KR101493472B1

KR101493472B1 - 대사증후군 치료를 위한 트랜스―클로미펜

Info

Publication number: KR101493472B1
Application number: KR20107009548A
Authority: KR
Inventors: 안드레 반 애즈
Original assignee: 레프로스 쎄라피우틱스 아이엔씨.
Priority date: 2007-10-16
Filing date: 2008-09-05
Publication date: 2015-02-16
Also published as: BRPI0818637A2; JP2011500690A; US20120022167A1; UA96076C2; EP2826475A1; EA017385B1; IL205053A; EA201070477A1; EA022760B1; CA2866905C; JP2014185160A; CR11418A; MY150082A; ES2718912T3; ECSP10010106A; JP2016040328A; NZ585389A; CN101896174A; EA201200968A1; CA2806526A1

Abstract

본 발명은 대상체에서 대사증후군을 치료하기 위해 안티에스트로겐, 바람직하게는 트랜스-클로미펜을 포함하는 조성물의 투여에 관한 것이다.
본 발명은 또한 안티에스트로겐, 바람직하게는 트랜스-클로미펜을 포함하는 조성물을 투여함으로써 대상체에서 공복 혈당 수치를 감소시키는 방법에 관한 것이다.

Description

대사증후군 치료를 위한 트랜스―클로미펜{TRANS-CLOMIPHENE FOR METABOLIC SYNDROME}

본 출원 청구항은 2007년 10월 16일 출원된 미국 임시 출원번호 60/980,334를 우선권으로 주장하고, 상기 출원은 참조로서 포함되어 있다.

본 발명은 대사증후군 및 관련 증상을 치료하는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 저 테스토스테론 또는 저정상 테스토스테론과 관계된 대사증후군 및 관련 증상의 치료를 위한 트랜스-클로미펜이 강화된 클로미펜을 포함하는 조성물의 사용에 관한 것이다.

대사증후군은 복부비만, 인슐린 내성 또는 당 과민증, 죽상경화성 이상지혈증, 프로트롬보틱 상태(prothrombotic state), 친염증 상태 및 고혈압을 포함하는 대사적 위험 요인들에 의해 특징지어진다. 성인 치료 패널(Adult Treatment Panel)은 환자가 적어도 하기의 증상들 중 3가지를 나타내면 대사증후군이라고 정의한다: 허리치수가 남자는 40인치, 여자는 35인치 이상; 혈청 트리글리세라이드 수치가 150 mg/dl 이상; HDL 콜레스테롤 수치가 남자는 40 mg/dl, 여자는 50 mg/dl 이하; 혈압이 135/80 mm Hg 이상 및 혈당이 110 mg/dl 이상. 미국 인구의 25% 이상이 대사증후군을 앓고 있는 것으로 추정된다.

대사증후군의 한가지 원인은 혈액으로부터 당을 흡수하는 인슐린의 능력이 약화된 인슐린 내성이라고 생각된다. 이것은 인슐린을 분비하는 역할을 하는 이자에서 식후에 당수치를 상승시키는 원인이 된다. 만일 치료되지 않은 채로 두면, 대사증후군은 제2형 당뇨병, 심혈관 질환 및 동맥벽의 혈반 축적과 관련된 다른 질병의 위험도를 현저히 증가시킨다.

사람에 있어서 공복시 인슐린 수치와 혈청 테스토스테론과의 역상관관계가 일부의 연구에 의해 증명되었다. 게다가, 혈청 테스토스테론은 대조군에 비하여 대사증후군과 비만 및 제2형 당뇨병을 가진 사람에게서 현저히 낮다. 그러나, 이 관찰결과의 기초가 되는 메커니즘은 설명되지 않았다.

최근에, 저 테스토스테론 수치는 비만 및 지방산 대사의 부전을 유도하고 인슐린 내성을 촉진한다는 점에서, 테스토스테론과 인슐린과의 관련성은 체질량지수(BMI)의 변화 때문일수도 있다는 연구가 발표되었다. 테스토스테론과 반대로, 에스트로겐 수치와 인슐린 감도와의 관계는 이 연구에서는 발견되지 않았다.

다른 최근 연구는 광범위 인슐린 감도와 함께 사람의 시상하부-뇌하수체-고환 축(hypothalamic-pituitary-gonadal axis)을 평가하였다. 이 연구에서는 인슐린 감도와 테스토스테론과의 양성 관계가 관찰되었다. 그러나, 인슐린 감도와 인슐린 내성과 관련된 저 테스토스테론은 시상하부 또는 뇌하수체의 결함으로부터 초래된 것이 아니고 리이디히(Leydig) 세포 기능의 변화에서 초래된 것을 나타내는 황체형성 호르몬(LH) 분비 파라미터와의 관련성은 관찰되지 않았다. 이것과 관련하여, 리이디히 세포 스테로이드합성은, 적어도 시험관내에서, LH의 주기적인 분비뿐만 아니라 호르몬, 성장 인자, 사이토킨 및 인슐린에 의해 조절된다는 점이 잘 설명된다.

사람에서 인슐린 감도에 대한 남성호르몬 보충물의 영향에 대한 데이터는 모순된다. 한 연구에서, 제2형 당뇨병을 가진 사람은 테스토스테론 보충으로 혈당 조절에 개선을 보이지 않은 반면, 다수의 연구는 당화혈색소(glycosylated hemoglobin)의 현저한 감소를 보였다.

테스토스테론은 전반적인 남성 건강에 중요한 역할을 담당하는, 일차 남성호르몬이다. 테스토스테론은 특정 생식 조직(고환, 전립선, 부고환, 저정낭(seminal vesicle) 및 음경)의 발달 및 유지와 남성 이차 성징에 필수적이다. 그것은 성욕과 발기 기능에 중요한 역할을 하며 정자형성의 개시와 유지에 필요하다.

테스토스테론 분비는 일련의 호르몬 과정의 최종산물이다. 시상하부에서 방출되는 성선자극방출호르몬(GnRH)은 뇌하수체 전엽에 의해 분비되는 황체형성 호르몬(LH)과 여포 자극 호르몬(FSH)의 주기적인 분비를 조절한다. LH는, 차례로, 리이디히 세포에서 테스토스테론의 생산과 분비를 조절하지만, FSH는 정자형성의 유도를 보조한다.

테스토스테론 결핍은 잠재적인 질병 또는 유전적인 장애로부터 초래될 수 있으며 또한 빈번하게는 노화의 합병증이다. 예를 들어, 일차 생식기능저하증(hypogonadism)은 일차 고환 장애로부터 초래된다. 이 경우, 테스토스테론 수치는 낮고 성선자극호르몬(LH 및 FSH) 수치는 높다. 이차 또는 생식선 저하에 의한 생식기능저하증은 뇌하수체 성선자극호르몬의 부적절한 분비에 기인한다. 낮은 테스토스테론 수치뿐만 아니라, LH 및 FSH 수치는 낮거나 저-정상이다. 성인 테스토스테론 결핍의 일부 후유증은 성욕 감퇴, 발기부전, 정자부족증 또는 무정자증, 이차성징의 부재 또는 퇴행, 점차적인 근량의 감소, 피로, 우울증 및 골다공증의 위험도 증가를 포함하는 광범위한 증상을 포함한다. 이 질병들의 대다수는 일반적으로 남성 갱년기로서 간주된다.

타목시펜과 관련된 안티에스트로겐인 클로미펜(도 2)은, 또한 저 테스토스테론 수치를 갖는 사람을 치료하기 위해 사용되어 왔다. 클로미펜은 시상하부에서 정상 에스트로겐 피드백을 차단하고 연속적으로 뇌하수체에서 음성 피드백을 차단한다. 이것은 황체형성 호르몬(LH)과 여포 자극 호르몬의 증가를 야기한다. 사람에서, 이러한 증가된 성선자극호르몬의 수치는 고환의 리이디히(Leydig) 세포를 자극하고 더 높은 테스토스테론의 수치의 생성을 초래한다.

Tenover et al, J. Clin. Endocrinol. Metab. 64: 1103, (1987) 및 Tenover et al, J. Clin. Endocrinol. Metab. 64: 111% (1987)는 클로미펜 치료후의 젊은 사람과 노인 모두에서 FSH, LH의 증가를 발견했다. 또한 현저한 증가를 보이는 젊은 사람에서 유리 테스토스테론 및 총테스토스테론의 증가를 발견했다.

Ernst et al, J. Pharmaceut. Sci. 65: 148 (1976)은, 클로미펜은 시스-, Z-, 클로미펜(시스-클로미펜 또는 주클로미펜(zuclomiphene))과 트랜스-, E-, 클로미펜(트랜스-클로미펜 또는 엔클로미펜(enclomiphene))이라고 불리는 두 기하 이성질체의 혼합물이라는 것을 밝혔다. Ernst, et al.에 따르면, 시스-클로미펜 HCI가 156.5℃-158℃의 녹는점을 갖는 반면, 트랜스-클로미펜 HCI는 149℃-150.5℃의 녹는점을 가진다. Ernst et al.은 또한 시스-이성질체가 더 강력하고 더 에스트로제닉한 형태이며 안티-에스트로겐 활성을 가진다고 알려진 반면, (트랜스-이성질체)는 안티-에스트로겐(AE)이라는 것을 밝혔다. 저자는 배란활성 약의 효과를 트랜스-클로미펜 단독보다 더 효과적인 혼합물 상태인 두 형태 때문이라고 본다. 트랜스-이성질체는 시상하부의 수준에서 배란을 돕는다. 에스트로제닉 이성질체 시스-클로미펜은 배란을 유도하는 생리적인 다른 경로에서 배란을 강화하도록 돕는다. 이성질체들은 또한 다른 생체 내 반감기를 가지는 것으로 알려져 있다. 또한, 시스 형태는 1회 투여로 한달 이상동안 잔류 혈액 수치를 남기는 것으로 알려져 있다.

클로미펜은 현재 시스-이성질체와 트랜스-이성질체의 혼합물로서 승인받았고, 시스-이성질체는 무배란 환자에서 수정능력 향상을 위해 약 30% ~ 50% (머크 매뉴얼)로 존재한다. 클로미펜은 배란전 성선자극호르몬의 급증과 연속해서 여포 파열이 정점에 달해 일련의 내분비 이벤트를 개시함으로써 배란을 개선시킨다. 약은 매일 100mg 까지의 용량으로 5일동안 투여되는 것이 권장된다. 클로미펜은 또한 시야 흐림, 복부 불쾌감, 여성형 유방, 고환암, 혈관운동성 홍조, 오심, 및 두통을 포함하는 수많은 부작용들과 관련이 있다. 또한, 다른 연구들은 클로미펜이 유전독성과 암 촉진 효과를 갖는다고 발표하였다. 이들 관찰의 최종 결과는 30% 에서 50%의 시스 이성질체를 가지는 현재의 제형에서 클로미펜은 사람의 만성 테스토스테론 결핍의 치료에 부적합하다는 것이다.

본 발명은 유효량의 안티에스트로겐 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여함으로써 대사증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다. 대상체는 남성 또는 여성일 수 있다. 대상체는 또한 특발성 또는 이차 생식선 저하에 의한 생식기능저하증을 가질 수 있다.

본 발명은 또한 0% ~ 29% w/w의 (시스-, Z-, 트랜스-클로미펜)(이하, "시스-클로미펜"이라 한다) 및 100% ~ 71% w/w의 (트랜스-, E-, 시스-클로미펜)(이하, "트랜스-클로미펜"이라 한다) 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 유효량의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여함으로써 대사증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다. 조성물은 기본적으로 트랜스-클로미펜 또는 그의 염으로 구성될 수 있다. 조성물은 또한 트랜스-클로미펜 또는 그의 아날로그로 구성될 수 있다. 대상체는 남성 또는 여성일 수 있다. 대상체는 또한 특발성 또는 이차 생식선 저하에 의한 생식기능저하증을 가질 수 있다.

본 발명은 또한 유효량의 안티에스트로겐 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여함으로써 대사증후군의 하나 이상의 증상들을 치료하는 방법에 관한 것이다. 대상체는 남성 또는 여성일 수 있다. 대상체는 또한 특발성 또는 이차 생식선 저하에 의한 생식기능저하증을 가질 수 있다.

본 발명은 또한 유효량의 안티에스트로겐 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 조성물을 대상체에 투여함으로써 대상체의 공복 혈당 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 대상체는 남성 또는 여성일 수 있다. 대상체는 공복 혈당 수치의 감소를 바라는 또는 필요로 하는 남성 또는 여성일 수 있다. 대상체는 또한 특발성 또는 이차 생식선 저하에 의한 생식기능저하증을 가질 수 있다.

