JP2008534503A - トランス−クロミフェン用の投与レジメン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、雄性不妊症を処置するための組成物および方法に関する。より詳細には、本発明は、トランス−クロミフェンについて豊富にされたクロミフェンを含む組成物、およびその使用方法に関する。
本出願は、米国仮特許出願第60/664,290号(2005年3月22日出願)の利益を主張し、この仮特許出願の内容は、参考として本明細書に援用される。
テストステロンは、主要な雄性アンドロゲンであり、雄性の全般的な健康において極めて重要な役割を果たす。テストステロンは、特定の生殖組織(精巣、前立腺、精巣上体、精嚢、および陰茎)ならびに雄性の二次性徴の発達および維持に必須である。テストステロンは、性欲および勃起機能において重要な役割を果たし、精子形成の開始および維持に必要である。テストステロンはまた、生殖組織に関連しない重要な機能も有する。例えば、テストステロンは、窒素保持(これは、脂肪の少ないボディマス、筋肉のサイズおよび強度を支持する)を増大することによって身体組成にポジティブに影響を及ぼす。テストステロンはまた、骨に作用して骨形成を刺激する。
本発明は、0%(重量/重量)〜29%(重量/重量)の(シス−,Z−,トランス−クロミフェン)(本明細書で以下、「シス−クロミフェン」)と、100%w/w〜71%w/wの(トランス−,E−,シス−クロミフェン)(本明細書で以下、「トランス−クロミフェン」)またはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物を投与する方法に関する。上記組成物は、本質的に、トランス−クロミフェンまたはそのアナログからなり得る。
本発明は、雄性の哺乳動物においてテストステロンレベルを増加させるため、および低いテストステロンレベルの続発症を改善または予防するための、投与手順を提供する。本発明は、トランス−クロミフェンを含む組成物による処置の終了後に、血清中のテストステロン、LHおよびFSHのレベルの増加が持続する、驚くべき発見に基づく。持続性の効果に基づいて、トランス−クロミフェンを含む組成物が、断続的にまたは他のいくつかの毎日ではない(non−daily)様式で投与され得、依然として治療効果を達成し得る。
(雄性のヒヒにおける血清テストステロンおよびコレステロールにおけるClomidの効果)
成体の雄性のヒヒに、Clomidl、Enclomid(トランス−Clomid)またはZuclomid(シス−Clomid)1.5mg/kgを連続して12日間与えた。分析したサンプルは、試験物品を与える前の最初の処置の日(0日目)、処置の12日後(12日目)および最後の処置の7日後(最終またはウォッシュアウト)に得た血清であった。
Enclomidを与えた群において総血清テストステロンの有意な増加が存在した。表1を参照のこと。ベースライン期間中も、0日目においても、群の間に差異はなかった。また、処置の7日後(ウォッシュアウト期間)に、3つの群の間に差異はなかった。しかし、Enclomidは、6日目にClomidおよびZuclomidと比べて、より高いレベルのテストステロンを生じ(それぞれ、p=0.03およびp=0.00002)、そして12日目にZuclomidと比べて、より高いレベルのテストステロンを生じた(p=0.047)。Zuclomidは、明らかに、総血清テストステロンをどの程度も上昇させなかった。Enclomidを与えた動物と比べて、Clomidを与えた動物は、6日目およびその後に、その変動係数によって判断されるように、より変動性の総テストステロンレベルを示した。本発明者らはこれらの効果の経時変化に着目し(図3)、ベースラインまたは0日目の値のいずれかと比べて、Enclomidのみが6日目および12日目に総血清テストステロンを有意かつ統計的に上昇させたことを決定した。さらに、Enclomid処置の中断は、12日目と18日目(ウォッシュアウト)との間に、総血清テストステロンのレベルの有意な低下(drop)を生じた。これは、Enclomidが、ヒトにおいてEnclomidについて観察される代謝性クリアランスと一致して、循環から迅速に除去されることを示す。Enclomidは、明らかに、Clomid自体よりも良いものでありかつより一貫性があり、Zuclomidは効果がなかった。
Enclomidによる処置は、血清コレステロールを減少する傾向があり、Zuclomidは同じパラメータを増加する傾向があった。予備分析により、コレステロールレベルにおける変化が統計学的に有意ではないこと、およびそれらの変化が正常の範囲内であることが示された。短期間にわたってコレステロールレベルに反対の効果を示す2種の異性体について観察された傾向に起因して、さらなる分析を行った。
