KR101354828B1

KR101354828B1 - ｍＴＯＲ 저해자, 헤르셉틴, 및/또는 ＨＫＩ-272의항신생물성 조합

Info

Publication number: KR101354828B1
Application number: KR1020087011508A
Authority: KR
Inventors: 로렌스 무어; 찰스 자카르척; 스리드하르 크리시나 라빈드란
Original assignee: 와이어쓰 엘엘씨
Priority date: 2005-11-04
Filing date: 2006-11-02
Publication date: 2014-02-18
Also published as: AU2006311877A1; TW200803892A; BRPI0618042A2; CA2626326C; KR20080064156A; NO20081837L; US20220354820A1; US20230201155A1; RU2012100913A; US20090297519A1; JP2018203783A; US20140050721A1; RU2008115454A; EP3488866A1; US10729672B2; CR9901A; US20070104721A1; JP5952679B2; EP1942937A1; JP6522056B2

Abstract

암의 치료에서의 템시롤리무스와 헤르셉틴의 조합이 제공된다. 템시롤리무스와 HKI-272의 조합이 제공된다. 헤르셉틴과 HKI-272의 조합이 또한 제공된다. 다른 항신생물성 작용제 또는 면역 조절자와 임의적으로 조합되는, 헤르셉틴, 템시롤리무스 및/또는 HKI-272를 함유하는, 전이성 유방암의 치료를 위한 섭생 및 키트가 기재된다.

Description

ｍＴＯＲ 저해자, 헤르셉틴, 및/또는 ＨＫＩ-272의 항신생물성 조합 {ANTINEOPLASTIC COMBINATIONS WITH MTOR INHIBITOR, HERCEPTIN, AND/OR HKI-272}

본 발명은, HER2의 과다발현 또는 증폭과 연관된 신생물의 치료를 위한, mTOR 저해자 및/또는 HKI-272와 헤르셉틴의 조합의 사용에 관한 것이다.

CCI-779는 3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로피온산과의 라파마이신 42-에스테르이며, 시험관 내 및 생체 내 모델 양자 모두에서 종양 생장에 상당한 저해 효과를 보인 라파마이신의 에스테르이다. 이 화합물은 현재 명칭 템시롤리무스로 일반적으로 알려져 있다. 템시롤리무스를 포함하는 라파마이신의 히드록시에스테르의 제조 및 사용은 US 특허 5,362,718 및 6,277,983에 기재되어 있다.

템시롤리무스는 세포독성에 반대되는 세포성장억제 특성을 나타내며, 종양의 진행에 대한 시간이나 종양 재발에 대한 시간을 지연시킬 수 있다. 템시롤리무스는 시롤리무스의 그것과 유사한 작용의 기작을 갖는 것으로 여겨진다. 템시롤리무스는 효소 mTOR[라파마이신의 포유류 표적(mammalian target of rapamycin), FKBP12-라파마이신 연관 단백질(FRAP)로도 알려짐]을 저해하는 세포질성 단백질 FKBP에 결합하고 복합체를 형성한다. mTOR의 키나아제 활성의 저해는 시토킨- 촉진 세포 증식, 세포 주기의 G1 상을 조절하는 여러 핵심 단백질을 위한 mRNA의 번역, 및 IL-2-유도 전사를 포함하는 다양한 신호 전달 경로를 저해하여 G1으로부터 S로의 세포 주기의 진행의 저해를 유발한다. G1-S 상 차단을 야기하는 템시롤리무스의 작용의 기작은 항암 약물에 있어서 신규하다.

전이성 유방암[metastatic breast cancer(MBC)]은 본질적으로 표준 치료법으로는 치료불가능하며, MBC가 있는 환자는 전이의 기록 후 약 2 년의 평균 생존을 갖는다. 그 결과로, 치료의 목표는 삶의 질의 유지(또는 향상, 특정한 경우)를 시도하면서 환자의 증상을 개선하는 것이다. 특히 her-2 종양형성유전자의 과다발현 또는 증폭을 갖는 유방암에 있어서 연장된 생존은 명백한 목표로 남아있다.

헤르셉틴[Herceptin®(Trastuzumab)]은 전이성 유방암에서 과다발현되는 HER2 단백질에 대한 FDA-승인된 치료적 모노클로날 항체이다. 쥐의 모노클로날 항체가 기재되어 있다(US 특허 5,705,151 참조). 이 문서에 기재된 쥐의 MAb4D5 분자는 그 임상적 효능을 향상하고자 면역원성을 감소시키고 그것이 인간 효과자 기능을 지지하도록 함으로써 인간화되었다(WO 92/22653). 이후의 문서에는 WO 92/22653에 기재된 전체 길이 인간화 항체 huMAb4D5-8을 포함하는 감압동결건조된 제형의 개발이 기재된다. 헤르셉틴은 (1) 이전에 하나 이상의 화학요법 섭생으로 전이성 유방암을 치료한 후의 단일 제제로서 및 (2) 그 전이성 유방암에 대한 선행된 화학요법이 없는 그러한 환자에서 파클리탁셀과의 조합으로, HER2을 과다발현하는 전이성 유방암의 치료에 대하여 FDA에 의하여 현재 승인되어 있다. 더구나, 탁산 아주번트 또는 신아주번트(neoadjuvant) 화학요법에 대한 헤 르셉틴의 추가가 더 이른 단계의 유방암이 있는 환자를 개선한다는 증거가 있다.

(E)-N-{4-[3-클로로-4-(2-피리디닐 메톡시)아닐리노]3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐}-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드인 HKI-272는 유방암 및 다른 HER-2-의존성 암의 치료에 대한 잠재적인 항암 약물 후보로서 기재되어 있다. 이것이 또한 동일한 잠재성으로 EGFR 키나아제를 저해하기 때문에, HKI-272는 HER-2 및 EGFR 양자 모두를 과다발현하는 종양을 치료하는데 유용할 수 있고 특정한 EGFR 또는 HER-2 안타고니스트보다 더욱 효과적일 수 있다 (S. K. Rabindran 등, "Antitumor Activity of HKI-272, an Orally Active, Irreversible Inhibitor of the HER-2 Tyrosine Kinase", Cancer Research 64, 3958-3965, 2004년 6월 1일; US 특허 제6,288,082호; US 특허 제6,297,258호 참조).

필요한 것은 개선된 항신생물성 치료법이다.

도 1은 BT474 세포[HER-2+(증폭됨); ATCC HTB-20]에서 헤르셉틴 및 HKI-272 사이에 0%에서의 평면이 부가성 상호작용을 나타내고 봉우리 및 골짜기가 각각 시너지 또는 안타고니즘을 나타내는 3차원 윤곽 곡선이다.

도 2는 MCF-7 세포[HER-2^-, EGFR-; 선암; ATCC HTB22]에서 헤르셉틴 및 HKI-272 사이에 0%에서의 평면이 부가성 상호작용을 나타내고 봉우리 및 골짜기가 각각 시너지 또는 안타고니즘을 나타내는 3차원 윤곽 곡선이다.

도 3은 MDA-MB-361 세포[HER-2⁺(증폭되지 않음); 선암; ATCC HTB 27]에서 헤 르셉틴 및 HKI-272 사이에 0%에서의 평면이 부가성 상호작용을 나타내고 봉우리 및 골짜기가 각각 시너지 또는 안타고니즘을 나타내는 3차원 윤곽 곡선이다.

본 발명은 신생물의 치료에서 헤르셉틴, mTOR 저해자 및/또는 HKI-272를 포함하는 조합의 사용을 제공한다. 따라서, 본 발명은 mTOR 저해자와 헤르셉틴의 조합된 사용, HKI-272와 헤르셉틴의 조합된 사용, HKI-272와 mTOR 저해자의 조합된 사용, 또는 mTOR 저해자 및 HKI-272와 헤르셉틴의 조합된 사용을 제공한다. 본 발명은 포유동물의 신생물의 치료에서 동시적, 개별적 또는 순차적인 사용을 위하여 제형화된 mTOR 저해자 및/또는 HKI-272와 조합된 헤르셉틴을 함유하는 제품을 추가로 제공한다. 본 발명은 유방암의 더 이른 단계의 아주번트 및/또는 신아주번트 치료법으로서 또한 유용하다. 하기 상세한 설명은 템시롤리무스를 서술한다. 그러나, 본원에 기재된 방법, 조합 및 제품에서 다른 mTOR 저해자가 템시롤리무스를 대체할 수 있다.

