ES2228932T3 - Procedimiento de tratamiento del carcinoma positivo de estrogenos. - Google Patents
Procedimiento de tratamiento del carcinoma positivo de estrogenos.Info
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Abstract
Utilización de una combinación de una rapamicina y un antiestrógeno para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o inhibición de un carcinoma positivo al receptor de estrógenos.
Description
Procedimiento de tratamiento del carcinoma
positivo al receptor de estrógenos.
La presente invención se refiere a la utilización
de una combinación de una rapamicina y un antiestrógeno para el
tratamiento o la inhibición del carcinoma positivo al receptor de
estrógenos, particularmente al cáncer de mama y de ovario.
El cáncer de mama es la principal causa de
muertes por cáncer en mujeres en el mundo. El crecimiento de algunas
células de cáncer de mama humano está bajo control hormonal.
Abundantes pruebas sugieren que los estrógenos favorecen el
desarrollo del cáncer de mama. El efecto biológico del estrógeno en
la mama está mediado por el receptor de estrógenos (ER) que es un
miembro de una gran familia de factores de transcripción inducibles
por el ligando. En la unión a su receptor, el ligando inicia la
disociación de proteínas del choque térmico procedentes del
receptor, la dimerización del receptor, la fosforilación y la unión
a los elementos de respuesta al ADN de los genes objetivo. Después
de la unión al ADN, el RE regula de forma diferencial la
transcripción de los genes objetivo con o sin otros factores de
transcripción y coactivadores/correpresores. La acción del estrógeno
puede ser bloqueada parcialmente por antagonistas (antiestrógenos)
que actúan mediante ER de una manera competitiva con el estrógeno
pero que no puede activar los genes que promueven el crecimiento
celular. El antiestrógeno tamoxifeno (Tam) ha sido la primera línea
terapéutica en el tratamiento y diagnóstico del cáncer de mama
basado en la sensibilidad del estrógeno para el estímulo del
crecimiento tumoral. Desgraciadamente, la eficacia de la terapia con
Tam está dificultada por su actividad agonista en otros tejidos
tales como el útero y los efectos secundarios como el calor de corta
duración. Existe necesidad de desarrollar nuevos antiestrógenos o de
desarrollar combinaciones óptimas de antiestrógenos con otros
agentes terapéuticos para conseguir mejor eficacia y reducir los
efectos secundarios.
La rapamicina es un antibiótico de trieno
macrocíclico producido por el Streptomyces hydroscopicus, que
se ha descubierto que tiene actividad antimicótica, particularmente
frente a Candida albicans, tanto in vitro como in
vivo [C. Vezina et al., J. Antibiot. 28, 721
(1975); S. N. Sehgal et al., J. Antibiot. 28, 727
(1975); H. A. Baker et al., J. Antibiot. 31, 539
(1978); patente US nº 3.922.992; y patente US nº 3.993.749]. Además,
la rapamicina sola (patente U.S. nº 4.885.171) o en combinación con
picibanil (patente U.S. nº 4.401.653) se ha demostrado que posee
actividad antitumoral.
Un éster de rapamicina, el éster 42 de rapamicina
con el ácido
3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropiónico
[expuesto en la patente U.S. nº 5.362.718] conocido también como
CCI-779, se ha demostrado que posee actividad
antitumoral contra varias líneas celulares tumorales, en modelos
tumorales animales in vivo y en pruebas clínicas en fase I
[Gibbons, J., Proc. Am. Assoc. Can. Res. 40: 301 (1999);
Geoerger, B., Proc. Am. Assoc. Can. Res. 40: 603 (1999);
Alexandre, J., Proc. Am. Assoc. Can. Res. 40: 613 (1999); y
Alexandre, J., Clin. Cancer. Res. 5 (supl. de noviembre): resumen 7
(1999)].
Se ha descrito antiestrógenos no uterótrofos que
tienen actividad antitumoral [véase, la patente U.S. nº 5.998.402].
El
2-(4-hidroxi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil-1H-indol-5-ol,
también conocido como ERA-923, se ha descrito que ha
sido desarrollado para el tratamiento del cáncer de mama metastásico
positivo al receptor de estrógenos. [Gandhi, T., 2000 ASCO
Program/Proceedings, resumen 875, (mayo de 2000)].
La presente invención proporciona la utilización
de una composición para el tratamiento o la inhibición del carcinoma
positivo al receptor de estrógenos en un mamífero que la necesita,
que comprende proporcionar una cantidad efectiva de una combinación
de una rapamicina y un antiestrógeno a dicho mamífero.
La presente invención proporciona asimismo un
producto que comprende una rapamicina y un antiestrógeno para la
administración como preparación combinada para su utilización
simultanea, por separado o sucesiva para el tratamiento o inhibición
de un carcinoma positivo al receptor de estrógenos en un
mamífero.