본 발명은 또한 0% ~ 29% w/w의 (시스-, Z-, 트랜스-클로미펜)(이하, "시스-클로미펜"이라 한다) 및 100% ~ 71% w/w의 (트랜스-, E-, 시스-클로미펜)(이하, "트랜스-클로미펜"이라 한다) 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 조성물을 대상체에 투여함으로써 대상체의 공복 혈당 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 조성물은 필수적으로 트랜스-클로미펜 또는 그의 염으로 구성될 수 있다. 조성물은 또한 트랜스-클로미펜 또는 그의 아날로그로 구성될 수 있다. 대상체는 혈당 수치의 감소를 바라는 또는 필요로 하는 남성 또는 여성일 수 있다. 대상체는 또한 특발성 또는 이차 생식선 저하에 의한 생식기능저하증을 가질 수 있다.

도 1은 건강한 사람(젊은 사람과 노인)에서 정상 분비 총 혈청 테스토스테론 프로필을 나타내는 그래프이다.
도 2는 클로미펜 시트레이트의 화학구조를 나타낸다.
도 3은 클로미드(클로미펜 시트레이트), 엔클로미드(트랜스-클로미펜) 및 주클로미드(시스-클로미펜)와 함께 혈청 테스토스테론 수치의 시간 경과에 따른 그래프이다.
도 4는 클로미드(클로미펜 시트레이트), 엔클로미드(트랜스-클로미펜) 및 주클로미드(시스-클로미펜)로 치료된 개코원숭이 수컷에서 콜레스테롤 수치의 시간 경과에 따른 그래프이다.
도 5는 테스토스테론 수치에 대한 Androxal™또는 Androgel®의 효과를 나타낸다.
도 6은 LH 수치에 대한 Androxal™또는 Androgel®의 효과를 나타낸다.
도 7은 FSH 수치에 대한 Androxal™또는 Androgel®의 효과를 나타낸다.
도 8은 Androxal™, Androgel® 그룹과 플라시보 처리 그룹에서 기준 혈당을 나타낸다.
도 9는 혈당 수치에 대한 Androxal™의 효과를 나타낸다.
도 10은 혈당 수치에 대한 Androgel®의 효과를 나타낸다.

본 발명은 대사증후군 및 관련 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 낮은 총 테스토스테론을 갖는 대상체에 트랜스-클로미펜을 포함하는 조성물의 투여가 대상체에서 테스토스테론 수치의 증가 및 콜레스테롤과 트리글리세라이드 수치의 감소와 함께 공복 혈당 수치의 감소를 초래한다는 놀라운 발견에 기초를 두고 있다. 따라서, 트랜스-클로미펜을 포함하는 조성물은 대사증후군의 치료에 대단히 유용하다. 이 발견은 (1) 저 테스토스테론과 관련된 인슐린 내성은 시상하부 또는 뇌하수체의 결함에서 초래되지 않는다; (2) 에스트로겐과 인슐린 감도와의 관련성의 부족; 및 (3) 인슐린 감도에 대한 저 테스토스테론의 효과는, 만약 있다면, 체질량지수(BMI)의 변화로써 조절된다를 시사하는 최근의 연구에 의하면 예측되지 않는다.

본 발명의 한 실시예에서, 유효량의 안티에스트로겐을 포함하는 조성물의 투여가 치료를 필요로 하는 대상체에서 대사증후군의 치료에 사용된다. 대상체는 남성 또는 여성일 수 있다. 대상체는 또한 특발성 또는 이차 생식선 저하에 의한 생식기능저하증을 가질 수 있다.

본 발명의 바람직한 실시예에서, 유효량의 트랜스-클로미펜 또는 하기에 기재된 바와 같이 정상적으로 생성된 혼합물과는 다른 클로미펜 이성질체의 소정의 혼합을 포함하는 조성물이 남성 또는 여성 대상체에서 대사증후군의 치료에 사용된다.

여기서 사용된 "대사증후군"이라는 용어는, 성인 치료 패널에서 정의된 대사증후군 또는 이 증후군의 다른 정의와 관련된다. 당업계에서 사용되는 "대사증후군"의 유의어는 리벤(Reaven) 증후군, 인슐린 저항 증후군 및 X 증후군이 있다. 여기서 사용된 "대사증후군"이란 용어는 또한 리벤 증후군, 인슐린 저항 증후군 및 X 증후군과 관련된다.

본 발명의 다른 실시예에서, 유효량의 안티에스트로겐, 바람직하게는 트랜스-클로미펜을 포함하는 조성물의 투여가 치료를 필요로 하는 대상체에서 대사증후군의 치료에 사용된다. 대사증후군의 증상은 혈당 수치의 증가, 트리글리세라이드 수치의 증가, 콜레스테롤 수치의 증가, 인슐린 내성, 고혈압, 복부 비만, 프로트롬보틱 상태(prothrombotic state), 친염증 상태, 또는 이들의 복합 증상을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 대상체는 남성 또는 여성일 수 있다. 대상체는 또한 특발성 또는 이차 생식선 저하에 의한 생식기능저하증을 가질 수 있다.

본 발명의 다른 실시예에서는, 유효량의 안티에스트로겐, 바람직하게는 트랜스-클로미펜을 포함하는 조성물의 대사증후군을 가지는 대상체에 투여는 공지의 치료요법과 결합될 수 있다. 대사증후군의 치료요법으로는, 운동 요법, 몸무게 감소, ACE 차단제와 같은 고혈압약, 콜레스테롤 감소 약물, 및 메트폴민이 있으나 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 조성물은 상술한 공지의 치료요법과 동시적으로, 각각 또는 순차적으로 투여될 수 있다.

본 발명의 다른 실시예에서, 유효량의 안티에스트로겐을 포함하는 조성물의 투여가 대상체에서 공복 혈당 장애를 치료하기 위해 사용된다. 대상체는 남성 또는 여성일 수 있다. 대상체는 특발성 또는 이차 생식선 저하에 의한 생식기능저하증을 가질 수 있다.

여기서 사용되는 "공복 혈당 장애"란 공복 혈당부하검사에 대하여 정의된 것으로 이해된다. 이 검사에서, 대상체의 혈당은 단식 후 8~12시간동안 측정된다. 정상 공복 혈당을 가진 사람은 110 mg/dl 이하의 공복 혈당 수치를 가진다. 공복 혈당 장애를 가진 사람은 110 mg/dl 에서 125 mg/dl 사이의 공복 혈당 수치를 가진다. 공복 혈당 수치가 125 mg/dl 이상인 것은 당뇨병을 가리킨다. 따라서, 본 발명의 조성물은 110 mg/dl 에서 125 mg/dl 사이의 공복 혈당 수치를 갖는 대상체에 투여될 수 있다. 예를 들어, 대상체는 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 또는 125 mg/dl의 공복 혈당 수치를 가질 수 있다.

본 발명의 조성물의 투여는 공복 혈당 수치를 125, 124, 123, 122, 121, 120, 119, 118, 117, 116, 115, 114, 113, 112, 111 및 바람직하게는 110 mg/dl 이하로 감소시킬 것이다.

공복 혈당 장애를 가진 사람은 당뇨병 발생의 위험 인자를 갖는다. 따라서, 본 발명은 유효량의 안티에스트로겐, 바람직하게는 트랜스-클로미펜을 포함하는 조성물이 투여된 대상체에서 공복 혈당 장애가 당뇨병으로 전이되는 것을 예방하는 방법을 제공한다. 대상체는 남성 또는 여성일 수 있다. 대상체는 또한 특발성 또는 이차 생식선 저하에 의한 생식기능저하증을 가질 수 있다.

본 발명의 다른 실시예에서, 공복 혈당 수치를 낮추기를 바라는 또는 필요로 하는 특발성 또는 이차 생식선 저하에 의한 생식기능저하증을 갖는 환자에게 유효량의 안티에스트로겐, 바람직하게는 트랜스-클로미펜을 포함하는 조성물이 투여된다. 생식기능저하증 환자는 어느 공복 혈당 수치를 가질 수 있다. 그러나 바람직하게는 약 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 또는 200 mg/dl 이상의 공복 혈당 수치를 가진다. 예를 들어, 생식기능저하증 환자는 125 에서 140 mg/dl 사이의 공복 혈당 수치를 가질 수 있다. 조성물은, 생식기능저하증 환자의 공복 혈당 수치를 200, 195, 190, 185, 180, 175, 170, 165, 160, 155, 154, 153, 152, 151, 150, 149, 148, 147, 148, 147, 146, 145, 144, 143, 142, 141, 140, 139, 138, 137, 136, 135, 134, 133, 132, 131, 130, 129, 128, 127, 126, 125, 124, 123, 122, 121, 120, 119, 118, 117, 116, 115, 114, 113, 112, 111 또는 바람직하게는 110 mg/dl 이하로 낮추게 하기 위해, 안티에스트로겐, 바람직하게는 트랜스-클로미펜을 포함할 수 있다.

생식기능저하증 환자의 당 수치가 약 125 mg/dl 이상인 경우, 환자는 또한 제2형 당뇨병으로 진단될 것이다. 따라서, 본 발명은 또한 유효량의 안티에스트로겐, 바람직하게는 트랜스-클로미펜, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여함으로써 제2형 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다. 이 점에 있어서, 본 발명의 조성물은 제2형 당뇨병의 공지의 치료요법과 같이 사용될 수 있다. 제2형 당뇨병의 치료요법으로는, 운동요법; 몸무게 감소; 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제 (예, 라미프릴); 메트폴민; 치아졸리딘디온(TZDs); 아카보즈 및 미글리톨과 같은 당분해효소 억제제(α-glucosidase inhibitor); 나테글리나이드, 레파글리나이드와 같은 메글리티나이드; 디펩티딜 펩티데이즈-4(dipeptidyl peptidase-4;DPP-4) 억제제 및 아밀린 효능제 아날로그와 같은 펩타이드 아날로그; 및 인슐린이 있으나 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 조성물은 상술한 공지의 치료요법과 동시적으로, 각각 또는 순차적으로 투여될 수 있다.

본 발명의 방법에 의해 치료될 필요가 있는 대상체는 낮은 또는 저-정상 총 테스토스테론을 가질 수 있다. 예를 들어, 치료가 필요한 남성 대상체는 총 테스토스테론 수치가 약 320, 310, 300, 295, 290, 285, 280, 275, 270, 265, 260, 255, 250, 245, 240, 235, 230, 225, 220, 215, 210, 205, 200, 195, 190, 185, 180, 175, 170, 165, 160, 155, 150, 145, 140, 135, 130, 125, 120, 115, 105, 100, 95, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10 또는 5 ng/dl 이하일 수 있다. 총 테스토스테론이 약 300 ng/dl 이하인 남성 대상체는 생식기능저하증으로 정의된다.

이와 관련하여, 본 발명은 안티에스트로겐, 바람직하게는 트랜스-클로미펜, 또는 그의 염을 포함하는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여함으로써 성인 개시 특발성 생식선 저하에 의한 생식기능저하증(AIHH) 또는 관련 증상을 치료하는 방법을 제공한다. AIHH가 있는 사람은 저 테스토스테론 및 저 항체형성호르몬(LH)을 갖고, 특히 비만 및 혈당 상승이 종종 수반되는 것으로 특징지어진다. 본 발명의 조성물은 이러한 증상들을 치료하는 데 유용할 것이다.

본 발명의 바람직한 실시예에서, 대사증후군이 발생한 특발성 또는 이차 생식선 저하에 의한 생식기능저하증을 갖는 환자에게 대사증후군 및 관련증상을 치료하기 위해 트랜스-클로미펜을 포함하는 조성물을 1mg 에서 약 200mg 사이의 용량에서 유효량의 1배 이상의 용량으로 투여하였다(하지만 최적용량은 당업자의 수준에서 결정된다). 시스-클로미펜에 대한 트랜스-클로미펜의 비율이 71/29 보다 크기만 하면, 시스-클로미펜은 또한 조성물 안에 존재할 수 있다. Ernst, et al. supra에 기재된 것과 같은 클로미펜의 트랜스-이성질체 및 시스-이성질체의 아날로그는 본 발명의 실시에 또한 유용하다.