이들 방법, 조합 및 제품은, 예를 들어, 세기관지폐포암종 및 비소세포폐암을 포함하는 폐암, 유방암, 전립선암, 골수종, 머리 및 목의 암, 또는 전이성 세포암종; 자궁경부의 소세포 및 대세포 신경내분비암종을 포함하는 HER2의 과다발현 또는 증폭과 연관된 다양한 신생물의 치료에 유용하다.

하나의 구현예에서, 템시롤리무스와 헤르셉틴의 조합은 전이성 유방암의 치료에 특히 적당하다. 또 다른 구현예에서, 헤르셉틴 및 mTOR 저해자 및/또는 HKI-272의 조합은 유방, 신장, 방광, 입, 후두, 식도, 위, 결장, 난소, 및 폐, 및 다낭신의 치료에 적당하다.

본원에서 사용되면서, 용어 mTOR 저해자는, G1으로부터 S로의 세포 주기의 진행을 차단함으로써 세포 복제를 저해하는, 화합물 또는 리간드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 이 용어는 중성 트리시클릭 화합물 라파마이신(시롤리무스) 및, 예를 들어, 라파마이신 유도체, 라파마이신 유사체, mTOR 활성을 저해하는 다른 마크롤리드 화합물을 포함하는 다른 라파마이신 화합물을 포함하고, 모든 화합물은 용어 "라파마이신"의 하기 정의 내에 포함된다. 이들은 "라파마이신"에 구조적 유사성이 있는 화합물, 예를 들어, 치료적 이익을 증가시키기 위하여 개질된 유사한 마크로시클릭 구조를 갖는 화합물을 포함한다. FK-506이 본 발명의 방법에서 또한 사용될 수 있다.

본원에서 사용되면서, 용어 라파마이신은 하기에 보여진 기본 라파마이신 핵을 함유하는 면역억제성 화합물류를 정의한다:

본 발명의 라파마이신은 면역억제성 특성을 여전히 보유하면서 라파마이신 핵의 유도체로서 화학적 또는 생물학적으로 개질된 화합물을 포함한다. 따라서, 용어 라파마이신은 라파마이신, 및 라파마이신의 에스테르, 에테르, 카르바메이트, 옥심, 히드라존, 및 히드록실아민, 및 예를 들어 환원 또는 산화를 통하여 라파마이신 핵 상의 관능기가 개질된 라파마이신을 포함한다. 또한 용어 라파마이신에는 라파마이신의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다.

용어 라파마이신은 여기서 모두 본원에 참조문헌으로서 혼입되는 하기 특허에 기재된 바와 같이 라파마이신의 42- 및/또는 31-에스테르 및 에테르를 포함한다: 알킬 에스테르(U.S. 특허 제4,316,885호); 아미노알킬 에스테르(U.S. 특허 제4,650,803호); 불소화 에스테르(U.S. 특허 제5,100,883호); 아미드 에스테르(U.S. 특허 제5,118,677호); 카르바메이트 에스테르(U.S. 특허 제5,118,678호); 실릴 에스테르(U.S. 특허 제5,120,842호); 아미노디에스테르(U.S. 특허 제5,162,333호); 술포네이트 및 술페이트 에스테르(U.S. 특허 제5,177,203호); 에스테르(U.S. 특허 제5,221,670호); 알콕시에스테르(U.S. 특허 제5,233,036호); O-아릴, -알킬, -알케닐, 및 -알키닐 에테르(U.S. 특허 제5,258,389호); 카르보네이트 에스테르(U.S. 특허 제5,260,300호); 아릴카르보닐 및 알콕시카르보닐 카르바메이트(U.S. 특허 제5,262,423호); 카르바메이트(U.S. 특허 제5,302,584호); 히드록시에스테르(U.S. 특허 제5,362,718호); 방해된 에스테르(U.S. 특허 제5,385,908호); 헤테로시클릭 에스테르(U.S. 특허 제5,385,909호); 젬-분포 에스테르(U.S. 특허 제5,385,910호); 아미노 알카노 에스테르(U.S. 특허 제5,389,639호); 포스포릴카르바메이트 에스테르(U.S. 특허 제5,391,730호); 카르바메이트 에스테르(U.S. 특허 제5,411,967호); 카르바메이트 에스테르(U.S. 특허 제5,434,260호); 아미디노 카르바메이트 에스테르(U.S. 특허 제5,463,048호); 카르바메이트 에스테르(U.S. 특허 제5,480,988호); 카르바메이트 에스테르(U.S. 특허 제5,480,989호); 카르바메이트 에스테르(U.S. 특허 제5,489,680호); 방해된 N-옥시드 에스테르(U.S. 특허 제5,491,231호); 비오틴 에스테르(U.S. 특허 제5,504,091호); O-알킬 에테르(U.S. 특허 제5,665,772호); 및 라파마이신의 PEG 에스테르(U.S. 특허 제5,780,462호). 이들 에스테르 및 에테르의 제조는 상기 열거된 특허에 개시되어 있다.

용어 라파마이신의 정의 내에 추가로 포함되는 것은 U.S. 특허 제5,256,790호 개시된 라파마이신의 27-에스테르 및 에테르이다. 또한 기재된 것은 대응되는 알코올로 환원된 C-27 케톤 라파마이신이며, 이는 이어서 대응되는 에스테르 및 에테르로 변환된다. 이들 에스테르 및 에테르의 제조는 상기 열거된 특허에 개시되어 있다. 또한 포함되는 것은 U.S. 특허 제5,373,014호, 제5,378,836호, 제5,023,264호, 및 제5,563,145호에 개시된 라파마이신의 옥심, 히드라존, 및 히드록실아민이다. 이들 옥심, 히드라존, 및 히드록실아민의 제조는 상기 열거된 특허에 개시되어 있다. 42-옥소라파마이신의 제조는 5,023,263에 개시되어 있다.

본원에서 사용되면서, 용어 CCI -779는 3-히드록시-2-(히드록실메틸)-2-메틸프로피온산과의 라파마이신 42-에스테르(템시롤리무스)를 의미하며, 그의 프로드러그, 유도체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 유사체를 포함한다.

라파마이신의 예는, 예를 들어, 라파마이신, 32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-일일옥시-32(S)-디히드로-라파마이신, 16-펜트-일일옥시-32(S)-디히드로-40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, 3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로피온산과의 라파마이신 42-에스테르(CCI-779), 미국 특허 제5,362,718호에 개시된 바와 같은, 40-[3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로파노에이트]-라파마이신, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, ABT578, 또는 40-(테트라졸릴)-라파마이신, 예를 들어 국제특허공보 WO 99/15530에 개시된 바와 같은, 40-epi-(테트라졸릴)-라파마이신, 또는 국제특허공보 WO 98/02441 및 WO 01/14387에 개시된 바와 같은 라파마이신 유사체, 예를 들어 AP23573을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 세르티칸[Certican^TM(에베롤리무스, 2-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신, Novartis, U.S. 특허 제5,665,772호)] 이다.

본원에서 사용되면서, "HKI -272"는 하기 핵심을 갖는 화합물,

또는 그의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 지칭한다. 적당한 유도체는, 예를 들어, 에스테르, 에테르, 또는 카르바메이트를 포함할 수 있다. 핵심 구조인 HKI-272는 화학 명칭 (E)-N-{4-[3-클로로-4-(2-피리디닐메톡시)아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐}-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드를 갖는다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 치환된 3-시아노퀴놀린의 사용을 제공한다:

[식 중

R¹은 할로겐이고;

R²는 3 개 이하의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐, 피리디닐, 티오펜, 피리미딘, 또는 티아졸이고;

R³은 -O- 또는 -S-이고;

R⁴는 메틸 또는 CH₂CH₂OCH₃이고;

R⁵는 에틸 또는 메틸이고; 및

n은 0 또는 1임].

HKI-272이 그 1 종인 이들 화합물은 유력한 HER-2 저해자로서 작용할 수 있는 능력으로써 특징지어진다(예를 들어, US 특허 6,288,082 및 US 특허 6,297,258 참조). 이들 화합물 및 그 제조는 US 공개특허출원 제2005/0059678호에 기재되어 있다. 편의를 위하여, HKI-272가 본 명세서에 걸쳐서 사용된다. 그러나, 상기 제공된 구조의 화합물이 하기 상세하게 기재되는 mTOR 저해자 및/또는 헤르셉틴과의 조합되는 HKI-272를 대체할 수 있다는 점이 이해될 것이다.