各パラメータについての平均値は、ANOVAまたはKruskal−Wallis試験によって決定されるように、研究の開始時にいずれの試験パラメータに関しても3つの群の間で異なってはいなかった。すべての群は、以下を除いて、各パラメータで正常な値を示した;(1)血清ナトリウム(関連して計算されるパラメータ、アニオンギャップ)(これらは、試験全体にわたって9頭すべてのヒヒについて低かった);(2)血清グルコース;および(3)BUN(これは、Enclomidで処置した群について0日目で高かった)。処置の12日目および処置の7日後(ウォッシュアウト)では、アニオンギャップ(これは、ClomidおよびZuclomid群がEnclomid群よりも低い値を有することを示した)を除いて、いずれのパラメータについても群間の相違は存在しなかった。血清ナトリウムおよびアニオンギャップの値は、このヒヒの群に関して変則的(anomaly)であるようである。
(トランス−クロミフェンおよび1よりも大きい比でトランス−クロミフェンとシス−クロミフェンとの混合物を用いて男性においてテストステロンレベルを増加させるための方法)
トランス−クロミフェンの投与前に、血液サンプルを被験男性から採取し、テストステロンレベルを、例えばMatsumotoら、Clin.Endocrinol.Metab.56;720(1983)(参考として本明細書に援用される)に記載される方法論を用いて測定する。性ホルモン結合グロブリン(SHBG)(遊離のものおよびテストステロンに結合したものの両方)もまた、例えばTenoverら、J.Clin.Endocrinol.Metab.65:1118(1987)(これは、[3H]ジヒドロテストステロン飽和分析およびラジオイムノアッセイの両方によるSHBGの測定を記載する)に記載されるように測定し得る。SHBGに結合していないテストステロンレベル(生物学的に利用可能なテストステロン)もまた、例えばTenoverら、J.Clin.Endocrinol and Metab.65:1118(1987)にしたがって測定する。Soderguardら、J.Steroid Biochem 16:801(1982)(参考として本明細書に援用される)も参照のこと。
(AndroxalTMのAndrogel(登録商標)との比較)
プラシーボ対照チャレンジ研究を、Advanced Biological Research,Inc.(ABR)Clinical Research Center(Hackensack,New Jersey)で実施して、性腺機能低下症の男性において経口投与したAndroxalTM(トランス−クロミフェン)とAndrogel(登録商標)とを比較した。Androgel(登録商標)(Solvay Pharmaceuticals,Inc.)は、経皮マトリックス(transdermal matrix)中に外因性テストステロンを投与するクリームからなる。
AndroxalTMまたはAndrogel(登録商標)のすべての用量により、ベースラインのテストステロンレベルからテストステロンの統計学的に有意な変化が生じた(図5)。AndroxalTMの低用量、中程度の用量および高用量は、それぞれ、169ng/gl、247ng/glおよび294ng/glの平均増加を達成し、一方で、Androgel(登録商標)5G(最低承認用量)およびAndrogel(登録商標)10G(最高承認用量)の用量は、212ng/glおよび363ng/glのベースラインからの変化を生じた。これらの値は、AndroxalTMで達成される変化と統計学的に区別ができなかった。AndroxalTMとAndrogel(登録商標)との間の相違が示されなかったのは、Androgel(登録商標)が使用される場合に見出される高い変動性の結果に起因するようである。例えば、AndroxalTMの50mgの用量は、平均総テストステロンを15日後に589±172ng/dlに上昇させる(変動係数(CV)は29%であり、プラシーボ群(36%)と似ている)。一方で、Androgel(登録商標)5Gおよび10Gは、473±289ng/dlおよび608±323ng/dlの平均総テストステロン値を生じ、CVはそれぞれ、61%および53%であった。
AndroxalTMでの処置により、性腺機能低下症の男性被験体において、LHの血清レベルの統計学的増加が生じた(図6)。総血清テストステロンの場合のように、フォローアップ期間(すなわち、毎日の経口処置の終了の7日〜10日後)において血清LHレベルの予期せぬ持続が存在し、そのレベルはAndroxalTMの3種の用量について高いままであった。比較すると、AndroGel(登録商標)による処置は、最初にLHを減少させ、終了後、処置前のレベルへのはっきりとしたリバウンドが存在した。