복용량은 투여 기간 및 바람직하게는 중지 기간 동안에도 도 1에 도시된 정상 분비 총 혈청 테스토스테론 프로필과 유사하거나 대응하는 혈청 테스토스테론 수치를 야기하도록 디자인된 복용법의 일부로서 투여되는 것이 바람직하다(그러나 필수적인 것은 아니다). 예를 들면, 도 1에 따라 바람직한 조성물의 용량이 오전 8시 경에 혈청 테스토스테론 수치가 최고조에 달하도록 제제 설계되어 투여될 수 있다. 이러한 제제 설계는 예를 들어 미국 특허 6,221,399, 일본 특허 4-312522, Meshali et al, Int. J. Phar. 89:177-181 (1993), Kharenko et al, Intern. Symp. Control ReI. Bioact. Mater. 22:232-233 (1995), WO 95/35093, Dangprasit et al, Drug. Devel. and Incl. Pharm. 21 (20):2323-2337 (1995); 미국 특허 6,143,353, 6,190,591, 6,096,338, 6,129,933, 6,126,969, 6,248,363에 기재된 바와 같은 서방형 제제 및 당업계에 공지된 다른 서방형 제제 형태일 수 있다. 트랜스-클로미펜의 용량은 5 에서 100 mg 일 수 있다. 트랜스-클로미펜의 용량은 또한 12.5 에서 50 mg 일 수 있다. 트랜스-클로미펜의 용량은 또한 12.5 mg , 25 mg 또는 50 mg 일 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "치료"라는 용어는, 대사증후군과 관련된 증상과 같은 원하지 않는 생리적 또는 정신적 변화나 장애를 감소 또는 예방하기 위한, 치료법 및 예방법과 관련되어 있다. 본 발명의 목적을 위한 유익한 또는 바람직한 임상 결과는 감지할 수 있거나 감지할 수 없는 증상의 경감, 질병 규모의 감소, 병의 안정(예를 들어, 악화되지 않음) 상태, 병 진행의 지연, 병 상태의 개선 또는 완화, 차도(부분적 또는 총체적)를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. "치료"는 또한 치료를 받지 않는다면 기대 생존에 비해 생존이 연장된 것을 의미할 수 있다. 치료가 필요한 개체는 증상 또는 장애가 발생하기 쉬운 사람들뿐만 아니라 이미 증상 또는 장애가 있는 사람들 또는 증상 또는 장애가 발생되지 않은 사람들을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 "조절"이라는 용어는, 원하지 않는 임상 파라미터를 예방 또는 지연(약화)하기 위한, 치료법 및 예방법과 관련되어 있다. 본 발명의 목적을 위한 유익한 또는 바람직한 임상 결과는 임상 파라미터의 수정, 임상 파라미터 규모의 감소, 안정(예, 악화되지 않음)된 임상 파라미터 및 임상 파라미터 정도의 지연을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.

"안티에스트로겐"에 의해 화합물은 에스트로겐이 에스트로겐 의존성 타겟 조직에 효과를 발현하는 것을 막고 그 결과 다양한 에스트로겐-의존성 과정을 길항한다. 안티에스트로제닉 트랜스-클로미펜 이성질체가 생식기능저하증 대상체에서 대사증후군을 치료하는 데 효과적이라는 예측되지 않은 결과에 기초하여, 안티에스트로제닉 활성을 가지는 화합물은 본 발명에 유용할 것이라는 점이 예측된다. 모든 경우에 있어서, 본 발명의 실시에 유용한 안티에스트로겐은 포유류에서 테스토스테론 수치를 상승시킬 수 있는 것들이다. 이론과 관련되는 것을 의도하지 않고, 안티에스트로겐의 투여는 LH 와 FSH의 증가를 유도하는 뇌하수체에서 정상 에스트로겐에 의해 작동되는 음성 피드백을 차단함으로써 테스토스테론 수치의 증가를 초래할 것이라고 여겨졌다. 사람에서, 이러한 증가된 성선자극호르몬의 수치는 고환의 리이디히 세포를 자극하고 더 높은 테스토스테론의 수치의 생성을 초래한다.

본 발명의 실시에 유용한 안티에스트로겐은 순수한 안티에스트로겐이거나 일부 조직에서는 안티에스트로제닉 속성을 억제하고 다른 조직에서는 에스트로제닉 조직을 억제하는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERMs)의 경우와 같이 부분적 에스트로제닉 활성을 가질 수 있다.

본 발명의 순수한 안티에스트로겐은 Van de Velde et al, Ann. NY Acad. Sci., 761(3): 164-175 (1995)에 기재된 RU 58,688; EP 0138504에 기재된 13-methyl-7-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl)nonyl]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro-6H-cyclopenta[a]-phenanthrene-3,17-diol (ICI 182,780/fulvestrant) 및 기타 화합물; Wakeling and Bowler, J. Endocrin., 112:R7-R110 (1987)에 기재된 N-butyl-ll-[(7R,8S,9S,13S,14S,17S)-3,17-dihydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopena[a]phenanthren-7-yl]-N-methyl-undecanamide (ICI 164,384); WO 96/26201에 기재된 (#)-7-pivaloyloxy-3-(4'pivaloyloxyphenyl)-4-methyl-2-(4"-(2"piperidinoethoxy)phenyl)-2H-benzopyran (EM-800/SCH 57050) 및 기타 화합물; (2S)-3-(4-hydroxyphenyl)-4-methyl-2-[4-[2-(l-piperidyl)ethoxy]phenyl]-2H-chromen-7-ol (EM- 652/SCH 57068) 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 SERMs는 여기에 참조로서 포함되어 있는 미국 특허 4,536,516에 기재된 2-[4-(l,2-diphenylbut-l-enyl)phenoxy]-N,N-dimethyl-ethanamine (타목시펜) 및 기타 화합물; 여기에 참조로서 포함되어 있는 미국 특허 4,623,660에 기재된 Trans-4-(l-(4-(2-dimethylamino)ethoxy)phenyl)-2-phenyl-l-butenyl)phenol (4-히드록시타목시펜) 및 기타 화합물; 여기에 참조로서 포함되어 있는 미국 특허 5,047,431에 기재된 l-[4'-dimethylaminoethoxy)phenyl]-l-(3'-hydroxyphenyl)-2-phenylbut-l-ene (드롤록시펜) 및 기타 화합물; 여기에 참조로서 포함되어 있는 미국 특허 4,696,949, 5,491,173 및 4,996,225에 기재된 2-[p-[(Z)-4-chloro-l,2-diphenyl-l-butenyl]phenoxy]-N,N-dimethylethylamine (토레미펜) 및 기타 화합물; 여기에 참조로서 포함되어 있는 미국 특허 4,839,155에 기재된 (E)-1-(2-(4-(1 -(4-iodo-phenyl)-2-phenyl-but-l-enyl)-phenoxy)-ethyl)-pyrrolidinone (이독시펜) 및 기타 화합물; 클로미펜과 그의 두 이성질체; 및 여기에 참조로서 포함되어 있는 미국 특허 4,696,949, 5,491,173 및 6,576,645에 기재된 화합물을 포함하는 트리페닐에틸렌과 같은 트리페닐알킬렌을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 SERMs는 또한 여기에 참조로서 포함되어 있는 미국 특허 4,418,068과 5,393,763에 기재된 [6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzothiophen-3-yl]-[4-[2-(l-piperidinyl)ethoxy)phenyl]-methanone (랄록시펜) 및 기타 화합물; LY353381; 및 WO 98/45286, WO 98/45287 및 WO 98/45288에 기재된 LY335563 및 기타 화합물과 같은 벤조티오펜 유도체; WO 96/26201에 기재된 (#)-7-pivaloyloxy-3-(4'pivaloyloxyphenyl)-4-methyl-2-(4"-(2"piperidinoethoxy)phenyl)-2H-benzopyran (EM 800 /SCH 57050) 및 기타 화합물; (2S)-3-(4-hydroxyphenyl)-4-methyl-2-[4-[2-(l-piperidyl)ethoxy]phenyl]-2H-chromen-7-ol (EM 652)와 같은 벤조피란 유도체; 미국 특허 5,552,412에 기재된 Cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol (라소폭시펜/CP 336,156) 및 기타 화합물; 여기에 참조로서 포함되어 있는 미국 특허 4,230,862에 기재된 3,4-dihydro-2-(p-methoxyphenyl)-l-naphthyl-p-[2-(l-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl ketone (트리옥시펜/LY133314) 및 기타 화합물과 같은 나프탈렌 유도체; 및 여기에 참조로서 포함되어 있는 미국 특허 6,509,356에 기재된 것과 같은 l-(4-Substituted alkoxy)benzyl)naphthalene 화합물; WO 97/25034, WO 97/25035, WO 97/25037 및 WO 97/25038에 기재된 3,4-trans-2,2-dimethyl-3-phenyl-4-[4-(2-(2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy)phenyl]-7-methoxychroman (레보멜록시펜) 및 기타 화합물과 같은 크로만; 및 여기에 참조로서 포함되어 있는 미국 특허 3,822,287에 기재된 1-(2-((4-(-methoxy-2,2,dimethyl-3-phenyl-chroman-4-yl)-phenoxy)-ethyl)-pyrrolidine (센트크로만) 및 기타 화합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 다른 SERMs는 여기에 참조로서 포함되어 있는 미국 특허 6,387,920, 6,743,815, 6,750,213, 6,869,969, 6,927,224, 7,045,540, 7,138,426, 7,151,196, 및 7,157,604에 기재된 화합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

본 발명을 제한하지 않는 안티에스트로겐은 6α-chloro-16α-methyl-pregn-4-ene-3,20-dione (클로메테론); 6-chloro-17-hydroxypregna-l,4,6-triene-3,20-dione (델마디논); l-[2-[4-[l-(4-methoxyphenyl)-2-nitro-2-phenylethenyl]phenoxy]ethyl]-pyrrolidine (니트로미펜/CN-55,945-27); 및 l-[2-[p-(3,4-Dihydro-6-methoxy-2-phenyl-1-naphthyl)phenoxy]ethyl]pyrrolidine (나폭시덴)을 더 포함한다.

본 발명을 제한하지 않는 안티에스트로겐은 J. Med. Chem., 33:2635-2640 (1990), J. Med. Chem., 30:131-136 (1987), WO 93/10741, WO 95/17383, WO 93/23374 및 여기에 참조로서 포함되어 있는 미국 특허 6,503,938 및 6,069,153에 기재된 것과 같은 인돌을 더 포함한다.

본 발명을 제한하지 않는 안티에스트로겐은 EP 0296749에 기재된 2-[3-(l-cyano-l-methyl-ethyl)-5-(lH-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)phenyl]-2-methyl-propanenitrile (아나스트로졸) 및 기타 화합물; 여기에 참조로서 포함되어 있는 미국 특허 4,808,616에 기재된 6-Methylenandrosta-l,4-diene-3,17-dione (엑세메스탄) 및 기타 화합물; 여기에 참조로서 포함되어 있는 미국 특허 5,473,078에 기재된 4-[(4-cyanophenyl)-(l,2,4-triazol-l-yl)methyl]benzonitrile (레트로졸) 및 기타 화합물; 여기에 참조로서 포함되어 있는 미국 특허 5,047,431에 기재된 l-[4'-dimethylaminoethoxy)phenyl]-l-(3'-hydroxyphenyl)-2-phenylbut-l-ene (드롤록시펜) 및 기타 화합물; 2α,3α-Epithio-5α-androstan-17β-ol (에피티오스타놀); 2α,3α-Epitio-5α-androstane-17β-yl-l-methoxycyclopentyloxy (메피티오스탄); 여기에 참조로서 포함되어 있는 미국 특허 2,464,203과 2,465,505에 기재된 4-[(2Z,4Z)-4-(4- hydroxyphenyl)hexa-2,4-dien-3-yl]phenol (사이클라디엔) 및 기타 화합물; Unlisted Drugs, 28(10): 169(0) (1976)에 기재된 CI-680; Unlisted Drugs, 26(7): 106(1) (1974)에 기재된 CI-628; 13-ethyl-17α-ethynl-17β-hydroxygona-4,9,l-trien-3-one (R2323); Geynet, et ah, Gynecol. Invest. 3(l):2-29 (1972)에 기재된 diphenol hydrochrysene 및 erythyro-MEA; Merck Index, 10^th ed., #2149에 기재된 l-[l-chloro-2,2-bis(4-methoxyphenyl)ethenyl]-4-methoxy-benzene (클로로트리아니센); Merck Index, 10^th ed., #3668에 기재된 l-[4-(2-Diethylaminoethoxy)phenyl]-l-phenyl-2-(p-anisyl)ethanol (에타목시트리페톨); 및 여기에 참조로서 포함되어 있는 미국 특허 2,914,562에 기재된 2-p-Chlorophenyl-l-[p-(2-diethylaminoethoxy)phenyl]-l-p-tolylethanol (트리파라놀) 및 기타 화합물을 더 포함한다.