하기 표준 약리학 시험 과정은 화합물이 본원에 정의된 바와 같은 mTOR 저해자인지를 판별하는데 사용될 수 있다. 라파마이신과 같은 mTOR 저해자로의 성장 인자 촉진 세포의 처리는 웨스턴 블랏으로 증명되는 바와 같이 세린 389의 인산화를 완전히 차단하고, 이와 같은 점은 mTOR 저해에 대한 양호한 검사를 구성한다. 따라서, mTOR 저해자의 존재 하에서의 배양 중 성장 인자(예를 들어 IGF1)에 의하여 촉진된 세포의 전체 세포 용해물은 p70s6K의 세린 389에 특정적인 항체로 표지될 수 있는 아크릴아미드 겔 상의 띠를 보이지 말아야 한다.

본 발명의 항신생물성 조합에서 사용되는 mTOR 저해자는 라파마이신인 것이 바람직하고, mTOR 저해자가 라파마이신, 템시롤리무스, 또는 42-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신인 것이 더욱 바람직하다. 42-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신의 제조는 U.S. 특허 5,665,772에 기재되어 있다.

템시롤리무스의 제조는 U.S. 특허 5,362,718에 기재되어 있다. 템시롤리무스의 위치특이적 합성은 여기서 참조문헌으로서 본원에 혼입되는 US 특허 6,277,983에 기재되어 있다. 또한 템시롤리무스의 합성의 또 다른 위치특이적 방법은 2005년 2월 10일에 발행된 US 특허공보 제2005-0033046-A1호(2004년 7월 30일에 접수된 출원 제10/903,062호) 및 2005년 4월 7일에 발행된 그 대응물인 국제특허공보번호 WO 2005/016935에 기재되어 있다.

헤르셉틴, 및 이를 만들고 제형화하는 방법은 기재되어 있다(예를 들어, US 특허 6,821,515호; US 특허 제6,399,063호 및 US 특허 제6,387,371호 참조). 헤르셉틴은 Genentech으로부터 상업적으로 입수가능하다. 본원에서 사용되면서, 용어 "헤르셉틴"은 트라스투주마브 및 트라스투주마브의 변형된 형태 및 유도체를 포함한다. 용어 "헤르셉틴"은 트라스투주마브에 의해 표적되는 Her-2 수용체 상의 동일한 에피토프를 표적하는 작용제를 포함한다. 에피토프는 문헌[H.S. Cho 등, Structure of the extracellular region of HER2 alone and in complex with the Herceptin Fab, Nature 421 (2003), pp. 756-760]으로부터 알려져 있다.

HKI-272 및 이를 만들고 제형화하는 방법은 기재되어 있다(예를 들어, US 공개특허출원 제2005/0059678호; US 특허 제6,002,008호 참조, 또한 본 발명에서 사용되는 치환 3-퀴놀린 화합물을 제조하는데 사용될 수 있으며 여기서 본원에 참조문헌으로서 혼입된다). 이들 문서에 기재된 방법에 추가로, WO-9633978 및 WO-9633980에는 이들 화합물의 제조에 유용한 방법이 기재된다. 이들 방법은 특정 퀴나졸린의 제조를 기재함에도 불구하고, 이들은 대응되게 치환된 3-시아노퀴놀린의 제조에 또한 적용될 수 있고 여기서 본원에 참조문헌으로서 혼입된다.

본 발명과 관련하여 사용되면서, 용어 "치료"는, 신생물성 질병의 진행의 저해, 그러한 포유동물에서의 종양의 성장의 저해, 신생물성 질병의 근절, 포유동물의 연장된 생존 및/또는 포유동물의 완화를 목적으로, mTOR 저해자, 헤르셉틴 및/또는 HKI-272로부터 선택되는 성분의 2 또는 3 방향 조합의 유효량을 포유동물에게 제공함으로써 신생물을 갖는 포유동물을 치료하는 것을 의미한다.

본 발명과 관련하여 사용되면서, 헤르셉틴 및/또는 HKI-272와 mTOR 저해자의 제공과 관련된 용어 "제공"은, 헤르셉틴 및/또는 HKI-272를 직접적으로, 또는 체내에서 헤르셉틴 또는 HKI-272의 유효량을 형성할 수 있는 프로드러그, 유도체, 또는 유사체를 투여하는 것과 함께, mTOR 저해자를 직접적으로 투여하는 것 또는, 체내에서 mTOR 저해자의 유효량을 형성하는 프로드러그, 유도체, 또는 유사체를 투여하는 것을 의미한다.

mTOR 저해자(예를 들어, 템시롤리무스), 헤르셉틴 및/또는 HKI-272의 조합의 사용은 1, 2, 또는 모든 3 개의 작용제의 작용제 각각의 조합의 사용이 치료유효량 미만의 투약량으로 사용될 수 있다는 것을 또한 제공한다. 치료유효량 미만의 투약량은 본원의 교시의 관점에서 당업자의 의하여 쉽게 판별될 수 있다. 하나의 구현예에서, 치료유효량 미만의 투약량은, 단독으로 사용되는 때의 유효한 투약에 비교하여, 본 발명의 조합된 섭생에서 사용되는 때 더 낮은 투약량에서 효과적인 투약량이다. 본 발명은 추가로 치료유효량 초과의 양, 즉 단독으로 사용되는 때보다 조합에서 더 높은 투약량으로 사용되는 본 발명의 조합의 하나 이상의 활성제를 제공한다. 이 구현예에서, 다른 활성제는 치료유효량 또는 치료유효량 미만의 양으로 사용될 수 있다.

본 발명의 조합은 부품들의 키트의 형태일 수 있다. 본 발명은 따라서 신생물의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 신생물의 치료를 위한 동시적, 개별적 또는 순차적 전달을 위한 조합된 제제로서 mTOR 저해자, 헤르셉틴 및/또는 HKI-272를 함유하는 제품을 포함한다. 하나의 구현예에서, 신생물의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 신생물의 치료를 위한 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 조합된 제제로서 템시롤리무스와 헤르셉틴을 함유하는 제품을 제공한다. 임의적으로, 제품은 추가로 HKI-272를 함유한다. HKI-272는 예를 들어 경구 전달을 위하여 개별적으로 제형화될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 제품은 신생물의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 신생물의 치료를 위한 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 조합된 제제로서 템시롤리무스 및 HKI-272를 함유한다. 임의적으로, 제품은 추가로 헤르셉틴을 함유한다. 또한 또 다른 구현예에서, 제품은 헤르셉틴과 HKI-272를 함유한다. 임의적으로, 제품은 추가로 mTOR 저해자를 함유한다. 하나의 구현예에서, 신생물은 전이성 유방암이다.

하나의 구현예에서, 약학적 팩은 1 개별 포유동물의 신생물의 치료의 과정을 함유하고, 팩은 단위 투약형으로 mTOR 저해자의 단위 및 단위 투약형으로 헤르셉틴의 단위를, 임의적으로 추가로 단위 투약형의 HKI-272의 단위와 조합하여 함유한다. 또 다른 구현예에서, 약학적 팩은 1 개별 포유동물의 신생물의 치료의 과정을 함유하고, 팩은 단위 투약형으로 mTOR 저해자의 단위 및 단위 투약형으로 HKI-272의 단위를, 임의적으로 추가로 단위 투약형의 헤르셉틴의 단위와 조합하여 함유한다. 또한 또 다른 구현예에서, 약학적 팩은 1 개별 포유동물의 신생물의 치료의 과정을 함유하고, 팩은 단위 투약형으로 헤르셉틴의 단위 및 단위 투약형으로 HKI-272의 단위를, 임의적으로 추가로 단위 투약형으로 mTOR 저해자의 단위와 조합하여 함유한다. 하나의 구현예에서, 본원에 개시된 약학적 팩은 1 개별 포유동물을 위한 전이성 유방암의 치료의 과정을 함유한다.