Tal como se define en esta memoria, el término
"una rapamicina" define una clase de compuestos
inmunosupresores que contienen el núcleo básico de rapamicina
(mostrado a continuación). Las rapamicinas de la presente invención
incluyen compuestos que se pueden modificar química o biológicamente
como derivados del núcleo de rapamicina, aunque todavía conservan
propiedades inmunosupresoras. Por consiguiente, el término "una
rapamicina" incluye ésteres, éteres, oximas, hidrazonas e
hidroxilaminas de rapamicina, así como rapamicinas en cuyos grupos
funcionales en el núcleo de rapamicina se ha modificado, por ejemplo
mediante reducción u oxidación. El término "una rapamicina"
incluye también sales farmacéuticamente aceptables de rapamicinas,
que son capaces de formar dichas sales, ya sea en virtud de que
contienen un grupo ácido o básico.
\vskip1.000000\baselineskip
Es preferible que los ésteres y éteres de
rapamicina sean de los grupos hidroxilo y las posiciones 42 y/o 31
del núcleo de rapamicina, ésteres y éteres de un grupo hidroxilo en
la posición 27 (después de reducción química de la cetona 27) y que
las oximas, hidrazonas e hidroxilaminas sean de una cetona en la
posición 42 (después del la oxidación del grupo hidroxilo 42) y de
cetona 27 del núcleo de rapamicina.
Los ésteres 42 y/o 31 y los éteres preferidos de
rapamicina se exponen en las siguientes patentes, que están todas
incorporadas en esta memoria como referencia: ésteres de alquilo
(patente U.S. nº 4.316.885); ésteres de aminoalquilo (patente U.S.
nº 4.650.803); ésteres fluorados (patente U.S. nº 5.100.883);
ésteres de amida (patente U.S. nº 5.118.677); ésteres de carbamato
(patente U.S. nº 5.118.678); éteres de sililo (patente U.S. nº
5.120.842); aminoésteres (patente U.S. nº 5.130.307); acetales
(patente U.S. nº 5.51.413); aminodiésteres (patente U.S. nº
5.162.333); ésteres de sulfonato y sulfato (patente U.S. nº
5.177.203); ésteres (patente U.S. nº 5.221.670); alcoxiésteres
(patente U.S. nº 5.233.036); éteres de O-arilo,
alquilo, alquenilo y alquinilo (patente U.S. nº 5.258.389); ésteres
de carbonato (patente U.S. nº 5.260.300); carbamatos de
arilcarbonilo y alcoxicarbonilo (patente U.S. nº 5.262.423);
carbamatos (patente U.S. nº 5.302.584); hidroxiésteres (patente U.S.
nº 5.362.718); ésteres con impedimento (patente U.S. nº 5.385.908);
ésteres heterocíclicos (patente U.S. nº 5.385.909); ésteres
gem-disustituidos (patente U.S. nº 5.385.910);
ésteres amino-alcanoicos (patente U.S. nº
5.389.639); ésteres de fosforil-carbamato (patente
U.S. nº 5.391.730); ésteres de carbamato (patente U.S. nº
5.411.967); ésteres de carbamato (patente U.S. nº 5.434.260);
ésteres de amidino-carbamato (patente U.S. nº
5.463.048); ésteres de carbamato (patente U.S. nº 5.480.988);
ésteres de carbamato (patente U.S. nº 5.480.989); ésteres de
carbamato (patente U.S. nº 5.489.680); ésteres de N-óxido impedidos
(patente U.S. nº 5.491.231); ésteres de biotina (patente U.S. nº
5.504.091); éteres de O-alquilo (patente U.S. nº
5.655.772); y PEG ésteres de rapamicina (patente U.S. nº 5.780.462).
La preparación de estos ésteres y éteres se expone en las patentes
relacionadas anteriormente.
Por consiguiente los ejemplos de compuestos de
rapamicina incluyen los compuestos de fórmula:
en la que R^{A} y R^{B} se
seleccionan cada uno de entre hidrógeno y los grupos formadores de
éster o éter expuestos en cualquiera de las patentes U.S.
mencionadas
anteriormente.
Los ésteres 27 y éteres preferidos de rapamicina
se exponen en la patente U.S. nº 5.256.790, que está
incorporada en esta memoria como referencia. La preparación de estos
ésteres y éteres se describe en las patentes relacionadas
anteriormente.
Las oximas, hidrazonas e hidroxilaminas de
rapamicina preferidas se exponen en las patentes U.S. nº 5.373.014,
nº 5.378.836, nº 5.023.264 y nº 5.563.145, que se incorporan a esta
memoria como referencia. La preparación de estas oximas, hidrazonas
e hidroxilaminas se expone en las patentes relacionadas
anteriormente. La preparación de oxo-rapamicina 42
se expone en la patente nº 5.023.263, que está incorporada en esta
memoria como referencia.
Las rapamicinas particularmente preferidas
incluyen la rapamicina [patente U.S. nº 3.929.992], éster 42 de
rapamicina con el ácido
3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropiónico
[patente U.S. nº 5.362.718] y rapamicina de
42-O-(2-hidroxi)etilo
[patente U.S. nº 5.665.772].