본 발명의 다른 안티에스트로겐은 Wilson et al, Endocrinology, 138(9):3901-3911 (1997) 및 WO 95/10513에 기재된 (2e)-3-(4-((le)-l,2-diphenylbut-l-enyl)phenyl)acrylic acid (GW5638), GW7604 및 기타 화합물; l-[4-(2-diethylaminoethoxy)phenyl]-2-(4-methoxyphenyl)-l-phenyl-ethanol (MER-25), N,N-diethyl-2-[4-(5-methoxy-2-phenyl-3H-inden-l-yl)phenoxy]ethanamine hydrochloride (U-11,555A), l-[2-[4-(6-methoxy-2-phenyl-3,4-dihydronaphthalen-l-yl)phenoxy]ethyl]pyrrolidine hydrochloride (U-Il, 100A), ICI-46,669, 2-[4-[(Z)-l,2-diphenylbut-l-enyl]phenoxy]-N,N-dimethyl-ethanamine; Terenius et al., Gynec. Invest., 3:96-107 (1972)에 기재된 2-hydroxypropane-l,2,3-tricarboxylic acid (ICI-46,474) 및 기타 화합물; 2-Hydroxy-6-naphthalenepropionic acid (알레놀릭 애시드); [4-[(4-acetyloxyphenyl)-cyclohexylidene-methyl]phenyl]acetate (사이클로페닐/ICI-48213); [6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzothiophen-3-yl]-[4-[2-(1-piperidyl)ethoxy]phenyl]methanone (케옥시펜); 4-[(Z)-l-[4-(2-dimethylaminoethoxy)phenyl]-2-(4-propan-2-ylphenyl)but-1-enyl]phenol (DP-TAT-59/미프록시펜); (lRS,2RS)-4,4'-diacetoxy-5,5'-difluoro-(1-ethyl-2-methylene)di-m-phenylenediacetate (아세플루라놀); 6-hydroxy-2-(p-hydroxyphenyl)-benzo(b)thien-3-yl[2-(l-pyrrolidinyl)-ethoxyphenyl]ketone (LY-117018); 및 [6-hydroxy-2-(4-hydroxy-phenyl)benzo(b)thien-3-yl]-[4-(2-(l-piperdinyl)-ethoxy)phenyl]methanone (LY-156758)을 더욱 포함하나 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 다른 안티에스트로겐은 여기에 참조로서 포함되어 있는 미국 특허 5,681,835, 5,877,219, 6,207,716, 6,340,774 및 6,599,921에 기재된 것과 같은 비-스테로이드성 에스트로겐 수용체 리간드; 여기에 참조로서 포함되어 있는 미국 특허 4,659,516에 기재된 것과 같은 스테로이드성 유도체; WO 98/07740에 기재된 것과 같은 7α-l1-aminoalkyl-estratrienes; WO 99/33855에 기재된 것과 같은 11-β- halogen-7α-substituted estratrienes; 여기에 참조로서 포함되어 있는 미국 특허 10/305,418에 기재된 것과 같은 17α-alkyl-17β-oxy-estratrienes; 여기에 참조로서 포함되어 있는 미국 특허 7.132,417에 기재된 것과 같은 2-phenyl-l-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indoles; 여기에 참조로서 포함되어 있는 미국 특허 6,844,336에 기재된 바와 같은 4-fluoroalkyl-2h-benzopryans; 여기에 참조로서 포함되어 있는 WO 95/10513 및 미국 특허 4,133,814에 기재된 (4-(2-(2-aza-bicyclo[2.2.l]hept-2-yl)-ethoxy)-phenyl)-(6-hydroxy-2-(4-hydroxy-phenyl)-benzo[b]thiop hen-3-yl)-methanone 및 기타 벤조티오펜; 여기에 참조로서 포함되어 있는 미국 특허 5,998,402에 기재된 것과 같은 2-phenyl-l-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl] -indoles; 여기에 참조로서 포함되어 있는 미국 특허 5,985,910에 기재된 3-[4-(2-Phenyl-Indole-1-ylmethyl)Phenyl]- Acrylamides 및 기타 화합물; 여기에 참조로서 포함되어 있는 미국 특허 5,780,497 및 5,880,137에 기재된 2-phenyl-l-[4-(amino-l-yl-alk-l-ynyl)-benzyl]-lH-indol-5-ols 및 기타 화합물; 여기에 참조로서 포함되어 있는 미국 특허 6,455,517, 6,548,491, 6,747,018 및 7,041,839에 기재된 것과 같은 스테로이드; 여기에 참조로서 포함되어 있는 미국 특허 4,094,994에 기재된 것과 같은 Di-(3'-hydroxyphenyl)-alkane 화합물; 여기에 참조로서 포함되어 있는 미국 특허 4,751,240에 기재된 것과 같은 페놀 유도체; Saeed et al., J. Med. Chem., 33:3210-3216 (1990) 및 Sharma et al, J. Med. Chem. 33:3216-3229 (1990)에 기재된 것과 같은 2,3-diaryl-2H-l-benzopyran 아날로그; 및 Durani et al, J. Med. Chem., 32: 1700-1707 (1989)에 기재된 것과 같은 벤조퓨란 및 트리아릴퓨란 아날로그를 더욱 포함하나 이에 한정되지 않는다.

한 실시예에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 안티에스트로겐 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함한다. 공정 상태에 따라 얻어지는 염 화합물은 중성 또는 염 형태일 수 있다. 염 형태는 수화물 및 기타 용매 화합물 및 또한 결정성 다형체를 포함한다. 이 최종 산물의 프리 염기 및 염은 본 발명에 따라 사용될 수 있다.

산 부가염은 그 자체가 공지의 방법으로 알칼리 같은 염기 물질을 사용하거나 이온 교환에 의해 프리 염기로 변환될 수 있다. 얻어진 프리 염기는 또한 유기 또는 무기산과 함께 염을 형성할 수 있다.

산 부가염을 제조하는 데 있어서, 가급적 이러한 산들이 적합하게 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 데 사용된다. 이러한 산들의 예로는 염산, 황산, 인산, 질산, 지방산, 포름산, 초산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 젖산, 말산, 주석산, 구연산, 아스코르브산, 글루코론산, 푸마르산, 말레산, 히드록시말레산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, p-히드록시벤조산, 파모인산, 에탄설폰산, 히드록시에탄설폰산, 페닐초산, 만델산, 알로겐벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 갈락타르산, 갈락투론산 또는 나프탈렌설폰산과 같은 지환 카르복실산 또는 설폰산이 있다. 모든 결정성 다형체는 본 발명에 따라 사용될 것이다.

염기 부가염은 또한 본 발명에 따라 사용될 것이고 염을 생성하는 전통적인 방법인 충분한 양의 바람직한 염기와 유리산 형태를 접촉함으로써 제조될 것이다. 유리산 형태는 염 형태를 산과 접촉하고 전통적인 방법으로 유리산을 분리함으로써 재생될 것이다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 알칼리 및 알칼리토금속 또는 유기아민과 같은 금속 또는 아민으로 형성된다. 양이온으로 사용되는 금속의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등이 있다. 적합한 아민의 예는 라이신, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 등이 있다.

본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 피부통과, 직장, 점막통과 또는 국소적 투여에 적합한 복용 단위 형태로 제조될 수 있다. 비경구투여는 정맥주사, 동맥주사, 복강내주사, 피하주사, 근육주사, 척추강내 주사, 및 관절강내 주사를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

여기의 "경구 투여" 또는 "경구 전달가능한"이란 용어는 치료제 또는 조성물을 삼키던지 삼키지 않던지 관계없이 대상체의 입에 놓여있는 치료제 또는 그의 조성물을 대상체에게 전달하는 모든 형태를 포함한다. 따라서, "경구 투여"는 식도(예, 흡입) 투여 뿐만 아니라 구강 및 설하 투여를 포함한다.

또 다른 실시예에서, 본 발명의 조성물은 코코아 버터 또는 글리세라이드를 포함하나 이에 한정되지 않는 좌제 베이스를 포함하는 직장 좌제로서 형성되어 있다.

본 발명의 조성물은 또한 분말로서 투여되거나 디클로로플루오로메탄 또는 트리클로로플루오로메탄과 같은 추진제를 사용하는 에어로졸 형태로서 투여될 수 있는 용액, 현탁액, 또는 에멀젼을 포함하나 이에 한정되지 않는 흡입제의 형태로 설계될 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한 경피 전달, 예를 들어 크림, 연고, 로션, 페이스트, 겔, 치료용 반창고, 패치, 또는 멤브레인으로서 설계될 수 있다. 이러한 조성물은 어떤 적합한 부형제, 예를 들어 침투 강화제 등을 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물은 주사 또는 연속 주입을 포함하나 이에 한정되지 않는 비경구투여 형태로서 설계될 수 있다. 주사 제형은 유성 또는 수성 운반체에서 현탁액, 용액, 에멀젼의 형태일 수 있다. 이러한 조성물은 또한 멸균, 발열물질-프리 워터, WFI 등이 포함되나 이에 한정되지 않는 적합한 운반체와 재구성하기 위해 분말 형태로 제공될 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한 피하주입 또는 근육주사에 의해 투여될 수 있는 데포 제제의 형태로 설계될 수 있다. 이러한 조성물은 적합한 폴리머 또는 소수성 물질(예를 들어, 적합한 오일로 된 에멀젼), 이온 교환 수지와 함께, 또는 희박성 용해성 유도제(예를 들어, 희박성 용해성 염)로써 설계될 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한 리포솜 제제로서 설계될 수 있다. 리포솜 제제는 장 또는 각질층의 세포를 통과하고 세포막과 융합하여 리포솜의 내용물을 세포속으로 배달하는 역할을 하는 리포솜을 포함할 수 있다. 예를 들어, Yarosh의 미국 특허 5,077,211, Redziniak et al.의 미국 특허 4,621,023, 또는 Redziniak et al.의 미국 특허 4,508,703에 기재된 것과 같은 리포솜이 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물은 정제(예, 현탁액 정제, 바이트 현탁액 정제, 속붕해정, 츄어블정, 발포정, 이중층 정제 등), 당의정, 캅셀(예, 연질 또는 경질 캅셀), 분말(예, 포장 분말, 조제 분말 또는 발포성 분말), 목캔디, 사쉐, 카세, 트로키, 펠릿, 과립, 미세과립, 캡슐화된 미세과립, 분말 에어로졸 형태와 같은 고형 복용 단위 형태, 또는 투여에 상당히 적합한 다른 고형 복용 형태일 수 있다.

정제는 많은 관련분야의 공지의 약학 기술에 따라 제조될 수 있다. 한 실시예에서, 정제 또는 다른 고형 복용 형태는 (1)건식 혼합, (2)직접 압축, (3)분쇄, (4)건조 또는 비-수성 과립형성 (5)수성 과립형성, 또는 (6)융합을 포함하나 이에 한정되지 않는 약물 단일 또는 복합 약물을 사용하는 공정에 의해 제조될 수 있다.

정제 제조의 수성 과립형성 공정에서 각 단계는 일반적으로 분쇄 및 재료의 분급, 건조 분말 혼합, 습식 덩어리, 과립형성 및 최종 분쇄를 포함한다. 건조 과립형성은 분말 혼합물을 튼튼한 회전식 정제 프레스 위에서 조 정제 또는 "슬러그"로 압축하는 것을 포함한다. 그 후 슬러그는 대개 진동 과립기를 통과하는, 분쇄 작동에 의해 과립 입자로 부서진다. 각 단계는 분말의 혼합, 압축(슬러깅) 및 분쇄(슬러그 환원 또는 과립형성)를 포함한다. 일반적으로 비수 바인더 또는 수분은 모든 단계에 포함된다.

한 실시예에서, 고형 복용 형태는 안티에스트로겐과 상당히 균질한 제형설계 혼합물을 형성하는 하나 이상의 약학 부형제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 제형설계 혼합물은 그 후에 세분화될 수 있고 선택에 따라 더 진행(예, 압축, 캡슐화, 포장, 분산 등)되어 어느 바람직한 제형이 될 수 있다.

압축 정제는 본 발명의 분말 또는 과립형성 조성물을 압축함으로써 제조될 수 있다. "압축 정제"라는 용어는 일반적으로 단일 압축 또는 최종 압축이 수반되는 전-압축 태핑에 의해 제조되는, 구강 섭취에 적합한 평편하고 코팅이 되어 있지 않은 정제와 관련되어 있다. 본 발명의 정제는 코팅되거나 복합물이 되어 개선된 핸들링 또는 강력한 특성의 이점을 제공하는 제형을 제공할 수 있다. 한 실시예에서 어느 이러한 코팅은 본 발명 조성물이 대상체에 투여되었을 때 조성물의 치료 효과의 개시를 상당히 지연시키지 않도록 선택될 것이다. 여기서 사용된 "현탁액 정제"란 용어는 물속에서 급속히 분해되는 압축 정제와 관련되어 있다.

본 발명 조성물의 바람직한 액체 복용 형태는 용액, 수성 또는 지성 현탁액, 일릭서, 시럽, 에멀젼, 액체 에어로졸 제형, 겔, 크림, 연고 등을 포함한다. 이 조성물은 또한 사용 전에 물 또는 다른 적합한 운반체와 구성되기 위해 건조 물질로서 제형 설계될 수 있다.

한 실시예에서, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12달 동안 실온, 냉장 온도(예, 약 5-10℃), 또는 냉동 온도에서 밀폐 용기에 저장된 액체 또는 반-고체 조성물은 오리지날 안티에스트로겐 화합물의 적어도 약 90%, 적어도 약 92.5%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 97.5% 가 존재하는 것으로 보인다.