조성물의 투여는 경구로, 정맥 내로, 호흡기로(예를 들어 코로 또는 기관지 내로), 주입으로, 비경구로(i.v. 외, 예를 들어 병소 내로, 복막 내로 및 피하 내로의 주사), 복막 내로, 경피로(상피 및 점막 조직을 포함하는 체내 통로의 내면 및 체표면을 가로지르는 모든 투여를 포함함), 및 질로(자궁 내 투여를 포함함) 수행될 수 있다. 리포좀-매개 전달을 통하여; 국소적으로, 코로, 설하로, 요도로, 포막 내로, 눈으로 또는 귀로 전달, 이식, 직장으로, 비강 내로 등 다른 투여의 경로가 실행가능하다.

본 발명의 성분은 동일한 경로를 통하여 전달될 수 있는데, 본 발명에 따른 제품 또는 팩은 헤르셉틴 또는 HKI-272의 것과는 다른 경로에 의하여 전달되기 위한 템시롤리무스와 같은 라파마이신을 함유할 수 있고, 예를 들어, 하나 이상의 성분은 경구로 투여될 수 있고 다른 하나 이상은 정맥 내로 투여될 수 있다. 하나의 구현예에서, 템시롤리무스는 경구로의 전달을 위하여 제조되고, HKI-272는 경구로의 전달을 위하여 제조되고 헤르셉틴은 정맥 내로의 전달을 위하여 제조된다. 또 다른 구현예에서, 템시롤리무스 및 헤르셉틴 양자 모두는 정맥 내로의 전달을 위하여 제조된다. 또한 또 다른 구현예에서, 모든 성분은 경구로의 전달을 위하여 제조된다. 임의적으로, 다른 활성 성분이 mTOR 저해자(예를 들어, 템시롤리무스) 또는 헤르셉틴과 동일한 또는 다른 경로로 전달될 수 있다. 다른 변화는 당업자에게 명백할 것이고 본 발명의 범주 내로 예상될 것이다.

mTOR 저해자와 헤르셉틴 조합은 HKI-272의 부재 하에서 투여될 수 있다. 하나의 구현예에서, 이들은 섭생에서 활용되는 독자적인 활성의 항신생물성 작용제이다. 또 다른 구현예에서, mTOR 저해자/헤르셉틴 조합은 HKI-272와 조합되어 투여된다.

mTOR 저해자와 HKI-272 조합은 헤르셉틴의 부재 하에서 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, mTOR 저해자/HKI-272 조합은 헤르셉틴과 조합되어 투여된다. 하나의 구현예에서, 이들 2 및 3 방향 조합은 섭생에서 활용되는 독자적인 활성의 항신생물성 작용제이다. 또 다른 구현예에서, 이들 2 및 3 방향 조합은 다른 활성제와 추가로 조합되어 활용될 수 있다.

헤르셉틴과 HKI-272 조합은 mTOR 저해자의 부재 하에서 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 헤르셉틴/HKI-272 조합은 mTOR 저해자와 조합되어 투여된다. 하나의 구현예에서, 이들 2 및 3 방향 조합은 섭생에서 활용되는 독자적인 활성의 항신생물성 작용제이다. 또 다른 구현예에서, 이들 2 및 3 방향 조합은 다른 활성제와 추가로 조합되어 활용될 수 있다.

종양학 치료에서 통상적인 바와 같이, 투약 섭생은 질병의 심각성, 질병에 대한 반응, 독성과 관련된 임의의 치료, 연령, 및 환자의 건강을 포함한 다수의 요인들에 기초하여, 치료하는 의사에 의하여 면밀하게 관찰된다. 투약 섭생은 투여의 경로에 따라 다양할 것으로 기대된다.

mTOR 저해자(예를 들어, 템시롤리무스)의 최초 i.v. 주입 투약량은, 주별 투약 섭생으로 투여되는 경우, 약 5 내지 약 175 mg, 또는 약 5 내지 약 25 mg 일 것으로 계획된다. 본 발명에서 유용한 mTOR의 경구 투약량은 10 mg/주 내지 250 mg/주, 약 20 mg/주 내지 약 150 mg/주, 약 25 mg/주 내지 약 100 mg/주, 또는 약 30 mg/주 내지 약 75 mg/주 일 것으로 계획된다. 라파마이신에 대하여, 계획되는 경구 투약량은 0.1 mg/일 내지 25 mg/일 일 것이다. 정확한 투약량은 치료되는 개인 대상과의 경험에 기초한 투여 의사에 의하여 판별된다.

다른 투약 섭생 및 변화는 예견가능하며, 의사의 안내를 통하여 판별될 것이다. mTOR 저해자는 i.v. 주입 또는 경구로, 바람직하게는 정제 또는 캡슐의 형태로 투여되는 것이 바람직하다.

헤르셉틴에 대하여, 단일 투약량 및 복수 투약량이 계획된다. 하나의 구현예에서, 헤르셉틴의 단일 적재 투약량은 1 일째에 약 4 내지 5 mg/kg 의 범위로 90 분 정맥 내 주입으로서 투여되고, 8 일째부터 시작해서 주당 약 2 mg/kg 로 이어진다. 통상적으로, 3 주가 1 순환이다. 1 주부터 2 주, 3 주까지가 순환 사이에 제공될 수 있다. 헤르셉틴은 매 3 내지 4 주마다 1 회씩 6 mg/kg 의 투약량으로 또한 주어질 수 있다. 추가로, 헤르셉틴은 화학요법의 완료 후 유지 치료법으로서 또한 주어질 수 있다.

HKI-272에 대하여, 본 발명의 화합물은 단위 투약의 형태인 것이 바람직하다. 적당한 단위 투약 형태는 봉지나 유리병 속의 정제, 캡슐 및 분말을 포함한다. 이러한 단위 투약 형태는 본 발명의 화합물 0.1 내지 300 mg 및 바람직하게는 2 내지 100 mg 를 함유할 수 있다. 여전히 추가로 바람직한 단위 투약 형태는 본 발명의 화합물 5 내지 50 mg 를 함유한다. 본 발명의 화합물은 0.01 내지 100 mg/kg 의 투약량 범위 또는 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg 투약량 범위로 투여될 수 있다. 하나의 구현예에서, 화합물은 하루에 1 내지 6 회, 더욱 통상적으로는 하루에 1 내지 4 회 경구로 투여된다. 선택적으로, 화합물은 또 다른 적당한 경로, 예를 들어, 정맥 내로 투여될 수 있다. 여전히 또 다른 구현예에서, 화합물은 주당 1 회 투여된다. 특정 상황에서, HKI-272의 투약은 치료의 과정 동안 짧은 기간(예를 들어, 1, 2 또는 3 주) 동안 지연되거나 불연속적일 수 있다. 이러한 지연이나 불연속은 치료의 과정 동안 1회 이상 발생할 수 있다. 유효량은 당업계에 알려져 있을 것이다; 이는 또한 화합물의 형태에 의존한다. 당업자는 일상적으로 경험적 활성 시험을 수행하여 생체검사에서의 화합물의 생활성을 판별할 수 있을 것이고, 따라서 어느 투약량을 투여할 것인지 판별할 수 있을 것이다.

이들 섭생은, 원하는대로, 반복되거나 번갈아 일어날 수 있을 것이다. 다른 투약 섭생 및 변화가 예견가능하며, 의사의 안내를 통하여 판별될 것이다.

예를 들어, 하나의 구현예에서, 섭생은 탁산, 예를 들어, 도세탁셀 및 파클리탁셀[예를 들어, 아브락산(Abraxane)으로서 입수가능한, 알부멘 나노입자에 결합된 파클리탁셀의 현탁물]의 투여를 추가로 포함한다. 파클리탁셀은 매주, 또는 2 내지 3 주간 투약량 후 1 주 휴식으로, 1 시간 동안 투여되는 60 내지 100 mg/m² 의 투약량으로 주별 스케줄 상으로 또한 투여될 수 있다. 하나의 구현예에서, 파클리탁셀은 175 mg/m² 의 투약량으로 3 시간 동안 정맥 내로 투여되고, 임의적으로 75 mg/m² 의 투약량의 시스플라틴으로 이어지며; 또는 파클리탁셀은 135 mg/m² 의 투약량으로 24 시간 동안 정맥 내로 투여되고, 임의적으로 75 mg/m² 의 투약량의 시스플라틴으로 이어진다. 이전에 암종에 대한 치료법으로 치료받은 환자에서, 파클리탁셀은 여러 투약량 및 스케줄로 주입될 수 있다. 그러나, 최적의 섭생은 아직 명확하지 않다. 추천되는 섭생은 매 3 주 3 시간 동안 정맥 내로 투여되는 파클리탁셀 135 mg/m² 또는 175 mg/m² 이다. 이들 투약량은 필요에 따라 변경될 수 있다.