Tal como se utiliza según esta invención, el
término antiestrógeno se define como un compuesto que truncará o
bloqueará los efectos de un agonista de estrógeno, tal como
17\beta-estradiol, cuando se administra
conjuntamente en un sistema de ensayo. El término no uterótrofo
significa estrógenos que normalmente no producen proliferación del
endometrio clínicamente significativa.
Los antiestrógenos preferidos incluyen los
compuestos tales como antiestrógenos de trifenileno incluyendo
tamoxifeno y 4-hidroxitamoxifeno; clomifeno; y
antiestrógenos no uterótrofos, tales como los presentados a
continuación en las fórmulas I y II, raloxifeno, droloxifeno,
idoxifeno, nafoxidina, toremifeno, TAT-59,
levomeloxifeno, LY-353381,
CP-336156, MDL-103323,
EM-800 e ICI-182.780.
Los antiestrógenos no uterótrofos preferidos
incluyen los compuestos de fórmulas I o II que tienen las
estructuras
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en las
que:
- R_{1}
- es H, OH, carboalcoxi de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, halógeno o mono- o poli-fluoralcoxi de 1 a 12 átomos de carbono;
- R_{2}
- es H, OH, carboalcoxi de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, halógeno o mono- o poli-fluoralcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o trifluormetilo, con la condición de que, cuando R_{1} es H, R_{2} no es OH.
R_{3} y R_{4} son cada uno,
independientemente, H, OH, carboalcoxi de 2 a 12 átomos de carbono,
alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, halógeno o mono- o
poli-fluoralcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, o
ciano, con la condición de que, cuando R_{1} es H, R_{2} no es
OH.
- X
- es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, nitro, trifluormetilo, o halógeno;
- n
- es 2 ó 3;
- Y
- es un heterociclo de 5 a 7 elementos saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene un nitrógeno, que puede contener opcionalmente un segundo heteroátomo seleccinado del grupo constituido por -O-, -NH-, alquilamina de 1 a 6 átomos de carbono, -N= y S(O)_{m};
- m
- es de 0 a 2;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
Los compuestos preferidos son aquellos en los
que
R_{1} se selecciona de entre H, OH o los
ésteres C_{1}-C_{12} o los ésteres de alquilo de
los mismos, halógeno;
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} se
seleccionan independientemente de entre H, OH o los ésteres
C_{1}-C_{12} o los ésteres de alquilo de los
mismos, halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6} o
trihalometilo, preferentemente trifluormetilo, con la condición de
que cuando R_{1} es H, R_{2} no es OH;
X se selecciona de entre H, alquilo
C_{1}-C_{6}, ciano, nitro, trifluormetilo,
halógeno;
e Y es
La preparación de los antiestrógenos de fórmulas
I y II y de las sales farmacéuticamente aceptables de estos
compuestos se expone en la patente U.S. nº 5.998.402.
Los antiestrógenos específicamente preferidos de
fórmulas I y II se presentan en las Tablas siguientes.
Los antiestrógenos particularmente preferidos de
Fórmulas I ó II son los de los Ejemplos 31
(2-(4-hidroxi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil-1H-indol-5-ol)
y 32
(1-[4-(2-azepan-1-il-etoxi)-bencil]-2-(4-hidroxi-fenil)-3-metil-1H-indol-5-ol)
en las tablas anteriores.
Cuando sea aplicable, se pueden formar las sales
farmacéuticamente aceptables a partir de ácidos orgánicos e
inorgánicos, por ejemplo ácido acético, propiónico, láctico,
cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico,
mandélico, málico, ftálico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico,
nítrico, sulfúrico, metansulfónico, naftalensulfónico,
bencensulfónico, toluensulfónico, alcanforsulfónico y así mismo los
adyuvantes aceptables conocidos cuando la rapamicina o el
antiestrógeno contengan un grupo básico adecuado. Las sales se
pueden formar también a partir de bases orgánicas e inorgánicas,
tales como las sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, litio
o potasio) y sales de metales alcalinotérreos, sales de amonio,
sales de alquilamonio conteniendo 1 a 6 átomos de carbono o sales de
dialquilamonio conteniendo 1 a 6 átomos de carbono en cada grupo
alquilo y sales de trialquilamonio conteniendo 1 a 6 átomos de
carbono en cada grupo alquilo, cuando la rapamicina o el
antiestrógeno contengan un grupo ácido adecuado.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "proporcionar", con respecto a proporcionar un
compuesto o sustancia abarcada por la invención, significa ya sea
administrar directamente dicho compuesto o sustancia, o administrar
un profármaco, derivado o análogo que formará la cantidad
equivalente del compuesto o sustancia en el cuerpo.