본 발명의 조성물은, 만약 원한다면, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 여기의 "부형제"라는 용어는 그 자체는 치료 물질이 아닌, 치료 물질을 대상체에 운반하는 담체 또는 운반체로서 작용하거나 저장 속성 또는 핸들링을 개선시키기 위해 약학 조성물에 첨가되거나 조성물의 단위 용량의 형성을 허용하거나 촉진시키기 위해 첨가되는 어떤 물질을 의미한다. 부형제는 증량제, 붕해제, 결합제, 접착제, 습윤제, 윤활제, 유동화제, 표면 개질제 또는 계면활성제, 방향제, 현탁화제, 유화제, 비수성 운반체, 보존제, 항산화제, 접착제, pH 및 삼투압농도 조절제(예, 완충제), 보존제, 점증제, 감미료, 착향료, 맛 차단제, 착색제 또는 염료, 침투 강화제 및 조성물의 부피를 증가시키기 위해 첨가되는 물질을 포함하나 이는 예시일 뿐 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 조성물에 선택적으로 이용되는 부형제는 고체, 반고체, 액체 또는 그의 결합일 수 있다. 부형제를 포함하는 본 발명의 조성물은 약 또는 치료 물질과 부형제를 혼합하는 공지의 약학 기술에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 조성물은 부형제로서 약학적으로 허용가능한 증량제를 하나 이상선택적으로 포함한다. 적합한 증량제는 무수 유당 및 유당 일수화물을 포함하는 유당; 직접 압축성 전분 및 가수분해된 전분(예, Celutab™ 및 Emdex™); 만니톨; 소르비톨; 자일리톨; 덱스트로스(예, Cerelose™ 2000) 및 덱스트로스 일수화물; 이염기성 인산칼슘 이수화물; 수크로오스 증량제; 컨펙셔너즈 슈가; 일염기성 황산칼슘 일수화물; 황산칼슘 이수화물; 과립 젖산칼슘 삼수화물; 덱스트레이트; 이노시톨; 가수분해된 고형 곡물; 아밀로즈; 미립자 셀룰로오스, α- 및 무정형 셀룰로오스(예, Rexcel™)의 food grade source 분말 셀룰로오스를 포함하는 셀룰로오스; 탄산칼슘; 글리신; 벤토나이트; 폴리비닐피롤리돈 등을 각각 또는 결합하여 예시적으로 포함한다. 이러한 증량제는, 만약 존재한다면, 조성물의 총 무게의 약 5%에서 약 99%, 약 10%에서 약 85%, 약 20%에서 약 80%를 구성한다. 바람직하게 선택된 어느 증량제는 소망한 정제에서 적합한 유동 특성 및 압축성을 보인다.

과립외의 미립자 셀룰로오스(즉, 건조 단계후에 습윤 과립 조성물에 첨가된 미립자 셀룰로오스)의 사용은 경도(정제의) 및/또는 붕해 시간을 개선시키는 데에 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물은 부형제로서, 특히 정제, 캡슐 또는 다른 고형제를 위해, 약학적으로 허용가능한 붕해제를 하나 이상 선택적으로 포함한다. 적합한 붕해제는 나트륨 전분 글리콜레이트(예, PenWest의 Explotab™) 및 호화옥수수전분(예, National™ 1551, National™ 1550, 및 Colocorn™ 1500)을 포함하는 전분, 클레이(예, Veegum™ HV), 정제 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스, 미립자 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 크로스카르멜로스 나트륨(예, FMC의 Ac-Di-Sol™), 알기네이트, 크로스포비돈, 및 한천, 구아, 크산탄, 로커스트 콩, 카라야, 펙틴 및 트래거캔스 검과 같은 검을 각각 또는 결합하여 포함한다.

붕해제는 조성물을 제조하는 동안, 특히 과립형성 단계전에 또는 압축 전에 윤활 단계동안, 적당한 단계에 첨가될 수 있다. 이러한 붕해제는, 만약 존재한다면, 조성물의 총 무게의 약 0.2%에서 약 30%, 약 0.2%에서 약 10%, 또는 약 0.2%에서 약 5%를 구성한다.

본 발명의 조성물은 특히 정제 형성을 위해서, 부형제로서 약학적으로 허용가능한 결합제 또는 접착제를 하나 이상 선택적으로 포함한다. 이러한 결합제 및 접착제는 바람직하게는 분립, 윤활, 압축 및 포장과 같은 정상 처리 과정을 가능하게 하고 또한 정제의 붕해 및 조성물이 섭취후에 흡수되도록 정제가 되는 분말에 충분한 응집력을 부여한다. 적합한 결합제 및 접착제는 아카시아; 트래거캔스; 수크로스; 젤라틴; 글루코스; 호화 전분(예, National™ 1511 및 National™ 1500)과 같지만 이에 한정되지 않는 전분; 메틸셀룰로오스 및 카르멜로스 나트륨(예, Tylose™)과 같지만 이에 한정되지 않는 셀룰로오스; 알긴산 및 알긴산의 염; 마그네슘 알루미늄 실리케이트; PEG; 구아검; 다당체 산; 벤토나이트; 포비돈, 예를 들어 포비돈 K-15, K-30 및 K-29/32; 폴리메타크릴레이트; HPMC; 히드록시프로필셀룰로스(예, Klucel™); 및 에틸셀룰로스(예,Ethocel™)를 각각 또는 결합하여 포함한다. 이러한 결합제 및/또는 접착제는, 만약 존재한다면, 조성물의 총 무게의 약 0.5%에서 약 25%, 약 0.75%에서 약 15%, 또는 약 1%에서 약 10%를 구성한다.

본 발명의 조성물은 부형제로서 약학적으로 허용 가능한 습윤제를 하나 이상 선택적으로 포함한다. 본 발명 조성물에서 습윤제로서 사용될 수 있는 계면활성제의 비-한정적 예로는 예를 들면 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드 및 세틸피리디니움 클로라이드, 디옥틸 소디움 설포석시네이트, 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르, 예를 들어 노녹시놀 9, 노녹시놀 10, 및 옥토시놀 9, 폴록사머(폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 공중합체), 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세라이드 및 오일, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 (8) 카프릴릭 / 카프릭 모노- 및 디글리세라이드(예, Gattefosse의 Labrasol™), 폴리옥시에틸렌 (35) 피마자유 및 폴리옥시에틸렌 (40) 하이드로제네이티드 피마자유인 제4급 암모늄 화합물과 예를 들어 폴리옥시에틸렌 (20) 세토스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 (40) 스테아르산염, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 예를 들어 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80(예, ICI의 Tween™ 80), 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 예를 들어 프로필렌 글리콜 라우린산염(예, Gattefosse의 Lauroglycol™), 나트륨 라우릴 설페이트, 지방산 및 그의 염, 예를 들어 올레산, 올레산 나트륨 및 트리에탄올아민 올레산염, 글리세릴 지방산 에스테르, 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노팔미테이트 및 소르비탄 모노 스테아레이트, 티로옥사폴, 및 그의 혼합물인 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르를 포함한다. 이러한 습윤제는, 만약 존재한다면, 조성물의 총 무게의 약 0.25%에서 약 15%, 약 0.4%에서 약 10%, 또는 약 0.5%에서 약 5%를 구성한다.

본 발명의 조성물은 부형제로서 약학적으로 허용 가능한 윤활제(부착-방지제 및/또는 유동화제를 포함하는)를 하나 이상 선택적으로 포함한다. 적합한 윤활제는 글리세릴 비하페이트(예, Compritol™888); 마그네슘(마그네슘 스테아레이트), 칼슘 및 나트륨 스테아레이트; 하이드로제네이티드 식물성 오일(예, Sterotex™); 나노규산; 탈크; 왁스; 붕산; 벤조산 나트륨; 아세트산 나트륨; 푸마르산 나트륨; 염화나트륨; DL-류신; PEG(예, Carbowax™ 4000 및 Carbowax™ 6000); 올레산 나트륨; 라우릴 황산나트륨; 라우릴 황산마그네슘을 각각 또는 결합하여 포함한다. 이러한 윤활제는, 만약 존재한다면, 조성물의 총 무게의 약 0.1%에서 약 10%, 약 0.2%에서 약 8%, 또는 약 0.25%에서 약 5%를 구성한다.

적합한 부착-방지제는 탈크 , 옥수수전분, DL-류신, 라우릴 황산나트륨 및 금속 스테아린산을 포함한다. 탈크는 예를 들어 장비 표면에 들러붙는 것을 감소하고 또한 혼합기에서 정체하는 것을 감소시키는 부착-방지제 또는 유동화제이다. 이러한 부착-방지제는, 만약 존재한다면, 조성물의 총 무게의 약 0.1%에서 약 10%, 약 0.25%에서 약 5%, 또는 약 0.5%에서 약 2%를 구성한다.

유동화제는 고형 형성에서 분말 유동을 촉진시키기 위해 사용될 수 있다. 적합한 유동화제는 콜로이드 이산화규소, 전분, 탈크, 삼염기성 인산칼슘, 분말 셀룰로오스 및 마그네슘 트리실리케이트를 포함한다. 콜로이드 이산화규소는 특히 바람직하다.

본 발명의 조성물은 하나 이상의 소포제를 포함할 수 있다. 시메티콘은 소포제의 예이다. 이러한 소포제는, 만약 존재한다면, 조성물의 총 무게의 약 0.001%에서 약 5%, 약 0.001%에서 약 2%, 또는 약 0.001%에서 약 1%를 구성한다.

본 발명에서 사용되는 항산화제의 예로는 부틸레이티드 히드록시톨루엔, 부틸레이티드 히드록시 아니솔, 메타중아황산칼륨 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 하나 이상의 항산화제는, 만약 원한다면, 일반적으로 무게단위로 약 0.01%에서 약 2.5%, 예를 들어 약 0.01%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.5%, 약 1%, 약 1.5%, 약 1.75%, 약 2%, 약 2.25%, 또는 약 2.5%의 양으로 본 발명 조성물에 존재한다.

다양한 실시예에서, 본 발명의 조성물은 보존제를 포함할 수 있다. 적합한 보존제는 벤잘코니움 클로라이드, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸파라벤, 벤질 알코올, 페닐에틸 알코올, 벤제토니움, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트, 소르빈산 또는 이들의 결합을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일반적으로, 선택적인 보존제는 무게 단위로 약 0.01%에서 약 0.5% 또는 약 0.01%에서 약 2.5%의 양으로 존재한다.

한 실시예에서, 본 발명의 조성물은 완충제를 선택적으로 포함한다. 완충제는 pH 변화를 감소시키는 물질을 포함한다. 본 발명의 다양한 실시예에서 사용하는 완충제의 예시적 그룹은 예를 들어 IA군 금속의 중탄산염, IA군 금속의 탄산염, 알칼리 또는 알칼리 토금속 완충제, 알루미늄 완충제, 칼슘 완충제, 나트륨 완충제, 또는 마그네슘 완충제를 포함하는 IA군 금속의 염을 포함한다. 적합한 완충제는 상술한 탄산염, 인산염, 중탄산염, 구연산염, 붕산염, 초산염, 프탈산염, 주석산염, 숙신산염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 인산염, 구연산염, 붕산염, 초산염, 중탄산염 및 탄산염을 포함한다.

적합한 완충제의 비-한정적 예로는 알루미늄, 마그네슘 수산화물, 글리신산 알루미늄, 초산칼슘, 중탄산칼슘, 붕산칼슘, 탄산칼슘, 구연산칼슘, 글루콘산칼슘, 글리세로인산칼슘, 수산화칼슘, 젖산칼슘, 프탈산칼슘, 인산칼슘, 숙신산칼슘, 주석산칼슘, 이염기성 인산나트륨, 인산일수소칼륨, 인산칼륨, 인산수소이나트륨, 숙신산이나트륨, 건조 수산화알루미늄 겔, 초산마그네슘, 마그네슘알루미네이트, 붕산마그네슘, 중탄산마그네슘, 탄산마그네슘, 구연산마그네슘, 글루콘산마그네슘, 수산화마그네슘, 젖산마그네슘, 마그네슘메타실리케이트알루미네이트, 산화마그네슘, 프탈산마그네슘, 인산마그네슘, 규산마그네슘, 숙신산마그네슘, 주석산마그네슘, 초산칼륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 붕산칼륨, 구연산칼륨, 메타인산칼륨, 프탈산칼륨, 인산칼륨, 폴리인산칼륨, 피로인산칼륨, 숙신산칼륨, 주석산칼륨, 초산나트륨, 중탄산나트륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 구연산나트륨, 글루콘산나트륨, 인산수소나트륨, 수산화나트륨, 젖산나트륨, 프탈산나트륨, 인산나트륨, 폴리인산나트륨, 피로인산나트륨, 세스퀴탄산나트륨, 숙신산나트륨, 주석산나트륨, 삼인산나트륨, 합성 하이드로탈사이트, 테트라포타슘피로포스페이트, 테트라소디움피로포스페이트, 삼인산칼륨, 삼인산나트륨, 및 트로메타르놀을 포함한다.(Merck & Co. Rahway, N.J. (2001)의 Merck Index에서 제공된 리스트에 기초를 둠) 게다가, 상기 언급된 완충제의 둘 이상의 결합 또는 혼합물이 여기에 기술된 약학적 조성물에 사용될 수 있다. 하나 이상의 완충제는, 만약 원한다면, 무게 단위로 약 0.01%에서 약 5% 또는 0.01%에서 약 3%의 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다.