또한 다른 활성제가 mTOR 저해자 및 헤르셉틴과 조합되어 포함될 수 있는데, 이 다른 활성제는, 예를 들어, 화학요법제, 예를 들어 알킬화제, 호르몬제(즉, 에스트라무스틴, 타목시펜, 토레미펜, 아나스트로졸, 또는 레트로졸); 항생제(즉, 플리카마이신, 블레오마이신, 미톡산트론, 이다루비신, 닥티노마이신, 미토마이신, 또는 다우노루비신); 세포분열저지제(즉, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 테니포시드, 또는 나벨빈(Navelbine)으로서 입수가능한 비노렐빈); 토포이소머라아제 저해자(즉, 토포테칸, 이리노테칸, 에토포시드, 또는 독소루비신, 예를 들어, CAELYX 또는 독실(Doxil), PEG화된 리포솜 독소루비신 히드로클로리드); 및 다른 작용제(즉, 히드록시우레아, 알트레타민, 리툭시마브, 파클리탁셀, 도세탁셀, L-아스파라기나아제, 또는 겜투주마브 오조가미신); 생화학 조절제, 이마티니브, EKB-569와 같은 EGFR 저해자 또는 다른 다중-키나아제 저해자, 예를 들어, 종양 세포 및 종양 맥관구조 양자 모두에서의 세린/트레오닌 및 수용체 티로신 키나아제를 표적으로 하는 것, 또는 면역조절제(즉, 인터페론, IL-2 또는 BCG)을 포함한다. 적당한 인터페론의 예는 인터페론 α, 인터페론 β, 인터페론 γ, 및 그 혼합물을 포함한다.

하나의 구현예에서, mTOR 저해자 및 헤르셉틴의 조합은 항신생물성 알킬화제, 예를 들어 US 2002-0198137A1에 기재된 것들과 추가로 조합될 수 있다. 항신생물성 알킬화제는 그 구조 또는 반응 잔기에 따라 여러 카테고리로 대략적으로 분류되며, 이는 MUSTARGEN(메클로레타민), 시클로포스파미드, 이포스파미드, 메팔란, 및 클로람부실과 같은 질소 머스타드; 티오테파, 미토마이신 C, 디안히드로갈락티톨, 및 디브로모둘시톨과 같은 에폭시드; 부술판과 같은 알킬 술피네이트; 비스클로로에틸니트로소우레아(BCNU), 시클로헥실-클로로에틸니트로소우레아(CCNU), 및 메틸시클로헥실클로로에틸니트로소우레아(MeCCNU)와 같은 니트로소우레아; 프로카르바진, 다카르바진 및 테모졸로미드와 같은 히드라진 및 트리아진 유도체; 스트렙타조인, 멜팔란, 클로람부실, 카르무스틴, 메트클로레타민, 로무스틴 및 백금 화합물을 포함한다. 백금 화합물은 구아닌 및 아데닌 잔기의 N7 위치에 주로 반응하여 다양한 단일관능성 또는 이관능성 부가생성물을 형성하는 백금 함유 작용제이다(Johnson S W, Stevenson J P, O'Dwyer P J. Cisplatin and Its Analogues. In Cancer Principles & Practice of Oncology 6^th Edition, ed. DeVita V T, Hellman S, Rosenberg S A. Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia 2001. p. 378). 이들 화합물은 시스플라틴, 카르보플라틴, 백금 IV 화합물, 및 다중핵 백금 복합체를 포함한다.

하기는 본 발명의 알킬화제의 대표적인 예이다. 메클로레타민은 주사가능물(MUSTARGEN)로 상업적으로 입수가능하다. 시클로포스파미드는 주사가능물(시클로포스파미드, 감압동결건조된 CYTOXAN, 또는 NEOSAR)로 및 경구용 정제(시클로포스파미드 또는 CYTOXAN)로 상업적으로 입수가능하다. 이포스파미드는 주사가능물(IFEX)로 상업적으로 입수가능하다. 메팔란은 주사가능물(ALKERAN)로 및 경구용 정제(ALKERAN)로 상업적으로 입수가능하다. 클로람부실은 경구용 정제(LEUKERAN)로 상업적으로 입수가능하다. 티오테파는 주사가능물(티오테파 또는 THIOPLEX)로 상업적으로 입수가능하다. 미토마이신은 주사가능물(미토마이신 또는 MUTAMYCIN)로 상업적으로 입수가능하다. 부술판은 주사가능물(BUSULFEX)로 및 경구용 정제(MYLERAN)로 상업적으로 입수가능하다. 로무스틴(CCNU)은 경구용 캡슐(CEENU)로 상업적으로 입수가능하다. 카르무스틴(BCNU)은 두개내 이식물(GLIADEL)로 및 주사가능물(BICNU)로 상업적으로 입수가능하다. 프로카르바진은 경구용 캡슐(MATULANE)로 상업적으로 입수가능하다. 테모졸로미드는 경구용 캡슐(TEMODAR)로 상업적으로 입수가능하다. 시스플라틴은 주사가능물(시스플라틴, PLATINOL, 또는 PLATINOL-AQ)로 상업적으로 입수가능하다. 카르보플라틴은 주사가능물(PARAPLATIN)로 상업적으로 입수가능하다. 옥시플라틴은 ELOXATIN으로서 상업적으로 입수가능하다.

또 다른 구현예에서, 본 발명의 조합은, US 특허공보 US2005-0187184A1 또는 US2002-0183239A1에 기재된 바와 같이, 항신생물성 대사길항제의 처치를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명과 관련하여 사용되면서, 용어 "대사길항제"는 DNA 또는 RNA 합성을 야기하는 생화학 경로에서 결정적인 천연 중간체(대사산물)와 구조적으로 유사하고 그 경로에서 숙주에 의해 사용되지만 그 경로(즉, DNA 또는 RNA의 합성)의 완료를 저해하는 작용을 하는 성분을 의미한다. 더욱 구체적으로, 대사길항제는 통상적으로 (1) DNA 또는 RNA 합성에서 핵심 효소의 촉매 또는 조절 부위에 대하여 대사산물과 경쟁함, 또는 (2) DNA 또는 RNA에 정상적으로 혼입되는 대사산물을 대체하여 복제를 지탱할 수 없는 DNA 또는 RNA를 생산함으로써 기능한다. 대사길항제의 주요 카테고리는 (1) 디히드로폴레이트 리덕타아제(DHFR)의 저해자인 엽산 유사체; (2) 천연 푸린(아데닌 또는 구아닌)을 모방하지만 구조적으로 달라서 이들이 경쟁적으로 또는 비가역적으로 DNA 또는 RNA의 핵의 과정을 저해하는 푸린 유사체; 및 (3) 천연 피리미딘(시토신, 티미딘, 및 우라실)을 모방하지만 구조적으로 달라서 이들이 경쟁적으로 또는 비가역적으로 DNA 또는 RNA의 핵의 과정을 저해하는 피리미딘 유사체를 포함한다.