La capacidad de la combinación de las rapamicinas
y antiestrógenos de la presente invención para tratar o inhibir el
carcinoma positivo al receptor de estrógenos se confirmó en tres
procedimientos de ensayo farmacológicos estándar que midieron la
capacidad de la combinación rapamicina-antiestrógeno
para inhibir el crecimiento de las células MCF-7 del
cáncer de mama y las células BG-1 del cáncer de
ovario, como carcinoma positivo al receptor de estrógenos
representativo. En estos procedimientos de ensayo, se utilizó el
éster 42 de rapamicina con ácido
3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metil-propiónico
como una rapamicina representativa y
2-(4-hidroxi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidina-1-il-etoxi)-bencil-1H-indol-5-ol,
raloxifeno y 4-hidroxi-tamoxifeno se
utilizaron como antiestrógenos representativos. A continuación se
describen brevemente los procedimientos utilizados y los resultados
obtenidos.
Las células MCF-7 de cáncer de
mama humano se mantuvieron a 37ºC en una atmósfera humidificada de
5% de CO_{2} y 95% de aire en medio IMEM enriquecido con 10% de
suero bovino fetal. Las células BG-1 de cáncer de
ovario humano se mantuvieron a 37ºC en una atmósfera humidificada de
5% de CO_{2} y 95% de aire en medio IMEM enriquecido con 10% de
suero bovino fetal, 2 \mug/ml de insulina y 1% de aminoácidos no
esenciales. Un día después del experimento, se colocaron las células
en placas de 96 pocillos a una densidad celular de 2.500
células/pocillo en medio IMEM enriquecido con 10% de suero bovino
fetal. Al día siguiente, se trataron las células con varias
concentraciones de antiestrógeno y éster 42 de rapamicina con ácido
3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropiónico
(denominado CCI-779 en las tablas siguientes). Cinco
o seis días después, se controló el crecimiento de las células. Se
añadió solución MTT (20 \mul) (0,5 mg/ml) a cada pocillo y se
incubaron las células durante otras 4 h. Se eliminó la solución a
continuación y se añadió 150 \mul de DMSO. La intensidad del color
azul oscuro correspondiente a numerosas células se leyó a 540 nM con
un lector de placas automático.
Las tablas siguientes resumen los resultados
obtenidos;
2-(4-hidroxi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil-1H-indol-5-ol
se denomina ERA-923 en las tablas siguientes.
Se realizó un análisis utilizando un
3-D graphing shareware, MacSynergy II, desarrollado
por Prichard y sus colegas (Prichard y Shipman, 1990: 1992) para
determinar si la combinación de rapamicina más antiestrógeno inhibía
sinérgicamente el carcinoma positivo al receptor de estrógenos. En
resumen, se calcularon las interacciones aditivas teóricas a partir
de las curvas de dosis-respuesta de cada fármaco
basándose en el modelo de independencia de Bliss. Se sustrajo a
continuación la superficie de aditivo calculada de la superficie
experimental para obtener una superficie de sinergia representando
el % de inhibición por encima del índice de sinergia del valor de
aditivo calculado. Cualquier pico por encima del plano 0% sugiere
sinergia. Asimismo, cualquier pico por debajo del plano 0% es
indicativo de antagonismo. En la tabla siguiente se resumen los
resultados para las combinaciones de éster 42 de rapamicina con
ácido
3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropiónico
más los antiestrógenos mostrados en la columna de la izquierda.
Los resultados obtenidos en estos procedimientos
de ensayo farmacológicos estándar demostraron que la combinación de
una rapamicina y un antiestrógeno inhibió sinérgicamente el
crecimiento del carcinoma positivo al receptor de estrógenos. Por
ejemplo, los resultados demuestran que el tratamiento de las células
MCF-7 de cáncer de mama con una combinación de
ERA-923 y CCI-779, producía una
mejora sinérgica definitiva de la inhibición del crecimiento. El
efecto inhibidor del crecimiento de ERA-923 en
presencia de concentraciones no inhibidoras de
CCI-779 aumentó en aproximadamente 10 veces según se
estimó por el IC_{50}, mientras que la inhibición del crecimiento
por CCI-779 en presencia de concentraciones no
inhibidoras de ERA-923 aumentó aproximadamente 40
veces. Como se muestra en la Tabla A, la sinergia fue más
pronunciada a bajas concentraciones de ERA-923 (0,25
nM a 1 nM) en combinación con grandes concentraciones de
CCI-779 (300 a 400 nM). El mayor grado de sinergia
observado fue aproximadamente 60% por encima del valor del
aditivo.
Resultados similares se presentaron con los
antiestrógenos raloxifeno y
4-hidroxi-tamoxifeno, en combinación
con CCI-779. Tanto raloxifeno como
4-hidroxitamoxifeno demostraron inhibición sinérgica
en presencia de CCI-779. La inhibición sinérgica de
las células MCF-7 con
4-hidroxitamoxifeno en combinación con
CCI-779 con concentraciones óptimas oscilando entre
5 y 20 nM (4-hidroxitamoxifeno) y de 5 a 400 nM
(CCI-779) (Tabla B). La combinación de raloxifeno y
CCI-779 fue también sinérgica en todo el amplio
espectro de concentraciones de fármaco oscilando entre 0,25 y 5,0 nM
de raloxifeno y de 5,0 a 400 nM de CCI-779 (Tabla
C).