다양한 실시예에서, 본 발명의 조성물은 점성을 증가시키는 물질을 하나 이상 포함할 수 있다. 점성을 증가시키는 물질의 예로는 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 에틸셀룰로오스, 카라기난, 카보폴, 및/또는 이들의 결합을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일반적으로, 하나 이상의 점성 증가 물질은, 만약 원한다면, 무게 단위로 약 0.1%에서 약 10% 또는 0.1%에서 약 5%의 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다.

다양한 실시예에서, 본 발명의 조성물은 조성물의 관능적 특성을 개선하기 위해 "관능 물질"을 포함한다. 여기의 "관능 물질"이란 용어는 본 발명 조성물의 향 또는 냄새를 개선하거나 불유쾌한 향 또는 냄새를 차단할 수 있는 어느 부형제와 관련이 있다. 이러한 물질은 감미료, 착향료 및/또는 맛 차단제를 포함한다. 적합한 감미료 및/또는 착향료는 약학 조성물을 달게 하거나 향을 제공하는 어느 물질을 포함한다. 선택적인 관능 물질은 일반적으로 약 0.1 mg/ml에서 약 10 mg/ml, 약 0.5 mg/ml에서 약 5 mg/ml 또는 1 mg/ml의 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다.

감미료 또는 착향료의 예로는 아카시아 시럽, 아네톨, 방향 일릭서, 벤즈알데하이드, 벤즈알데하이드 일릭서, 사이클로덱스트린, 캐러웨이, 캐러웨이 오일, 카더멈 오일, 카더멈 시드, 카더멈 스피리트, 카더멈 팅크, 체리 주스, 체리 시럽, 계피, 계피유, 계피수, 구연산, 구연산 시럽, 클로브유, 코코아, 코코아 시럽, 코리앤더 오일, 덱스트로스, eriodictyon, eriodictyon 유동엑스, eriodictyon 시럽, 방향, 에틸아세테이트, 에틸바닐린, 회향유, 생강, 생강 유동엑스, 생강 함유수지, 덱스트로스, 포도당, 설탕, 말토덱스트린, 글리세린, 감초, 감초 일릭서, 감초 추출물, 감초 순추출물, 감초 유동엑스, 감초 시럽, 꿀, 이소-알코올 일릭서, 라벤더유, 레몬유, 레몬 팅크제, 만니톨, 살리실산메틸, 너트멕 오일, 오렌지 비터 일릭서, 오렌지 비터 오일, 오렌지 플라워 오일, 오렌지 플라워 워터, 오렌지 오일, 오렌지 필 비터, 오렌지 필 스위트, 팅크제, 오렌지 스피리트, 오렌지 시럽, 페퍼민트, 페퍼민트 오일, 페퍼민트 스피리트, 페퍼민트 워터, 페닐에틸알코올, 나무딸기 주스, 로즈마리 오일, 장미유, 장미수, 스트롱거, 사카린, 사카린 칼슘, 사카린 나트륨, 사르사파릴라 시럽, 사르사파릴라, 소르비톨 용액, 스피어민트, 스피어민트 오일, 수크로오스, 수크랄로스, 시럽, 티미유, 톨루 발삼, 바닐라, 바닐라 팅크제, 바닐린, 와일드 체리 시럽, 또는 이들의 결합을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

맛 차단제의 예로는 사이클로덱스트린, 사이클로덱스트린 에멀젼, 사이클로덱스트린 입자, 사이클로덱스트린 복합체, 또는 이들의 결합을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

현탁화제의 예로는 소르비톨 시럽, 메틸셀룰로오스, 포도당/설탕 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 스테아린산알루미늄 겔, 및 하이드로제네이티드 식용지방을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

유화제의 예로는 레시틴, 소르비탄 모노올레이트, 및 아카시아를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 비수성 운반체는 식용 오일, 아몬드유, 분획 코코넛 오일, 유성 에스테르, 프로필렌 글리콜, 및 에틸알코올을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

상술한 부형제는 당업계에 알려진 것처럼 복합적인 기능을 가질 수 있다. 예를 들어, 전분은 붕해제 뿐만 아니라 충진제로서 쓰일 수 있다. 상기 부형제의 분류는 어떤 방법으로도 한정하는 것으로 이해되지 않을 것이다.

본 발명의 조성물은 구두로, 비경구로, 설하로, 피부를 통과하여, 직장으로, 점막을 통과하여, 국소적으로, 흡입을 통해, 구강 투여를 통해, 또는 이들의 결합을 포함하는 어느 방법에 의해 투여될 것이나 이에 한정되는 것은 아니다. 비경구투여는 정맥주사, 동맥주사, 복강내주사, 피하주사, 근육주사, 척추강내 주사, 및 관절강내 주사, 경막내주사 및 뇌실내주사를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

치료에 요구되는 조성물의 치료적 유효량은 다른 인자들 중에서 요구되는 활성 시간의 길이, 및 나이 및 치료되어야 할 환자의 상태에 따라 다양하며, 궁극적으로 주치의에 의해 결정된다. 일반적으로, 그러나, 보통 인간의 치료에 사용되는 용량은 1일 약 0.001 mg/kg에서 약 500 mg/kg, 예를 들어 1일 약 1㎍/kg에서 약 1 mg/kg 또는 1일 약 1㎍/kg에서 약 100㎍/kg의 범위에 있다. 대부분의 거대 포유동물에서, 총 하루 용량은 약 1에서 100 mg, 바람직하게는 약 2에서 80 mg이다. 용량은 최적 치료 반응을 제공하도록 조절될 수 있다. 바람직한 용량은 일회량, 또는 적절한 간격에서 수회량, 예를 들어 1일 3, 4, 또는 그 이상의 분회량으로 알맞게 투여될 것이다.

예시적으로, 본 발명의 조성물은 대상체에게 안티에스트로겐을 제공하기 위해 약 1㎍/kg에서 약 1 mg/kg 체중, 예를 들어 약 1㎍/kg, 약 25 ㎍/kg, 약 50㎍/kg, 약 75㎍/kg, 약 100㎍/kg, 약 125㎍/kg, 약 150㎍/kg, 약 175㎍/kg, 약 200㎍/kg, 약 225㎍/kg, 약 250㎍/kg, 약 275㎍/kg, 약 300㎍/kg, 약 325㎍/kg, 약 350㎍/kg, 약 375㎍/kg, 약 400㎍/kg, 약 425㎍/kg, 약 450㎍/kg, 약 475㎍/kg, 약 500㎍/kg, 약 525㎍/kg, 약 550㎍/kg, 약 575㎍/kg, 약 600㎍/kg, 약 625㎍/kg, 약 650㎍/kg, 약 675㎍/kg, 약 700㎍/kg, 약 725㎍/kg, 약 750㎍/kg, 약 775㎍/kg, 약 800㎍/kg, 약 825㎍/kg, 약 850㎍/kg, 약 875㎍/kg, 약 900㎍/kg, 약 925㎍/kg, 약 950㎍/kg, 약 975㎍/kg 또는 약 1 mg/kg 체중의 양으로 대상체에 투여될 수 있다.

바람직한 실시예에서, 본 발명에 따른 조성물은 1 mg에서 약 200 mg 사이의 용량의 트랜스-클로미펜을 포함한다(그러나 최적용량은 당업자의 수준에서 결정된다). 조성물은 약 1 mg, 2 mg, 3, mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg 또는 그 사이의 용량의 트랜스-클로미펜을 포함할 수 있다. 조성물은 또한 트랜스-클로미펜과 시스-클로미펜을 약 71/29, 72/28, 73/27, 74/26, 75/25, 76/24, 77/23, 78/22, 79/21, 80/20, 81/19, 82/18, 83/17, 84/16, 85/15, 86/14, 87/13, 88/12, 89/11, 90/10, 91/9, 92/8, 93/7, 94/6, 95/5, 96/4, 97/3, 98/2, 99/1, 99.5/0.5 또는 그 사이의 비율로 포함할 수 있다. Ernst, et al. supra에 기재된 것과 같은 클로미펜의 트랜스- 및 시스-이성질체의 아날로그는 본 발명의 실시에 또한 유용하다.

본 발명의 조성물은 또한 장기적으로 투여될 수 있다. 이것과 관련하여, 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31일 또는 그 이상의 기간동안 투여될 수 있다. 조성물은 또한 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12달 또는 그 이상의 투여기간동안 투여될 수 있다. 조성물은 또한 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 8, 9, 10년 또는 그 이상의 투여기간동안 투여될 수 있다. 투여기간동안, 조성물은 매일 또는 이틀에 한번 등과 같은 주기적으로 투여될 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한 간헐적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 1, 2, 3, 4, 5주 또는 그 이상의 기간동안 투여한 후, 정지 기간을 갖고, 그 후 1, 2, 3, 4, 5주 또는 그 이상의 기간동안 투여되는 등으로 투여될 수 있다.

여기에 언급된 모든 레퍼런스는 전부 참조에 통합되어 있다.

하기의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로 청구항으로 나타내는 본 발명의 권리범위를 한정하는 것은 아니다.

수컷 개코 원숭이에서 혈청 테스토스테론 및 콜레스테롤에 대한 클로미펜과 그의 이성질체의 효과

수컷 성체 개코 원숭이에게 1.5 mg/kg의 클로미드(클로미펜 시트레이트), 엔클로미드(트랜스-클로미펜), 주클로미드(시스-클로미펜)를 연속하여 12일동안 투여하였다. 분석된 샘플은 테스트 물품을 주기 전의 제1 치료일(0일), 12일의 치료 후(12일), 최종 치료(종결 또는 워시아웃(washout)) 7일 후에 얻어진 혈청이다.

1. 체중과 혈청 LH , FSH , PRL 및 테스토스테론의 효과

엔클로미드를 투여한 그룹에서 총 혈청 테스토스테론의 현저한 증가가 있었다. 표 1을 보라. 기준 기간 또는 0일에는 그룹간에 어떤 차이도 없다. 또한 치료 7일 후 세 그룹간에는 어떤 차이도 없다(워시아웃 기간). 그러나, 엔클로미드는 6일에 클로미드 및 주클로미드와 비교하여 고수치의 테스토스테론을 생산했고(각각 p = 0.03, p = 0.00002), 12일에 주클로미드에 비해 고수치의 테스토스테론을 생산했다(p = 0.047). 주클로미드는 명백히 총 혈청 테스토스테론을 어느 정도 상승시키지 않았다. 엔클로미드가 투여된 동물에 비해, 클로미드가 투여된 동물은 그들의 변동계수에 의해 판단되는 것과 같이 6일 또는 그 후에 더 가변적인 총 테스토스테론 수치를 나타냈다. 효과의 시간 곡선을 관찰할 때(도 3), 오직 엔클로미드만이 기준일 또는 0일 값과 비교하여 6일 및 12일에 총 혈청 테스토스테론을 통계학적으로 현저하게 상승시키는 것을 알 수 있다. 또한, 엔클로미드 치료를 중지하면 12일과 18일 사이(워시아웃)에 총 혈청 테스토스테론 수치가 현저히 감소한다. 이는 엔클로미드가 인간에서 엔클로미드의 대사 청소율과 일치하여 혈액순환으로부터 쉽게 제거되는 것을 나타낸다. 엔클로미드는 클로미드 자체보다 확실히 더 좋고 더 일관적이며 주클로미드는 비효과적이다.

표 1 - 혈청 테스토스테론 수치 (ng/dl)

혈청 LH 또는 FSH는 변화가 없었다. LH에 대한 총 혈청 테스토스테론의 비는 총 혈청 테스토스테론과 같은 패턴을 보였으며, 이는 의존성이 없음을 나타낸다(데이터는 도시하지 않음). 12일의 연구기간 동안 체중의 변화 또한 없었다. 엔클로미드가 투여된 그룹을 연구하는 동안 혈청 프로락틴(PRL)의 감소가 있었고, 이는 어느 정도 기술된 안티에스트로겐의 효과를 나타내며(Ben- Jonathan 및 Hnasko, 2001) 인간 수명, 테스토스테론 감소 및 프로락틴 증가와 같은 인자를 기초로 예견된다(Feldman et al., 2002).

2. 콜레스테롤 수치의 효과

엔클로미드를 사용한 치료는 혈청 콜레스테롤을 감소시키는 경향이 있고, 주클로미드는 같은 파라미터를 증가시키는 경향이 있다. 예비 분석은 콜레스테롤 수치의 변화는 통계학적으로 유의성이 없고 그 변화는 정상 범위안에 있음을 나타낸다. 단기간 동안 콜레스테롤 수치에 대한 반대 효과를 나타내는 두 이성질체가 관찰되었기 때문에, 추가 분석이 실시되었다.