하기는 본 발명의 대사길항제의 대표적인 예이다. 5-플루오로우라실(5-FU; 5-플루오로-2,4(1H,3H)-피리미딘디온)은 국소적 크림(FLUOROPLEX 또는 EFUDEX), 국소적 용액(FLUOROPLEX 또는 EFUDEX), 및 50 mg/mL 5-플루오로우라실을 함유하는 주사가능물(ADRUCIL 또는 플루오로우라실)로 상업적으로 입수가능하다. 플록수라딘(2'-데옥시-5-플루오로우리딘)은 플록수라딘 500 mg/병 을 함유하는 주사가능물(FUDR 또는 플록수라딘)로 상업적으로 입수가능하다. 티오구아닌(2-아미노-1,7-디히드로-6-H-푸린-6-티온)은 40 mg 경구용 정제(티오구아닌)로 상업적으로 입수가능하다. 시타라빈(4-아미노-1-(베타)-D-아라비노푸라노실-2(1H)-피리미디논)은 10 mg/mL 시타라빈을 함유하는 리포좀성 주사가능물(DEPOCYT) 또는 1 mg 내지 1 g/병 또는 20 mg/mL 을 함유하는 액체 주사가능물(시타라빈 또는 CYTOSARU)로 상업적으로 입수가능하다. 플루다라빈(9-H-푸린-6-아민,2-플루오로-9-(5-O-포스포-(베타)-D-아라비노푸라노실)은 50 mg/병 을 함유하는 액체 주사가능물(FLUDARA)로 상업적으로 입수가능하다. 6-메르캅토푸린(1,7-디히드로-6H-푸린-6-티온)은 50 mg 경구 정제(PURINETHOL)로 상업적으로 입수가능하다. 메토트렉세이트(MTX; N-[4-[[(2,4)-디아미노-6-프테리디닐)메틸]메틸아미노]벤조일]-L-글루탐산)은 2.5 내지 25 mg/mL 및 20 mg 내지 1 g/병 을 함유하는 액체 주사가능물(메토트렉세이트 나트륨 또는 FOLEX) 및 2.5 mg 경구 정제(메토트렉세이트 나트륨)로 상업적으로 입수가능하다. 겜시타빈(2'-데옥시-2',2'-디플루오로시티딘 모노히드로클로리드((베타)-이성체))는 200 mg 내지 1 g/병 을 함유하는 액체 주사가능물(GEMZAR)로 상업적으로 입수가능하다. 카페시타빈(5'-데옥시-5-플루오로-N-[(펜틸옥시)카르보닐]-시티딘)은 150 또는 500 mg 경구용 정제(XELODA)로 상업적으로 입수가능하다. 펜토스타틴((R)-3-(2-데옥시-(베타)-D-에리트로-펜토푸라노실)-3,6,7,-8-테트라히드로이미다조[4,5-d][1,3]디아제핀-8-올)은 10 mg/병 을 함유하는 액체 주사가능물(NIPENT)로 상업적으로 입수가능하다. 트리메트렉세이트(2,4-디아미노-5-메틸-6-[(3,4,5-트리메톡시아닐리노)메틸]퀴나졸린 모노-D-글루쿠로네이트)는 25 내지 200 mg/병 을 함유하는 액체 주사가능물(NEUTREXIN)로 상업적으로 입수가능하다. 클라드리빈(2-클로로-6-아미노-9-(2-데옥시(베타)-D-에리트로펜토-푸라노실)푸린)은 1 mg/mL 을 함유하는 액체 주사가능물(LEUSTATIN)로 상업적으로 입수가능하다.

용어 "생화학 조절제"는, 활성제, 예를 들어, 대사길항제의 부작용에 대항하면서 그 항신생물성 활성을 강력하게 하도록 하는, 항암 치료법에 부속하여 주어지는 작용제로서 당업계에 잘 알려지고 이해되어 있다. 레우코보린 및 레보폴리네이트가 메토트렉세이트 및 5-FU 치료법을 위한 생화학 조절제로서 통상적으로 사용된다. 레우코보린(5-포르밀-5,6,7,8-테트라히드로폴산)은 5 내지 10 mg/mL 또는 50 내지 350 mg/병 을 함유하는 주사가능물(레우코보린 칼슘 또는 WELLCOVORIN)로 및 5 내지 25 mg 경구용 정제(레우코보린 칼슘)로 상업적으로 입수가능하다. 레보폴리네이트(5-포르밀테트라히드로폴산의 약학적으로 활성이 있는 이성체)는 25 내지 75 mg 레보폴리네이트를 함유하는 주사가능물(ISOVORIN)로 또는 2.5 내지 7.5 mg 경구용 정제(ISOVORIN)로 상업적으로 입수가능하다.

또 다른 구현예에서, 본 발명의 조합은 키나아제 저해자 중에서 선택되는 활성제를 추가로 포함한다. 특히 바람직한 것은 종양 세포 및 종양 맥관구조 양자 모두에서 세린/트레오닌 및 수용체 티로신 키나아제를 표적하는 다중-키나아제 저해자이다. 적당한 키나아제 저해자의 예는 전이성 신장세포암을 위하여 FDA에 의해 패스트 트랙(Fast Track) 상태를 허여받은 소라페니브(Sorafenib; BAY 43-9006, Bayer, NEXAVAR로 상업적으로 입수가능함)이다. 또 다른 적당한 파르네실트랜스퍼라제 저해자는 자르네스트라(Zarnestra; R115777, 티피파르니브)이다. 또한 또 다른 화합물은 순티니브(SUTENT)이다. 또한 Ras/Raf/MEK 및/또는 MAP 키나아제를 표적하는 다른 적당한 화합물은, 예를 들어, 아바스틴, ISIS 5132, 및 CI-1040 또는 PD 0325901과 같은 MEK 저해자를 포함한다.

본원에 기재되면서, 헤르셉틴 및 템시롤리무스의 치료유효량 미만의 양은 조합되어 투여되는 때 치료 효과를 달성하도록 사용될 수 있다. 예를 들어, 헤르셉틴은, 템시롤리무스와 함께 제공되는 때, 5 내지 50% 더 낮은, 10 내지 25% 더 낮은, 또는 15 내지 20% 더 낮은 투약량으로 제공될 수 있다. 예를 들어, 생성된 헤르셉틴 투약량은 약 8 내지 40 mg, 또는 약 8 내지 30 mg, 또는 8 내지 25 mg 일 수 있다. 헤르셉틴의 치료유효량 미만의 양은 헤르셉틴 처치의 부작용을 줄일 것으로 기재된다. 본 발명은 치료유효량 초과의 양, 즉, 단독으로 사용될 때보다 조합에서 더 높은 투약량으로 사용되는 본 발명의 조합에서의 하나 이상의 활성제를 추가로 제공한다. 이 구현예에서, 다른 활성제는 치료유효량 또는 치료유효량 미만의 양으로 사용될 수 있다.

mTOR 저해자, 헤르셉틴, HKI-272 또는 다른 활성 화합물은 조합되어 사용되고 본 발명의 제품은 임의의 적당한 방식으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조합 및 제품에서 유용한 mTOR 저해자(및 임의적으로, 다른 활성 화합물)을 함유하는 경구용 제형은, 정제, 캡슐, 볼 형태, 트로키, 마름모형 정제 및 구강 액체, 현탁물 또는 용액을 포함하는 임의의 통상적으로 사용되는 경구 형태를 포함한다. 캡슐은 약학적으로 허용가능한 녹말(예를 들어, 옥수수, 감자 또는 타피오카 녹말)과 같은 비활성 충진제 및/또는 희석제, 당, 인공 감미제, 결정성 및 미세결정성 셀룰로오스와 같은 분말화된 셀룰로오스, 소맥분, 젤라틴, 검 등과 함께 활성 화합물의 혼합물을 함유할 수 있다. 유용한 정제 제형은 통상적인 압축, 습윤 과립화 또는 건조 과립화 방법으로, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 나트륨 라우릴 술페이트, 미세결정성 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 알진산, 아카시아 검, 잔탄 검, 나트륨 시트레이트, 복합 실리케이트, 칼슘 카르보네이트, 글리신, 덱스트린, 수크로오스, 소르비톨, 디칼슘 포스페이트, 칼슘 술페이트, 락토오스, 카올린, 만니톨, 나트륨 클로리드, 탈크, 건조 녹말 및 분말화된 당을 포함하는(이들에 제한되지 않음), 약학적으로 허용가능한 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 표면 조절제(계면활성제를 포함함), 현탁 또는 안정화제를 활용하여 만들어질 수 있다. 바람직한 표면 조절제는 비이온성 및 음이온성 표면 조절제를 포함한다. 표면 조절제의 대표적인 예는, 폴록사머 188, 벤잘코늄 클로리드, 칼슘 스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 유화 왁스, 소르비탄 에스테르, 콜로이드성 실리콘 디옥시드, 포스페이트, 나트륨 도데실술페이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 및 트리에탄올아민을 포함한다(이들에 제한되지 않음). 본원에서 경구용 제형은 표준 지연 또는 시간 해제 제형을 활용하여 활성 화합물의 흡수를 변경할 수 있다. 경구용 제형은, 필요한 적절한 용해화제 또는 유화제를 포함하면서, 물 또는 과일 주스 내에 활성 성분을 투여하는 것으로 또한 이루어질 수 있다. 3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로피온산과의 라파마이신 42-에스테르를 위한 바람직한 경구 제형은 2004년 3월 22일에 발행된 US 특허공보 제2004/0077677 A1호에 기재되어 있다.