Se demostró también la inhibición sinérgica en
las células de cáncer de ovario BG-1 dependientes
del estrógeno cuando se combinaron antiestrógenos excepto
4-hidroxitamoxifeno con una rapamicina, tal como
CCI-779 (Tabla G, H e I). El fracaso para demostrar
la inhibición sinérgica de 4-hidroxitamoxifeno y
CCI-779 en las células BG-1 está
asociado probablemente con la actividad del agonista parcial
4-hidroxi-tamoxifeno en el
ovario.
En el tercer procedimiento de ensayo
farmacológico estándar, se trataron ratones implantados con tumores
de MCF-7 con una combinación de
ERA-923 y CCI-779. A continuación se
resume brevemente el procedimiento utilizado y los resultados
obtenidos. Se disolvió ERA-923 en 1% de Tween 80 y
0,9% de inyección de NaCl USP. Se prepararon alícuotas de fármaco en
la dosis diaria utilizando botellas de vidrio de 10,0 ml y se
congeló a -20ºC hasta que se necesiten. Se preparó
CCI-779 reciente utilizando un 5% de EtOH, 4,9% de
Phosal y 0,1% de Tween 80 en agua esterilizada. Se administró 0,2 ml
de cada fármaco por vía oral comenzando el día después de la
implantación del tumor. Se administró ERA 923 diariamente durante la
duración del experimento y se administró CCI-779
cada dos días durante los primeros 10 días. Se administraron
vehículos de referencia en el mismo régimen que los fármacos. Se
cultivaron células MCF7 en IMEM conteniendo 5% de suero de ternero
fetal, oscilando los pasos entre 2 y 20. Después de la
tripsinización se volvieron a poner en suspensión los tumores en
IMEM con 2% de suero a una relación 1:1 con Matrigel. Se inyectaron
por vía subcutánea 10 millones de células en el tejido mamario de
cada ratón utilizando una jeringuilla con 1,0 ml de tuberculina con
una aguja del calibre 23 ¾. Se utilizaron ratones atímicos lampiños
ovarioctomizados/lampiños hembra de cinco a seis semanas (Charles
River Labs: Wilmington, MA) pesando entre 20,0 y 23,0 g. Se alojaron
los animales en un Microisolator Open Rack System (Lab Prodcts:
Maywood, NJ). Cada ratón recibió una perla de
17\beta-estradiol (0,72
mg/perla-60 días de liberación). Se inyectaron las
perlas con un trócar de calibre 10 en la parte lateral del cuello
entre la oreja y el hombro, 1 a 2 semanas antes de la inyección en
el tumor. Los grupos de referencia eran 15 ratones/vehículo mientras
que los grupos con fármaco eran 10 ratones/fármaco. Se midieron los
tumores semanalmente mediante calibres solares
(Cole-Parmer Instruments: Vernon Hills, IL) y se
estimaron los pesos del tumor a partir de los diámetros del tumor
mediante la fórmula siguiente:
peso del tumor (mg) = longitud de
tumor (mm) \times anchura del tumor
(mm)^{2}/2.
Se practicó la eutanasia a los ratones 36 días
después de la inyección en el tumor por inhalación de CO_{2}. A
continuación se resumen los resultados que se obtuvieron. Se
administró ERA-923, CCI-779 o la
combinación de ambos fármacos a ratones lampiños con tumores
MCF-7. En estas condiciones, ERA-923
o CCI-779 tuvo un efecto parcial (aproximadamente
35% de inhibición del crecimiento; inhibición del crecimiento =
valor experimental - 200 (referencia) / valor de referencia - 200).
Sin embargo, la combinación de los fármacos inhibió el crecimiento
del tumor aproximadamente el 85%. No se observaron signos de
toxicidad con esta combinación de fármacos. Los resultados se
resumen en la tabla siguiente.
