投与し、その後、治療の中断後さらに7日間経過観察した。全ての治療群の被験者は、評価のためにクリニックを2週間毎来院した。投与が開始される前のベースラインおよび6週間の治療後に24時間の評価を行い、この時点で、テストステロンおよびLHを1時間ごとに評価した。これらの結果を以下の表2に示す。
AndroxalとTestimの比較
中程度から重度の機能障害を有する続発性性機能低下症の男性におけるトランス−クロミフェン(1日1回の経口投与)の影響とTestim(登録商標)(1%局所テストステロンゲル、50mgのテストステロンの用量で毎日5g適用)の影響を比較するために、3ヶ月の投与期間後に、プラセボ対照臨床試験を実施した。男性は、登録のための基準を満たすために、少なくとも10日までに分離された2つの別々の評価において、朝のテストステロンが250ng/dl未満であることを示すことが必要とされ、テストステロン治療が未経験でなければならなかった。900人以上の男性をスクリーニングし、全ての基準を満たして、この試験に登録された男性は合計108人に達した。この試験に登録された全108人の男性は、少なくとも1回の投与および1回の来院の要件を満たし、その中で有効性測定を評価することができた。これらの被験者を(i)プラセボ;(ii)Androxal 12.5mg;(iii)Androxal 25mg;および(iv)Testimの4群に無作為に分けた。ベースラインにおいて群間でのテストステロンの統計的な差は認められなかった。3ヶ月の投与期間の終了時に、最終的な朝のテストステロンレベルの中央値における統計的に有意な増加が、全3つの有効な治療群において観察された。以下の表3を参照されたい。
精子形成におけるAndroxal効果とTestim効果の比較
以前に6ヶ月〜2年間、局所投与用の外因性テストステロンによる治療を受けていた続発性性腺機能低下症(テストステロン<300ng/dl;LH<15 IU/ml)の男性に6カ月間投与した時の、精子形成における(1日1回経口投与される)トランス−クロミフェンの効果を決定するために臨床試験を実施した。被験者の平均年齢は46歳であり、平均体重は233ポンドであった。13人の被験者を、(i)Androxal12.5mg/日または(ii)製造者の指示に従って毎日適用されるTestimを投与される2つの治療群に無作為に分け、11人の被験者が本試験を終了した。被験者は、試験薬を受け取る前に少なくとも30日間、局所投与用の外因性テストステロンを中断する必要があった。生殖能力に関連する精子のパラメータならびにFSHおよびLHレベルに対する治療効果を、治療の3ヶ月および6ヶ月後、ならびに治療の中断後1ヶ月の時点で評価した。精液検査には、精液量、総精子数、精子濃度、運動性および正常な形態の割合(%)が含まれる。スクリーニング(V1)、ベースライン(V2)および初回投与後1ヶ月の時点での来院(V3)、3ヶ月の時点での来院(V4)および6ヶ月の時点での来院(V5)ならびに治療の経過観察来院後1ヶ月の時点を含む6回の研究室来院があった。
Claims (29)
- テストステロンレベルをそれを必要とする雄の哺乳類において増加させる方法であって、有効量の抗エストロゲン剤またはその薬学的に許容される塩と、アンドロゲンおよびアロマターゼ阻害剤から選択される追加の治療剤とを、前記雄の哺乳類に同時投与することを含む方法。
- 前記抗エストロゲン剤またはその薬学的に許容される塩および前記追加の治療剤が連続的に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記抗エストロゲン剤またはその薬学的に許容される塩および前記追加の治療剤が同時に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記抗エストロゲン剤またはその薬学的に許容される塩および前記追加の治療剤が、別々の製剤で投与される、請求項3に記載の方法。
- 前記追加の治療剤がアンドロゲンである、請求項1に記載の方法。
- 前記アンドロゲンがテストステロンである、請求項6に記載の方法。
- 前記追加の治療剤がアロマターゼ阻害剤である、請求項1に記載の方法。
- 前記抗エストロゲン剤が、トランス−クロミフェンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項1〜7に記載の方法。
- 前記トランス−クロミフェンが5〜100mgの投与量で投与される、請求項8に記載の方法。
- 前記トランス−クロミフェンが、12.5mg、25mgまたは50mgの投与量で投与される、請求項9に記載の方法。
- 前記トランス−クロミフェンが毎日投与される、請求項8に記載の方法。
- 前記トランス−クロミフェンが、例えば、隔日、毎週、隔週または毎月間欠投与される、請求項8に記載の方法。
- 前記雄が、続発性性腺機能低下症を有する男性である、請求項1に記載の方法。
- 続発性性腺機能低下症またはその症状をそれを必要とする雄の哺乳類において治療するための方法であって、抗エストロゲン剤またはその薬学的に許容される塩と、アンドロゲンおよびアロマターゼ阻害剤から選択される有効量の追加の治療剤とを、前記雄の哺乳類に同時投与することを含む方法。
- 前記治療すべき症状が筋肉量の減少である、請求項14に記載の方法。
- 前記治療すべき症状が身体の作業能力の制限である、請求項14に記載の方法。
- 前記治療すべき症状が骨密度の減少である、請求項14に記載の方法。
- 前記治療すべき症状が性欲の低下である、請求項14に記載の方法。
- 前記治療すべき症状が性的能力の低下である、請求項14に記載の方法。
- 続発性性腺機能低下症に関連する障害をそれを必要とする雄の哺乳類において治療するための方法であって、前記障害がメタボリックシンドローム、2型糖尿病、骨粗しょう症、および不妊症からなる群から選択され、抗エストロゲン剤またはその薬学的に許容される塩と、アンドロゲンおよびアロマターゼ阻害剤から選択される有効量の追加の治療剤とを、前記雄の哺乳類に同時投与することを含む方法。
- アンドロゲン補充療法を受けているヒト男性における生殖能力を維持するための方法であって、前記男性に有効量の抗エストロゲン剤またはその薬学的に許容される塩をアンドロゲンと同時投与することを含む方法。
- FSHおよび/またはLHを同時投与期間の実質的な部分の間に、3〜15U/Lのレベルで維持される、請求項19に記載の方法。
- 前記抗エストロゲン剤が、例えば、隔日、3日おき、毎週、隔週または毎月間欠投与された後、前記抗エストロゲン剤またはその薬学的に許容される塩が少なくとも7日間連続して毎日投与される、請求項1〜22に記載の方法。
- アンドロゲンおよび抗エストロゲン剤またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、前記アンドロゲンが雄の哺乳類のテストステロンを増加させるのに有効な量で存在し、前記アンドロゲンが前記抗エストロゲン剤の非存在下で投与される時に測定されるゴナドトロピンレベルに対して、前記抗エストロゲン剤が前記雄の哺乳類のゴナドトロピンレベルを増加させるのに有効な量で存在する医薬組成物。
- アンドロゲンおよび抗エストロゲン剤またはその薬学的に許容される塩ならびに本明細書に記載の任意の方法に従って使用するための取扱説明書を含むキット。
- アロマターゼ阻害剤および抗エストロゲン剤またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- アロマターゼ阻害剤および抗エストロゲン剤またはその薬学的に許容される塩ならびに本明細書に記載の任意の方法に従って使用するための取扱説明書を含むキット。
- 前記雄の哺乳類がヒト男性である、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 抗エストロゲン剤またはその塩がクエン酸塩である、請求項1〜28のいずれか一項に記載の方法。
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