몇몇 경우에서 에어로졸의 형태로 기도로 직접적으로 화합물을 투여하는 것이 바람직할 수 있다.

화합물은 비경구로 또는 복막내로 투여될 수 있다. 자유 염기 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서 이들 활성 화합물의 용액 또는 현탁물은 히드록시-프로필셀룰로오스와 같은 계면활성제와 적당하게 혼합되어 물 내에서 제조될 수 있다. 분산물은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일 중 그 혼합물 내에서 또한 제조될 수 있다. 통상적인 저장 및 사용의 조건 하에서, 이들 제조물은 보존제를 함유하여 미생물의 성장을 방지한다.

주사가능한 용도를 위하여 적당한 약학적 형태는 무균 수성 용액 또는 분산물 및 무균 주사가능 용액 또는 분산물을 즉석에서 제조하기 위한 무균 분말을 포함한다. 모든 경우에서, 형태는 무균이어야 하고 용이하게 주사기로 빨아들일 수 있을 정도로 유체이어야 한다. 이는 제조 및 저장의 조건 하에서 안정하여야 하고 박테리아나 균과 같은 미생물의 오염 작용에 대항하여 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 그 적당한 혼합물, 및 식물유를 함유하는 용매 또는 분산매일 수 있다. 3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로피온산과의 라파마이신 42-에스테르를 위한 바람직한 주사가능 제형은 2004년 8월 26일에 발행된 US 특허공보 제2004/0167152 A1호에 기재되어 있다.

본 개시의 목적을 위하여, 경피적 투여는 상피 및 점막 조직을 포함하는 체내 통로의 내면 및 체표면을 통한 모든 투여를 포함하는 것으로 이해된다. 이러한 투여는 로션, 크림, 폼, 패치, 현탁물, 용액, 및 좌약(항문의 및 질의)으로 본 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 사용하여 수행될 수 있다.

경피적 투여는 활성 화합물에 비활성인 담체와 활성 화합물을 함유하는 경피적 패치를 사용함으로써 달성될 수 있고, 피부에 독성이 없으며, 피부를 통하여 혈류 내로의 체계적인 흡수를 위한 작용제의 전달을 허용한다. 담체는 크림 및 연고, 페이스트, 젤, 및 폐색 장치와 같은 임의의 형태를 취할 수 있다. 크림 및 연고는 점성이 있는 액체 또는 수중유 또는 유중수의 반고형 에멀젼일 수 있다. 활성 성분을 함유하는 페트롤륨 또는 친수성 페트롤륨에 분산된 흡수성 분말을 포함하는 페이스트가 적당할 수 있다. 활성 성분을 함유하는 매트릭스, 또는 담체가 있거나 있지 않은 활성 성분을 함유하는 용기를 덮는 반투과성 막과 같은 다양한 폐색 장치가 혈류 내로 활성 성분을 방출하는데 사용될 수 있다. 다른 폐색 장치가 문헌에 알려져 있다.

좌약 제형은 코코아 버터, 좌약의 녹는점을 변경하기 위한 왁스의 추가가 있거나 있지 않고, 및 글리세린을 포함하는 통상적인 물질로부터 만들어질 수 있다. 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜과 같은 수용성 좌약 베이스가 또한 사용될 수 있다.

본 발명에서 사용되면서, 조합 섭생은 동시적으로 주어질 수 있고, 또는 화학요법의 과정 중 헤르셉틴과 다른 시간에 mTOR 저해자를 주면서 교차적 섭생으로 주어질 수 있다. 이 시간 분화는 2 이상의 작용제의 투여 사이에 수 분, 시간, 일, 주, 또는 더 긴 범위일 수 있다. 그러므로, 용어 조합(또는 조합된)은 반드시 동일한 시간 또는 단일의 투약으로 투여된다는 것을 의미하지는 않으며, 원하는 치료 기간 동안 성분 각각이 투여된다는 것을 의미한다. 작용제는 또한 다른 경로로 투여될 수 있다.

약학적 팩/ 키트 :

본 발명은, mTOR 저해자(예를 들어, 템시롤리무스) 1, 1 내지 4, 또는 그 이상 단위를 단위 투약 형태로, 및, 임의적으로, 헤르셉틴 1, 1 내지 4, 또는 그 이상 단위, 및, 임의적으로, 또 다른 활성제를 갖는 1 이상의 용기를 포함하는 1 개별 포유동물의 항신생물성 치료의 과정을 함유하는 약학적 팩 또는 제품을 포함한다.

또 다른 구현예에서, 약학적 팩은 라파마이신 단위를 단위 투약 형태로 갖는 용기, 및 헤르셉틴 단위를 갖는 용기, 및 임의적으로 또 다른 활성제가 있는 용기를 포함하는 1 개별 포유동물의 항신생물성 치료의 과정을 함유한다. 다른 구현예에서, 라파마이신은 라파마이신, 라파마이신의 에스테르(42-에스테르를 포함함), 에테르(42-에테르를 포함함), 옥심, 히드라존, 또는 히드록실아민이다. 또 다른 구현예에서, 라파마이신은 42-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신이다.

또 다른 구현예에서, 라파마이신은 템시롤리무스이고, 팩은 본원에 기재된 성분과 함께 템시롤리무스 1, 1 내지 4, 또는 그 이상 단위를 포함하는 1 이상의 용기를 함유한다.

일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 팩 내에서 투여를 위해 준비된 형태이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 팩 내에서 농축된 형태이고, 임의적으로 투여를 위한 최종 용액을 만드는데 필요한 희석제가 있다. 또한 다른 구현예에서, 제품은 고체 형태의 본 발명에서 유용한 화합물, 및, 임의적으로, 본 발명에서 유용한 화합물을 위한 적당한 용매 또는 담체가 있는 별도의 용기를 함유한다.

또한 다른 구현예에서, 상기 팩/키트는 다른 성분, 예를 들어, 제품의 희석, 혼합 및/또는 투여를 위한 지시, 다른 용기, 주사기, 바늘 등을 포함한다. 이러한 다른 팩/키트 성분은 당업자에게 용이하게 명백하다.

하기 실시예는 본 발명의 조합의 사용을 기술한다. 예를 들어, 성분의 제형, 전달의 경로, 및 투약에서의 변형 및 변경이 용이하게 이해될 것이고 당업자에 알려진 이유로 이루어질 수 있을 것이다.

실시예 1 : 신생물의 치료에서 템시롤리무스 ( CCI -779) 및 헤르셉틴의 조합 섭생

투약은 1 월, 1 일째에 하기 제공된 투약량으로 주별로 정맥 내로(IV) 템시롤리무스 및 헤르셉틴(IV)으로 시작된다.

템시롤리무스 및 헤르셉틴은 동시에, 연속적으로, 또는 번갈아가는 날에 투여될 수 있다.

템시롤리무스는 인라인(inline) 필터 및 자동 지급 펌프를 사용하여 30 분 기간 동안 주별로 IV로 투여된다. 임의적으로, 항히스타민(디펜히드라민, 25 내지 50 mg IV 또는 동등량)은 템시롤리무스 주입에 약 30 분 앞서 투여된다.

헤르셉틴 적재 투약량은 90 분 기간 동안 주별로 IV로 투여된다. 통상적으로 적재 투약량의 절반의 양인 주별 투약량이 투여된다. 예를 들어, 4 mg/kg 적재 투약량은 통상적으로 2 mg/kg 주별 투약량으로 이어진다. 이들 양은 조절될 수 있다. 하나의 구현예에서, 적재 투약량은 필요하지 않고 치료의 과정에 걸쳐 같은 투약량이 투여된다.

헤르셉틴 (mg/kg)	템시롤리무스 투약량 (mg)
2	15
4	25
6	50

투약량 조절 및/또는 템시롤리무스, 및/또는 헤르셉틴에 대한 지연이 허용된다. 예를 들어, 치료는 본원에 기재된 바와 같이, 템시롤리무스의 주별 투약량으로 6 개월 동안 연속될 수 있다. 헤르셉틴은 1 순환, 예를 들어 3 주에 대하여 주간 기준으로 제공될 수 있다. 통상적으로, 순환 사이에 2 내지 3 주가 제공된다.