| 1. | \begin{minipage}[t]{148mm} Se administró 0,72 mg de píldoras de estradiol 17\beta a ratones lampiños ovariectomizados a liberación lenta de 60 días una semana antes de la implantación de 1 \times 10^{7} MCF-7 células tumorales cerca de las glándulas mamarias del mamífero. Un día después de la implantación del tumor, se administró la farmacoterapia oral (PO) indicada. Se midió las dimensiones del tumor los días específicados según los procedimientos indicados anteriormente (véase Discafani et al., 1999. Biochem. Pharmacol. 57:917-925). \end{minipage} |
| 2. | \begin{minipage}[t]{148mm} El tratamiento de control consiste en el efecto combinado de los animales tratados con vehículo para CCI-779 (phosal), vehículo para ERA-923 (tween) o vehículo para ambos fármacos. Las dimensiones medias del tumor de cada grupo de referencia no variaron significativamente unas de otras y por lo tanto se agruparon. Los valores son la media \pm error estándar. Se realizaron análisis estadísticos utilizando la transformación log de los datos seguida de ANOVA; se realizaron comparaciones por parejas. Un solo asterisco se refiere al significado estadístico en p <0,05 comparado con el grupo de referencia. El doble asterisco (*/*) o -/* se refiere al significado estadístico, o a su carencia, en una comparación por parejas con CCI-779 o ERA-923 solos. Los valores en el grupo CCI-779 más ERA-923 fueron estadísticamente diferentes comparados con la referencia en el nivel p<0,001. \end{minipage} |
| 3. | \begin{minipage}[t]{148mm} Se administró por vía oral CCI-779 en phosal cada dos días comenzando el día 1 y terminando el día 9. \end{minipage} |
| 4. | \begin{minipage}[t]{148mm} Se administró por vía oral ERA-923 en tween a diario comenzando el día 1. \end{minipage} |
| 5. | \begin{minipage}[t]{148mm} Se administraron fármacos en dos dosis independientes. La dosificación se realizó los días especificados en los grupos en los que se administró fármaco solo. \end{minipage} |
Basándose en los resultados obtenidos en el
procedimiento de ensayo farmacológico estándar descrito
anteriormente, la combinación de una rapamicina y un antiestrógeno
es útil en el tratamiento o inhibición del carcinoma positivo al
receptor de estrógenos, particularmente en el carcinoma de mama o de
ovario positivo al receptor de estrógenos.
Se entiende que la dosis eficaz de la combinación
de una rapamicina y un antiestrógeno puede variar dependiendo del
particular compuesto utilizado, el modo de administración, la
enfermedad y la gravedad de la misma, de la enfermedad en
tratamiento, así como de varios factores físicos relacionados con el
individuo en tratamiento. Se prevé que una combinación de
CCI-779 (como una rapamicina representativa) y
ERA-923 (como un antiestrógeno representativo) se
administrarán una vez a la semana en la dosis prevista de 5 a 500 mg
de CCI-779 (con una dosificación preferida de 50 a
200 mg) y 2 a 500 mg de ERA-923 (con una
dosificación preferida de 25 a 100 mg). Se pueden obtener las dosis
iniciales de otras rapamicinas y antiestrógenos comparando las
potencias relativas con CCI-779 y
ERA-923.
Tal como se utiliza en la presente invención, el
régimen de combinación se puede administrar simultáneamente o se
puede administrar en un régimen alterno, administrándose la
rapamicina durante el transcurso de la quimioterapia en un periodo
diferente al del antiestrógeno. Este periodo diferencial puede
oscilar entre varios minutos, horas, días, semanas o más entre la
administración de los dos agentes. Por lo tanto, el término
combinación no significa necesariamente que se administre al mismo
tiempo o como una dosis unitaria, sino que cada uno de los
componentes se administran durante un periodo de tratamiento
deseado. Por ejemplo, en la combinación de CCI-779 y
ERA-923, se prevé que el
CCI-779 se administre por vía parenteral, y el
ERA-923 se administre por vía oral. La combinación
se puede administrar diariamente, semanalmente o incluso una vez al
mes. Como regímenes típicos quimioterapéuticos, se puede repetir el
curso de la quimioterapia varias semanas después y se puede seguir
el mismo programa para la administración de los dos agentes, o se
puede modificar basándose en la respuesta del paciente.
Dichas dosis se pueden administrar de cualquier
manera útil dirigiendo los compuestos activos de esta memoria al
torrente sanguíneo del receptor, incluyendo por vía oral, vía de
implantes, vía parenteral (incluyendo las inyecciones intravenosa,
intraperitoneal y subcutánea), por vía rectal, vía intranasal, vía
vaginal y vía transdérmica. Para el objeto de esta exposición, se
entiende que las administraciones transdérmicas incluyen todas las
administraciones a través de la superficie del cuerpo y de las
túnicas internas de los conductos corporales incluyendo los tejidos
epitelial y de las mucosas. Dichas administraciones se pueden
realizar utilizando los presentes compuestos, o las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, en lociones, cremas,
espumas, parches, suspensiones, soluciones y supositorios (rectal y
vaginal).
Las formulaciones orales que contienen los
compuestos activos de la presente invención pueden comprender
cualquier forma oral utilizada convencionalmente, incluyendo
comprimidos, cápsulas, formas bucales, grageas, pastillas y
líquidos, suspensiones o soluciones orales. Las cápsulas pueden
contener mezclas de el/los compuesto(s) activo(s) con
cargas inertes y/o diluyentes tales como almidones farmacéuticamente
aceptables (p. ej., almidón de maíz, patata o tapioca), azúcares,
agentes edulcorantes artificiales, celulosas en polvo, tales como
las celulosas cristalina y microcristalina, harinas, gelatinas,
gomas, etc. Las formulaciones útiles en comprimido se pueden
preparar por procedimientos de compresión convencional, granulación
en húmedo o granulación en seco y utilizan diluyentes, agentes
aglutinantes, lubricantes, disgregadores, agentes modificadores de
superficie (incluyendo tensioactivos), agentes de suspensión o
estabilizantes farmacéuticamente aceptables, incluyendo, pero sin
limitarse a, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco,
laurilsulfato de sodio, celulosa microcristalina,
carboximetilcelulosa de calcio, polivinilpirrolidona, gelatina,
ácido algínico, goma de acacia, goma xantana, citrato de sodio,
silicatos complejos, carbonato de calcio, glicina, dextrina,
sacarosa, sorbitol, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, lactosa,
caolín, manitol, cloruro de sodio, talco, almidones anhidros y
azúcar en polvo. Los agentes modificadores de superficie preferidos
incluyen agentes modificadores de superficie no iónicos y aniónicos.