상세한 분석은 엔클로미드가 혈청 콜레스테롤 수치를 8% 감소시키는 것을 나타낸다. 반대로, 주클로미드를 사용한 치료는 혈청 콜레스테롤 수치를 22% 증가시켰다. 클로미드를 사용한 치료는 혈청 콜레스테롤 수치를 약간 상승시켰다. 이성질체는 약자택일적으로 에스트로겐 작용제 또는 길항제 활성을 갖기 때문에, 혈청 콜레스테롤 수치에 대한 엔클로미드와 주클로미드의 반대 효과는 예상밖의 결과는 아니다. 이 결과는 엔클로미드는 높은 콜레스테롤 수치를 갖는 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다는 것을 나타낸다. 이 결과는 또한 엔클로미드는 테스토스테론 수치를 증가시키기 위해 만성적으로 사용된다면 혈청 콜레스테롤에 대해서 주클로미드보다 더 양성일수 있다는 것을 나타낸다.

3. 임상 화학 파라미터에 대한 효과

각 파라미터의 평균 수치는 ANOVA 또는 Kruskal- Wallis 테스트에 의해 결정된 것처럼 연구의 개시단계에서 어느 테스트 파라미터에 대하여 3 그룹 사이에 차이가 없다. 모든 그룹은 (1)실험 내내 9마리 개코원숭이 모두에게서 낮았던 혈청 나트륨; 관련 산출 파라미터, 음이온 갭(gap) (2)혈당; 및 (3)엔클로미드로 치료된 그룹에서 0일에 높았던 BUN을 제외한 각 파라미터에서 정상수치를 보였다. 치료 12일과 치료 후 7일 후(워시아웃)에, 클로미드 및 주클로미드 그룹이 엔클로미드 그룹보다 낮은 값을 가진 음이온 갭을 제외하고 어느 파라미터에 대하여 그룹간에 차이는 없었다. 혈청 나트륨과 음이온 갭은 이 개코 원숭이 그룹과 관련하여 이례적으로 보인다.

엔클로미드 및 주클로미드로 처리된 적혈구 개체군과 주클로미드로 처리된 적혈구용적률(hematocrit)에 대한 실질적인 효과가 있다. 모든 화합물은 0일 또는 종결점에서 평균 세포 헤모글로빈 농도(MCHC)를 낮추었다. 평균 세포 헤모글로빈(MCH)은 어떤 변화도 없었고 평균 세포 용적(MCV)은 증가하였으므로, MCHC의 감소는 예측가능하다. 비록 테스토스테론이 적혈구용적률을 상승시킬 것으로 예측할 수 있으나, 오직 주클로미드 치료만은 총 혈청 테스토스테론을 증가시키지 않았으며 통계적인 차이를 보였다. 확실히, 주클로미드를 이용한 임상 시험에서 사람들은 그들의 적혈구 개체군의 특성이 조사되어야 한다. 엔클로미드는 효과가 작을 것으로 예상된다.

비록 수치가 정상 범위에 있지만, 혈소판에 대한 12일 엔클로미드 치료의 효과는 확실한 것으로 보인다. 여기서 생각할 것은 혈소판에서 성적 이형은 수컷 및 암컷 개코원숭이 사이에서 계산하였다는 것이다(279수컷 대 348암컷). 이것은 호르몬 때문인 것 같다. 엔클로미드 그룹이 테스토스테론의 증가를 보이므로, 혈소판 수의 감소는 이 그룹에서 테스토스테론의 변화에 부차적인 것이 될 수 있다. 또한, 엔클로미드를 사용한 치료는 혈소판 수를 이 그룹의 정상 범위의 최고점인 1일 0 수준에서 정상 수컷 수준으로 상승시켰다. 엔클로미드는 혈소판에 대한 해로운 효과를 반드시 예견하지는 않는다.

클로미펜 시트레이트, 엔클로미드 및 주클로미드 모두는 백혈구(WBC) 개체군에 효과가 있으며, 그 중 엔클로미드가 림프구와 호산구의 수를 가장 현저히 증가시킨다. 효과는 예측되는 것만큼 정확하지는 않다. 혈액에서 과립구의 퍼센트를 낮추는 데에는 엔클로미드의 효과가 강력한 것으로 보인다. 효과는 수치가 정상 범위 아래로 떨어질 때인 7일 워시아웃 기간 후에 매우 강력하다.(이 시간 곡선은 WBC 개체군의 변화에 영향을 주기 위해 필요한 비교적 긴 시간을 반영할 수 있다) 백혈구 개체군과 관련하여 개코원숭이에서 성적 이형은 거의 없으며, 따라서 효과는 테스토스테론의 변화보다 화합물 자체에서 유래된 것으로 보인다. 그러나, W프구이다. 개체군에서 림프구 수와 퍼센트는 엔클로미드 치료에서 모두 증가한다. 반면에 림프구 퍼센트의 평균 수치는 정상 범위에 있게 되어, WBC 수가 증가하는 경향을 보이고, 최종 효과는 엔클로미드 치료에서 림프구 수의 증가이다. 호산구 결과는 유사하다. 이는 HIV-양성인 사람과 같은 저 림프구를 가진 사람의 치료와 명백한 관련이 있다. 이러한 결과에 따라 엔클로미드는 림프구를 낮추지 않을 것 같기 때문에, AIDS를 가진 사람의 개체군에서 엔클로미드의 이용되도록 할 수 있다. 이러한 사람들은 종종 질병의 소모성 효과 때문에 테스토스테론을 증가시키기 위한 시약으로 치료된다. 간과 신장의 낮은 독성 및 콜레스테롤이나 지방에 대한 긍정적인 효과는 또한 질병에 의해 이미 위태로워진 HIV-양성의 사람들을 위해 사용되는 어떤 약물에 대해 매우 긍정적인 속성을 가진다.

클로미드 또는 주클로미드에 의해 혈당의 증가는 정상 범위안에 있다. 0일에 평균 혈당 수치가 높은 엔클로미드의 경우에, 치료로 인해 어떤 증가도 없었다. 엔클로미드가 혈당에 대해 해로운 효과를 가진다는 증거는 없었다.

효소 AST 및 ALT에 의해 판단되는 바와 같이 간 기능에 대한 어떤 역효과는 없음이 분명하다. 이러한 수치의 경향은 치료로 인해 감소했다. 혈청에서 효소 수치의 증가는 간 손상을 나타낼 것이다. ALT/SGPT는 비록 치료기간 동안 차이가 통계적으로 현저하지는 않았지만 클로미드 그룹에 대한 연구의 종결에서 다소 낮았다. 엔클로미드와 주클로미드에서의 변화는 정상 범위 내였다. AST는 임신중에 감소되므로; 한계 AST 수치를 낮추는 데 있어서 주클로미드와 같은 에스트로겐 작용체의 활동이 합리화될 수 있다. 알카리 포스파타아제(ALP)는 또한 간에서 발견되며 다양한 질병 상태를 증가시킨다. ALP의 감소는 간 손상을 더욱 악화시킨다. 혈청 알부민과 간 생성물에서의 변화는 없었다. 비록 성 호르몬 결합 글로불린이 더 중요한 역할을 담당하지만 연장된 시간동안 혈청 알부민의 강한 억제는 사람에서 유리 혈청 스테로이드 호르몬 수치에 이바지할 수 있다. 요점은, 어떤 화합물도 분석된 파라미터에 근거하여 간 손상에 연결될 수 없다는 것이다.

조골 작용 및 뼈의 질병은 고 혈청 ALP 값을 수반한다. ALP는 주클로미드 치료에 의해 상승되지 않았으며 엔클로미드 치료에 의해 수치가 감소되었다. 이 경향은 주클로미드에 비해 엔클로미드를 사용한 경우 더 양성의 결과를 예상할 수 있다.

비록 BUN 및 BUN/크레아티닌이 클로미드 및 엔클로미드 그룹에서 연구기간 동안 변경되어도, 크레아티닌의 최종 변화의 결핍은 신장 장애를 발생시킨다. 사구체 여과 능력의 손실은 BUN의 증가를 초래할 것이다. 영양 결핍(조절된 세팅과 달리), 또는 고 유동식 섭취(아마 부종을 수반)때문에 사람에서 BUN의 감소가 발생한다. 또한, 엔클로미드에 의해 0일과 12일 사이에 총 혈청 테스토스테론이 증가하지만, 혈청 크레아티닌 수치 사이에는 차이가 없으며, 이 단기간에 근육량의 증가를 발생한다.

연구기간 동안 모든 동물의 혈청 나트륨 수치는 대조 수치보다 낮았다. 혈청 이산화탄소는 클로미드 및 주클로미드 그룹에서 12일에 대조 수치보다 높았다. 혈청 음이온 갭은 연구기간 동안 모든 동물에서 낮았고, 나트륨 결과와 일치한다. 엔클로미드는 이 파라미터를 정상 값으로 상승시켰다. 모든 치료기간 동안 테스트 동물에서 발견된 전해질 불균형은 어려우나 BUN 결과에 의해 제시된 것과 동일한 체액 이상 현상의 일부일 것이다.

상술한 결과는 엔클로미드가 총 혈청 테스토스테론을 강화시키는 데에 있어 클로미드 또는 주클로미드보다 더 효과적이라는 사실을 나타낸다. 주클로미드는 명백히 효과가 없고 그것의 결핍은 성선기능저하증에 대한 클로미드의 사용을 제한하며, 이는 특히 클로미드의 주클로미드 성분이 그것의 더 긴 반감기 동안에 순환에서 우위를 점하기 때문이다.

엔클로미드는 주클로미드나 심지어 클로미드와 비교할 때 모든 측면에서 상대적으로 양성인 것으로 보인다. 이는 특히 콜레스테롤을 낮추는 엔클로미드의 경향과 동일한 파라미터를 상승시키는 주클로미드의 경향과 대조적인 간효소를 고려할 때 사실이다. 엔클로미드가 림프구 수를 증가시키는 놀라운 경향은 림프구의 CD4+ 모집단을 낮추거나 강화시키지 않음이 입증된다면 AIDS를 가진 사람에게 유용할 것이다.

트랜스-클로미펜 및 트랜스-클로미펜과 시스 -클로미펜이 71/29 보다 큰 비율로 혼합된 혼합물을 투여함으로써 사람의 공복 혈당 장애를 치료하는 방법

하룻밤동안 단식을 한 피험체 남성으로부터 8-12시간 후에 혈액 샘플을 채취하고 공복 혈당 수치를 측정하였다.

공복 혈당 수치가 100 에서 125 mg/dl인 피험체 남성은 트랜스-클로미펜과 시스-클로미펜의 비율이 71/29보다 큰 클로미펜을 1일 1.5 mg/kg 투여하였다. 공복 혈당 수치는 복용량 및 복용빈도가 피험체의 치료적 공복 혈당 수치를 달성하도록 조절된 일정한 간격을 두고 모니터 되었다.

트랜스-클로미펜 및 트랜스-클로미펜과 시스 -클로미펜이 71/29 보다 큰 비율로 혼합된 혼합물을 투여함으로써 사람의 인슐린 내성을 치료하는 방법

인슐린 감도는 예를 들어, Defronzo et ah, Am. J. Physiol. 237:E214-E223 (1979)에 기재된 hyperinsulinemic-euglycemic clamp 및/또는 Matthews et ah, Diabetologia. 28:412-419 (1985)에 기재된 인슐린 내성(인슐린 저항성 지수 : HOMA-IR)의 항상성 모델 측정법(homeostatic model assessment)을 사용하여 측정된다.

인슐린 내성을 가진 피험체 남성은 트랜스-클로미펜과 시스-클로미펜의 비율이 71/29보다 큰 클로미펜을 1일 1.5 mg/kg 투여하였다. 인슐린 감도는 복용량 및 복용빈도가 피험체의 인슐린 감도를 치료적으로 증가시키도록 조절된 일정한 간격을 두고 모니터 되었다.

Androxal ™과 Androgel ®의 비교

플라시보 통제 검사 연구는 성선기능저하인 사람에게 경구적으로 투여된 Androxal™(트랜스-클로미펜)과 Androgel®을 비교하기 위하여 Hackensack, New Jersey에 있는 Advanced Biological Research, Inc. (ABR) 임상 리서치센터에서 시행되었다. Androgel®(Solvay Pharmaceuticals, Inc.)은 경피용 매트릭스에서 외인성 테스토스테론을 투여하는 크림으로 구성된다.

테스토스테론 수치가 300 ng/dl (정상 298-1034 ng/dl)보다 낮은 62명의 성선기능저하성 사람에 대한 연구는 6개의 다른 그룹, Androxal™의 세 용량(12.5 mg, 25 mg, and 50 mg), 플라시보, 및 Androgel®의 고용량과 저용량으로 무작위 추출되었다. Androxal™ 및 플라시보 그룹 각각의 절반의 사람은 테스토스테론의 주기적 변화뿐만 아니라 Androxal™의 약동학적 파라미터를 결정하기 위해 1일과 14일에 in-clinic session을 겪는 cohort로 무작위 추출되었다. 플라시보 및 Androxal™ 용량은 이중맹검법에 의해 투여되었다. Androgel® 크림은 open label fashion에 의해 투여되었다. Androgel® 환자의 절반은 연구에서 다른 환자들과 유사한 in-clinic session을 겪었다. 2주 동안 약에 노출된 후에, 환자들은 그들의 테스토스테론 수치의 상태를 결정하기 위하여 추가적으로 7일에서 10일 동안 추적조사 되었다. 플라시보와는 달리 연구의 Androxal™ 과 Androgel® 그룹에서 중요한 부작용은 없었다.