血清ジヒドロキシテストステロン(DHT)レベルにおける効果もまた測定した。AndroxalTMを服用した男性は、総テストステロンへのその男性のDHTの好ましいシフトを経験した。例えば、AndroxalTMの50mg用量を服用した男性は、プラシーボ群の1.07のDHT/TT比と比較して、0.83のDHT/TT比を経験した。それに反して、いずれのAndrogel(登録商標)群についてもDHT/TT比は、>1.5であった。この結果は、Androgel(登録商標)を服用した男性が総テストステロンよりも速くDHTを上昇していることを示す。したがって、DHTの正常レベルは、Androgel(登録商標)治療中の男性においてテストステロンと比較して混乱された。
この研究に基づき、本発明者らは、潜在的な治療としてAndroxalTMについて多くの潜在的な利点を推測する。AndroxalTMは、総テストステロンを極めて一貫した様式で、血清テストステロンの異常に高いスパイクを伴わずに、正常範囲に上昇させるようである。さらに、二次性性腺機能低下症に罹患する男性を処置するためにトランスクロミフェンを使用することは、Androgel(登録商標)のような外因性治療の主要な副作用の1つを潜在的に相殺し得る新しいアプローチを提供する。外因性治療は、負のフィードバックを提供し、それによってFSH産生およびLH産生を停止させる。FSHは、必須の生殖ホルモンであり、雄性において精子形成を刺激する。外因性テストステロンへの長期間の曝露は、そのFSH産生への効果の結果として、精子合成の減少を生じ、低い精子数およびその結果生じる精巣の縮小(なぜなら、精巣の容積は、精細管内の精子形成のレベルに関連するからである)に起因する一過性の不妊症の可能性をもたらす。FSHレベルの増加はまた、AndroxalTMが雄性(性腺機能低下症の雄性を含む)において不妊症を処置するために使用され得ることを示す。さらに、血清テストステロン、FSHおよびLHレベルにおけるAndroxalTMの長期の作用は、AndroxalTMが変化した投薬量またはスケジューリングで投与され得、おそらく毎日ではない処置または一時的な処置でさえ可能にすることを示す。
Claims (23)
- 0%w/w〜約29%w/wのシス−クロミフェンと、約100%〜約71%のトランス−クロミフェンまたはそのアナログとを含む組成物を、それを必要とする患者に投与する方法であって、該方法は、該患者に該組成物の単一用量を投与する工程を包含し、その用量が、3日〜30日の期間にわたって、テストステロンの薬理学的に有効な血中濃度を生じる、方法。
- 前記組成物が、本質的に、トランス−クロミフェンまたはそのアナログからなる、請求項1に記載の方法。
- 前記単一用量が、約5mg〜約100mgである、請求項1に記載の方法。
- 前記単一用量が、約12.5mg〜約50mgである、請求項3に記載の方法。
- 前記単一用量が、12.5mg、25mgまたは50mgである、請求項4に記載の方法。
- 前記期間が、約7日〜約15日である、請求項1に記載の方法。
- 前記期間が、約10日〜約12日である、請求項6に記載の方法。
- 前記患者が、テストステロンレベルの増加を必要としている、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、コレステロールレベルの低下を必要としている、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、筋肉質量の増加を必要としている、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、リポジストロフィに罹患している、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、リンパ球レベルの増加を必要としている、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、トリグリセリドレベルの低下を必要としている、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、良性前立腺肥大症に罹患している、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、前立腺がんに罹患している、請求項4に記載の方法。
- 前記患者が、男性の性腺機能低下症に関連する障害に罹患している、請求項1に記載の方法。
- 前記障害が、筋肉質量の減少である、請求項16に記載の方法。
- 前記障害が、身体のパフォーマンス能力の制限である、請求項16に記載の方法。
- 前記障害が、骨密度の低下である、請求項16に記載の方法。
- 前記障害が、性欲の低下である、請求項16に記載の方法。
- 前記障害が、性的能力の低下である、請求項16に記載の方法。
- 前記障害が、良性前立腺増殖症の軽減である、請求項16に記載の方法。
- 前記障害が、不妊症である、請求項16に記載の方法。
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