Ejemplos representativos de agentes modificadores de superficie
incluyen, pero no se limitan a, poloxámero 188, cloruro de
benzalconio, estearato de calcio, alcohol cetoestearílico, cera
emulsionante de cetomacrogol, ésteres de sorbitan, dióxido de
silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, silicato de
aluminio y magnesio y trietanolamina. Es preferible utilizar este
poloxámero 188 como agente modificador de superficie. Las
formulaciones orales de esta memoria pueden utilizar formulaciones
retardadas o de liberación lenta estándar para alterar la absorción
de el/los compuesto(s) activo(s). Las formulaciones
orales preferidas de rapamicinas se exponen en las patentes U.S. nº
5.559.121, nº 5.536.729, nº 5.989.591 y nº 5.985.325.
En algunos casos puede resultar deseable
administrar los compuestos directamente a las vías respiratorias en
forma de aerosol.
Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar también por vía parenteral o intraperitoneal. Las
soluciones o suspensiones de estos compuestos activos en forma de
base libre o de sal farmacológicamente aceptable se pueden preparar
en agua mezclada de forma apropiada con un tensioactivo tal como
hidroxi-propilcelulosa. Las dispersiones se pueden
preparar también en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas
de los mismos en aceites. En las condiciones ordinarias de
almacenamiento y utilización, esta preparación contiene un
conservante para impedir el desarrollo de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso
inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas esterilizadas
y polvos esterilizados para la preparación extemporánea de
soluciones o dispersiones inyectables esterilizadas. En todos los
casos, la forma debe estar esterilizada y debe ser fluida en la
medida que tenga fácil inyectabilidad. Debe ser estable en las
condiciones de preparación y almacenamiento y debe conservarse
frente a la acción contaminante de los microorganismos tales como
las bacterias y hongos. El vehículo puede ser un medio disolvente o
de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (p.
ej., glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas
adecuadas de los mismos y aceites vegetales. Las formulaciones
parenterales preferidas para administrar una rapamicina se exponen
en las patentes U.S. nº 5.530.006, nº 5.516.770 y nº 5.616.588.
Las formulaciones en supositorio se pueden
preparar a partir de los materiales tradicionales, incluyendo
manteca de cacao, con o sin adición de ceras que alteren el punto de
fusión del supositorio y glicerina. Se pueden también utilizar bases
de supositorio solubles en agua, tales como polietilenglicoles de
varios pesos moleculares.
Claims (29)
1. Utilización de una combinación de una
rapamicina y un antiestrógeno para la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento o inhibición de un carcinoma positivo al
receptor de estrógenos.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que la rapamicina es rapamicina.
3. Utilización según la reivindicación 1, en la
que la rapamicina es un éster, éter, oxima, hidrazona o
hidroxilamina de rapamicina.
4. Utilización según la reivindicación 3, en la
que la rapamicina es un éster 42 o el éter 42 de rapamicina.
5. Utilización según la reivindicación 4, en la
que la rapamicina es el éster 42 de rapamicina con el ácido
3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropiónico.
6. Utilización según la reivindicación 4, en la
que la rapamicina es
42-O-(2-hidroxi)etil
rapamicina.
7. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en la que el antiestrógeno es tamoxifeno,
4-hidroxitamoxifeno o clomifeno.
8. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en la que el antiestrógeno es un estrógeno
no uterótrofo.
9. Utilización según la reivindicación 8, en la
que el antiestrógeno no uterótrofo se selecciona de entre el grupo
que consta de raloxifeno, droloxifeno, idoxifeno, nafoxidina,
toremifeno, TAT-59, levomeloxifeno,
LY-353381, CP-336156,
MDL-103323, EM-800 e
ICI-182.780.
10. Utilización según la reivindicación 8, en la
que el antiestrógeno no uterótrofo es un compuesto de las fórmulas I
o II que presenta las estructuras siguientes
en las
que:
- R_{1}
- es H, OH, alcanoiloxi de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, halógeno o mono- o poli-fluoralcoxi de 1 a 12 átomos de carbono;
- R_{2}
- es H, OH, alcanoiloxi de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, halógeno o mono- o poli-fluoralcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o trifluormetilo, con la condición de que, cuando R_{1} es H, R_{2} no es OH.