1. 테스토스테론 수치에 있어서의 효과

Androxal™ 또는 Androgel®의 모든 용량은 기준 테스토스테론 수치로부터 테스토스테론의 통계학적으로 유의성이 있는 변화를 생성하였다(도 5). Androxal™ 의 저, 중 및 고용량은 각각 169, 247, 및 294 ng/dl의 평균적 증가를 달성하였고, 최저 승인량인 Androgel® 5G과 최고 승인량인 Androgel® 1OG은 기준으로부터 212 및 363 ng/dl의 변화를 생성하였다. 이러한 수치는 Androxal™ 으로 얻은 변화와 통계학적으로 구별할 수 없었다. Androxal™ 과 Androgel®사이의 차이를 보이지 못하는 것은 Androgel®이 사용될 때 발견되는 매우 다양한 결과에 기인하는 것으로 보인다. 예를 들면 Androxal™의 50 mg 용량은 15일 후에 평균 총 테스토스테론을 29%의 변이계수(CV)이며 플라시보 그룹(36%)과 유사한 589±172 ng/dl 로 상승시킨다. 반면에 Androgel® 5G 및 1OG은 각각 61%와 53%의 CV인 473±289 ng/dl 및 608±323 ng/dl로 평균 총 테스토스테론 수치를 생성하였다.

Androxal™ 치료 14일 후에 모든 용량은 플라시보 그룹과 유사한 총 테스토스테론 주간 패턴, 예를 들어 아침 피크, 정오 저점 및 야간 증가와 관련되어 있다. 이론에 의해 설명되지 않고, 이 패턴은 하기에 보는 바와 같이 시상하부-뇌하수체 축의 효과에 의해 조정되는 것으로 보이는 Androxal™ 의 작용 모드 때문일 수 있다. Androgel®에 대한 사람의 주간 패턴은 거의 편평하였다. 그러나, Androgel®의 총 테스토스테론의 급등은 복용량에 관련되어 있었고 종종 1,034 ng/dl의 정상 고 레벨을 초과하였다. Androgel® 1OG을 투여한 어떤 개체는 2500 ng/dl 이상의 총 테스토스테론의 피크 레벨에 도달할 수 있었다.

흥미롭게도, 추적 기간(예, 매일의 경구 투여 중지 7-10일 후)의 혈청 총 테스토스테론 수치는 Androxal™ 치료 후에 예상외로 높은 상태를 유지하였다. 게다가, 혈청 총 테스토스테론 수치는 Androgel® 1% (p = 0.017, t- test)의 고용량과 비교하여 Androxal™의 고용량에서 현저히 높았다.

2. LH 및 FSH 수치의 효과

Androxal™의 치료는 성선기능저하증 남성 피험체에 있어서 LH의 혈청 수치를 통계학적으로 유의성이 있게 증가시켰다(도 6). 총 혈청 테스토스테론의 경우에, Androxal™의 세 용량에서 높은 상태인 혈청 LH 수치는 추적 기간(예, 매일의 경구 투여 중지 7-10일 후)동안 예상외로 지속되었다. 이와 대조적으로, Androgel® 치료는 초기에 LH를 감소시켰고 중단 후에 전-처리 수치를 향한 분명한 반동이 있었다.

Androxal™ 치료는 또한 성선기능저하증 남성 피험체에 있어서 FSH의 혈청 수치를 통계학적으로 유의성이 있게 증가시켰다(도 7). FSH를 증가시키는 패턴은 LH의 경우에서 보이는 것과 유사하다. 즉, Androxal™의 모든 용량은 추적기간 동안 높은 상태인 혈청 FSH를 증가시키는 반면에 Androgel®은 혈청 FSH의 수치를 낮추고 치료의 중단은 혈청 FSH가 전처리 수치와 더 유사한 농도를 향하여 반동하게 한다.

3. 기타 임상 화학 파라미터의 효과

혈청 디히드록시테스토스테론(DHT) 수치의 효과 또한 측정되었다. Androxal™ 을 투여한 사람은 그들의 DHT가 총 테스토스테론으로 바뀌는 유리한 변화를 겪었다. 예를 들면 Androxal™ 을 50 mg 투여한 사람은 DHT/TT 비율이 플라시보 그룹의 1.07 비율과 비교하여 0.83이었다. 이와 대조적으로 Androgel® 그룹의 DHT/TT 비율은 모두 1.5 이상이었다. 상기 결과는 Androgel®을 투여한 사람은 총 테스토스테론보다 더 빨리 DHT를 얻는다는 것을 나타낸다. 따라서 Androgel® 치료를 한 사람에 있어서 테스토스테론과 관련하여 DHT의 정상 수치에 지장이 있었다.

임상 화학 파라미터의 결과 또한 예상외로 Androxal™을 투여한 사람은 트리글리세라이드의 비-용량 의존성 감소를 겪은 것으로 나타내었다. 트리글리세라이드의 감소는 치료 2주후에 평균 19.1%로 감소되었다. 이것은 플라시보 그룹의 5.9%의 감소와 Androgel® 5G 및 1OG 각각에서 0.3% 및 22%의 증가와 비교된다.

4. 고찰

이 연구에 기초하여 잠재 요법으로서 Androxal™의 수많은 잠재적 이점을 추론할 수 있다. Androxal™은 총 테스토스테론을 혈청 테스토스테론에서 비정상적으로 높은 급증 없이 매우 일관된 형태로 정상범위내에서 증가시킨다. 게다가, 이차 성선기능저하증을 앓고 있는 사람을 치료하기 위한 트랜스-클로미펜의 사용은 Androgel®과 같은 외인성 치료의 주된 부작용 중의 하나를 잠재적으로 상쇄시킬 수 있다는 새로운 가설을 제안한다. 외인성 치료는 음성 피드백을 제공하고 그 결과 FSH 및 LH 생산은 중단된다. FSH는 필수적인 생식 호르몬이고 남성에서 정자형성을 자극한다. FSH의 생산 효과의 연구결과, 장기간 외인성 테스토스테론에 대한 노출은 정자 합성을 감소시키는 결과를 야기하고, 적은 정자 수 때문에 일시적인 불임의 잠재성을 야기시킬 수 있으며, 고환의 부피는 정세관 내부의 정자 형성 레벨과 관련되어 있으므로 고환의 축소를 야기한다. FSH 수치의 증가는 Androxal™이 성선기능저하증 남성을 포함하여 남성의 불임 치료에 사용될 수 있다는 것을 또한 나타낸다. 게다가, 혈청 테스토스테론에 있어서 Androxal™의 확장된 효과, FSH 및 LH 수치는 Androxal™이 매일 투여가 아닌 또는 간헐 치료를 포함하여 변경된 용량 또는 스케줄로 투여될 수 있다는 것을 나타낸다.

공복 혈당 수치에 대한 트랜스-클로미펜의 효과

경구 투여된 Androxal™(트랜스-클로미펜) 및 Androgel®의 혈당 수치에 대한 효과를 결정하기 위해 플라시보 통제 연구가 시행되었다. Androgel®(Solvay Pharmaceuticals, Inc.)은 경피용 매트릭스에서 외인성 테스토스테론을 투여하는 크림으로 구성된다.

연구는 광범위한 체질량지수(BMI)를 가진 성선기능저하증 사람(테스토스테론이 300 ng/dl 보다 낮음)으로 시행되었다. 환자들은 3개의 다른 그룹, Androxal™의 50 mg 용량, 플라시보, 및 Androgel®의 고용량으로 무작위 추출되었다. 플라시보 및 Androxal™ 용량은 이중맹검법에 의해 투여되었다. Androgel® 크림은 open label fashion에 의해 투여되었다. 환자들의 공복 혈당 수치는 치료 전 즉시(기준) 및 연구 동안 정규 간격으로 모니터되었다. 플라시보와는 달리 연구의 Androxal™ 과 Androgel® 그룹에서 부작용은 없었다.

도 8은 각 치료 그룹의 기준 혈당 수치를 나타낸다. 각 치료 그룹의 환자들은 BMI에 따라 그래프 위에 분리된다. 어두운 색의 바는 BMI가 26이상인 각 치료 그룹 환자들의 기준 혈당을 나타낸다(EP300). 밝은 색의 바는 BMI가 27이하인 각 치료 그룹 환자들의 기준 혈당을 나타낸다. 도 8에서 볼 수 있는 바와 같이,모든 치료 그룹의 BMI가 26이상인 환자들의 기준 혈당은 BMI가 27이하인 환자들에 비해 현저히 상승하였다.

도 9는 Androxal 치료 그룹의 기준으로부터 혈당의 변화를 나타낸다. 환자들은 BMI에 따라 그래프 위에 분리된다. 어두운 색의 바는 BMI가 26이상인 환자들의 기준으로부터의 혈당의 변화를 나타낸다(EP300). 밝은 색의 바는 BMI가 27이하인 환자들의 기준으로부터의 혈당의 변화를 나타낸다. 도 9에서 볼 수 있는 바와 같이, Androxal의 치료는 3 및 4.5달에 거의 24 mg/dl의 감소가 관찰되어, 치료기간을 통해 BMI가 26이상인 환자들의 혈당 수치를 낮추는 데 효과적이었다.

도 10은 BMI가 26이상인 환자들의 Androgel® 및 플라시보 처리 그룹의 기준으로부터의 혈당의 변화를 나타낸다(EP300). 어두운 색의 바는 플라시보 그룹 환자들의 기준으로부터의 혈당의 변화를 나타낸다. 밝은 색의 바는 Androgel® 치료 그룹 환자들의 기준으로부터의 혈당의 변화를 나타낸다. 도 10에서 볼 수 있는 바와 같이, BMI가 26이상인 환자들, Androgel® 또는 플라시보 처리 그룹에서 기준으로부터의 중요한 혈당의 차이점은 관찰되지 않았다.

이 데이터는 Androxal™이 대사증후군이 발생한 저정상 또는 정상 이하의 테스토스테론을 갖는 환자들의 공복 혈당 수치 (및 수반하는 인슐린 내성)을 감소시키는 데에 매우 효과적이라는 사실을 제시하며 대사증후군 및 혈당 수치 상승, 트리글리세라이드 수치 상승, 콜레스테롤 수치 상승, 인슐린 내성, 고혈압 및 비만과 같은 관련 증상을 치료하는 Androxal™의 효능을 증명한다. 이와 반대로, 외인성 테스토스테론의 투여는 대사증후군이 발생한 저정상 또는 정상 이하의 테스토스테론을 갖는 환자들의 혈당 수치를 감소하는 데에 비효과적이다.

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활성성분으로 시스-클로미펜 또는 그 염 0% 내지 29%w/w 및 트랜스-클로미펜 또는 그 염으로 구성된, 유효량의 트랜스-클로미펜 71% 내지 100%w/w을 함유하는 것을 특징으로 하는 신체질량지수(BMI:body mass index)가 26 이상이며 이차 생식기능저하증을 가지는 남성의 제2형 당뇨병 치료용 약학적 조성물.
제 24항에 있어서,
상기 조성물은 필수적으로 트랜스-클로미펜 또는 그의 염으로 구성되는 것을 특징으로 하는 제2형 당뇨병 치료용 약학적 조성물.
제 25항에 있어서,
상기 남성은 공복 혈당 수치 125 내지 140 mg/dl를 가지는 것을 특징으로 하는 제2형 당뇨병 치료용 약학적 조성물.
제 25항에 있어서,
상기 남성은 공복 혈당 수치 140 mg/dl 이상을 가지는 것을 특징으로 하는 제2형 당뇨병 치료용 약학적 조성물.
제 25항에 있어서,
트랜스-클로미펜은 용량 12.5 내지 50 mg을 가지는 것을 특징으로 하는 제2형 당뇨병 치료용 약학적 조성물.
제 28항에 있어서,
트랜스-클로미펜은 용량 12.5, 25 또는 50 mg을 가지는 것을 특징으로 하는 제2형 당뇨병 치료용 약학적 조성물.
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제 25항에 있어서,
치료용 약학적 조성물은 다른 제2형 당뇨병 치료제를 추가로 함유하는 제2형 당뇨병 치료용 약학적 조성물.
제 31항에 있어서,
다른 제2형 당뇨병 치료제는 운동 보조제, 체중감소제, 메트포르민 및 인슐린에서 선택된 다른 당뇨병 치료제를 더 함유하는 제2형 당뇨병 치료용 약학적 조성물.