R_{3} y R_{4} son cada uno,
independientemente, H, OH, carboalcoxi de 2 a 12 átomos de carbono,
alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, halógeno o mono- o
poli-fluoralcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, o
ciano, con la condición de que, cuando R_{1} es H, R_{2} no es
OH.
- X
- es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, nitro, trifluormetilo, o halógeno;
- n
- es 2 ó 3;
- Y
- es un heterociclo de 5 a 7 elementos saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene un nitrógeno, que puede contener opcionalmente un segundo heteroátomo seleccinado del grupo constituido por -O-, -NH-, -N(alquil)- en el que el grupo alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono, -N= y S(O)_{m};
- m
- es de 0 a 2;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
11. Utilización según la reivindicación 10, en la
que el antiestrógeno es
2-(4-hidroxi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil-1H-indol-5-ol
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Utilización según la reivindicación 10, en la
que el antiestrógeno es
1-[4-(2-azepan-1-il-etoxi)-bencil]-2-(4-hidroxi-fenil)-3-metil-1H-indol-5-ol
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Utilización según la reivindicación 1, en la
que la rapamicina es el éster 42 de rapamicina con el ácido
3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropiónico
y el antiestrógeno es
2-(4-hidroxifenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-1H-indol-5-ol
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en la que el carcinoma positivo al receptor
de estrógenos es de mama o de ovario.
15. Utilización según la reivindicación 14, en la
que la rapamicina es el éster 42 de rapamicina con el ácido
3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropiónico
y el antiestrógeno es
2-(4-hidroxifenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil-1H-indol-5-ol
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Producto que comprende una rapamicina y un
antiestrógeno para la administración como preparación combinada para
su utilización simultanea, por separado o sucesiva, para el
tratamiento o inhibición de un carcinoma positivo al receptor de
estrógenos en un mamífero.
17. Producto según la reivindicación 16, en la
que la rapamicina es rapamicina.
18. Producto según la reivindicación 16, en la
que la rapamicina es un éster, éter, oxima, hidrazona o
hidroxilamina de rapamicina.
19. Producto según la reivindicación 18, en la
que la rapamicina es un éster 42 o el éter 42 de rapamicina.
20. Producto según la reivindicación 19, en la
que la rapamicina es el éster 42 de rapamicina con el ácido
3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropiónico.
21. Producto según la reivindicación 19, en la
que la rapamicina es
42-O-(2-hidroxi)etil
rapamicina.
22. Producto según cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 21, en la que el antiestrógeno es tamoxifeno,
4-hidroxitamoxifeno o clomifeno.
23. Producto según cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 21, en la que el antiestrógeno es un estrógeno
no uterótrofo.
24. Producto según la reivindicación 23, en la
que el antiestrógeno no uterótrofo se selecciona de entre el grupo
que consta de raloxifeno, droloxifeno, idoxifeno, nafoxidina,
toremifeno, TAT-59, levomeloxifeno,
LY-353381, CP-336156,
MDL-103323, EM-800 e
ICI-182.780.
25. Producto según la reivindicación 23, en la
que el antiestrógeno no uterótrofo es un compuesto de las fórmulas I
ó II que presenta las estructuras siguientes
en las
que:
- R_{1}
- es H, OH, alcanoiloxi de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, halógeno o mono- o poli-fluoralcoxi de 1 a 12 átomos de carbono;
- R_{2}
- es H, OH, alcanoiloxi de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, halógeno o mono- o poli-fluoralcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o trifluormetilo, con la condición de que, cuando R_{1} es H, R_{2} no es OH;
R_{3} y R_{4} son cada uno,
independientemente, H, OH, carboalcoxi de 2 a 12 átomos de carbono,
alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, halógeno o mono- o
poli-fluoralcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, o
ciano;
- X
- es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, nitro, trifluormetilo, o halógeno;
- n
- es 2 ó 3;
- Y
- es un heterociclo de 5 a 7 elementos saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene un nitrógeno, que puede contener opcionalmente un segundo heteroátomo seleccinado del grupo constituido por -O-, -NH-, -N(alquil)- en el que el grupo alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono, -N= y S(O)_{m};
- m
- es de 0 a 2;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
26. Producto según la reivindicación 25, en la
que el antiestrógeno es
(2-(4-hidroxi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil-1H-indol-5-ol)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
27. Producto según la reivindicación 25, en la
que el antiestrógeno es
1-[4-(2-azepan-1-il-etoxi)-bencil]-2-(4-hidroxi-fenil)-3-metil-1H-indol-5-ol
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
28. Producto según la reivindicación 16, en la
que la rapamicina es el éster 42 de rapamicina con el ácido
3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropiónico
y el antiestrógeno es
(2-(4-hidroxifenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil-1H-indol-5-ol)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o
1-[4-(2-azepan-1-il-etoxi)-bencil]-2-(4-hidroxi-fenil)-3-metil-1H-indol-5-ol
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
29. Composición farmacéutica para su utilización
en el tratamiento o inhibición de un carcinoma positivo receptor de
estrógenos en un mamífero, que comprende una rapamicina y un
antiestrógeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
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