특정 상황에서, 템시롤리무스의 투약이 섭생 동안 짧은 기간(예를 들어, 1, 2 또는 3 주) 지연되거나 불연속적일 수 있다. 유사하게, 헤르셉틴의 처치의 순환은 1 이상의 주만큼 짧아지거나 1 이상의 주만큼 길어지거나, 순환 사이의 기간은 지연되거나 제거될 수 있다. 이러한 지연 또는 불연속은 처치의 과정 동안 1 회 이상 발생할 수 있다.

실시예 2 : 신생물의 치료에서 HKI -272 및 템시롤리무스(CCI-779)의 조합 섭생의 사용

투약은 1 월, 1 일째에 하기 제공된 투약량으로 일별로 HKI-272 및 주별로 정맥내로(IV) 템시롤리무스로 시작된다.

1 월, 1 일 째에 HKI-272가 템시롤리무스에 앞서 경구로 투여된다. 템시 롤리무스는 HKI-272에 이어서, 바람직하게는 30 분 내에 투여된다.

템시롤리무스는 인라인 필터 및 자동 투여 펌프를 사용하여 30 분 기간 동안 주별로 IV로 투여된다. 임의적으로, 항히스타민(디펜히드라민, 25 내지 50 mg IV 또는 동등량)은 템시롤리무스 주입에 약 30 분 앞서 투여된다.

이후, HKI-272는 바람직하게는 아침에 음식과 함께 일별로 1 회 경구로 복용된다.

HKI-272 (mg)	템시롤리무스 투약량 (mg)
80	15
160	25
240	50

투약량 조절 및/또는 HKI-272 및 헤르셉틴에 대한 지연이 허용된다. 예를 들어, 치료는 본원에 기재된 바와 같이 HKI-272의 일별 투약량 및 템시롤리무스의 주별 투약량으로 6 개월 동안 이어질 수 있다. 그러나, 특정 상황에서, 하나 또는 양자 모두의 약물의 투약은 치료의 섭생 과정 동안 짧은 기간(예를 들어, 1, 2 또는 3 주) 지연되거나 불연속적일 수 있다. 이러한 지연 또는 불연속은 치료의 과정 동안 1 회 이상 발생할 수 있다.

실시예 3 : 신생물의 치료에서 HKI -272, 템시롤리무스 ( CCI -779), 및 헤르셉틴의 조합 섭생의 사용

투약은 1 월, 1 일째에 하기 제공된 투약량으로 일별로 HKI-272 및 주별로 정맥내로(IV) 템시롤리무스 및 헤르셉틴(IV)으로 시작된다.

1 월, 1 일 째에 HKI-272가 템시롤리무스에 앞서 경구로 투여된다. 템시롤리무스 및 헤르셉틴은 HKI-272에 이어서, 바람직하게는 30 분 내에 투여된다.

헤르셉틴 적재 투약량은 90 분 기간 동안 주별로 IV로 투여된다. 통상적으로 적재 투약량의 절반의 양인 주별 투약량이 투여된다. 예를 들어, 4 mg/kg 적재 투약량은 통상적으로 2 mg/kg 주간 투약량으로 이어진다. 이들 양은 조절될 수 있다. 하나의 구현예에서, 적재 투약량은 필요하지 않고 치료의 과정에 걸쳐 같은 투약량이 투여된다.

HKI-272 (mg)	헤르셉틴 (mg/kg)	템시롤리무스 투약량 (mg)
80	2	15
160	4	25
240	6	50

투약량 조절 및/또는 HKI-272, 템시롤리무스, 및/또는 헤르셉틴에 대한 지연이 허용된다. 예를 들어, 치료는 본원에 기재된 바와 같이 HKI-272의 일별 투약량 및 템시롤리무스의 주별 투약량으로 6 개월 동안 이어질 수 있다. 헤르셉틴은 1 순환, 예를 들어 3 주에 대하여 주별 기준 제공될 수 있다. 통상적으로, 순환 사이에 2 내지 3 주가 제공된다. 그러나, 특정 상황에서, HKI-272 및/또는 템시롤리무스의 투약은 치료의 섭생 과정 동안 짧은 기간(예를 들어, 1, 2 또는 3 주) 지연되거나 불연속적일 수 있다. 이러한 지연 또는 불연속은 치료의 과정 동안 1 회 이상 발생할 수 있다.

유사하게, 헤르셉틴의 처치의 순환은 1 이상의 주만큼 짧아지거나 1 이상의 주만큼 길어지거나, 순환 사이의 기간은 지연되거나 제거될 수 있다. 이러한 지연 또는 불연속은 치료의 과정 동안 1회 이상 발생할 수 있다.

실시예 4 : 신생물의 치료에서 HKI -272 및 헤르셉틴의 조합 섭생의 사용

HKI-272와 헤르셉틴 조합의 항신생물성 활성을 시험관 내 표준 약리학 시험 과정으로 확인하였다. 사용된 과정 및 수득돤 결과를 간략하게 하기한다.

조합을 유전자형이 다른 3 개의 유방암 세포주에서 시험하였다. 더욱 특별히, BT474 세포 [HER-2+(증폭됨); ATCC HTB-20] 은 HKI-272 및 헤르셉틴 양자 모두에 매우 민감성이다. MDA-MB-361 세포 [HER-2⁺(증폭되지 않음); 선암; ATCC HTB 27] 은 증폭 없이 HER-2의 더 낮은 수준을 갖고 헤르셉틴 및 HKI-272 양자 모두에 덜 민감성이다. MCF-7 세포 [HER-2^-, EGFR-; 선암; ATCC HTB22] 은 HER-2를 갖지 않고 헤르셉틴 및 HKI-272 양자 모두에 저항성이다.

이들 세포주 각각으로부터의 세포를 각 약물에 대하여 일정 범위의 농도(0.0041, 0.012, 0.037, 0.11, 0.33, 0.1, 3 ㎍/mg) 의 존재 하에서 배양하였다. 세포를 37 ℃ 에서 7% CO₂ 하에서 10% 태아 소 혈청(FBS, Life Technologies) 및 50 ㎍/ml 겐타마이신(Life Technologies)으로 보충된 RPMI 1640 매질(Life Technologies, Inc., Gaithersburg, Md.) 내에서 유지하였다. 세포를 5% FBS 및 50 ㎍/ml 겐타마이신을 함유하는 100 ㎕ RPMI 1640 매질 내에서 96-웰 마이크로티터 디쉬(BT474 세포에 대하여 12,000 세포/웰, MCF-7 세포에 대하여 6000 세포/ 웰 및 MDA-MB-361 세포에 대하여 10,000 세포/웰) 내에 플레이팅하였고 37 ℃ 에서 밤새 배양하였다. 같은 매질에서 화합물 희석물을 준비하였고, 2X 최종 농도에서, 약물 희석물 100 ㎕ 를 세포를 함유하는 웰에 첨가하였다.

1 화합물의 연쇄 희석을 두번째 화합물의 고정된 투약량의 존재 하에서 준비하였다. 선택적으로, 바둑판 희석 연쇄(checkerboard dilution series)를 채용하였다. 세포를 약물의 존재 하에서 3 일간 배양하였다. 처리되지 않은 세포를 대조군으로서 포함시켰다. 생존하는 세포의 백분율을 단백질 결합 염료인 술포로다민 B(SRB, Sigma-Aldrich, StLouis, Mo.)를 사용하여 판별하였다. 50 ㎕ 50% 찬 트리클로로아세트산의 첨가로써 각 웰에서 세포성 단백질을 침전시켰다. 1 시간 후, 플레이트를 물로 잘 세척하였고 건조시켰다. SRB 염료 시약(1% 아세트산 중 0.4% SRB, 웰 당 80 ㎕)를 첨가하였고 플레이트를 10 분간 상온에 방치하였다. 이후 플레이트를 1% 아세트산 내에서 잘 세척하였고 건조시켰다. 세포-결합 염료를 10 mM 트리스(150 ㎕)에 용해시켰고 마이크로티터 플레이트 리더 내에서 540 nm 에서 흡광도를 읽었다. 화합물 투약량에 대한 세포 생존(처리되지 않은 세포에 상대적인)을 플로팅함으로써 성장의 고정된 백분율 저해를 야기한 화합물의 농도를 판별하였다.

약물 상호작용을 연구하기 위한 모델은 프릿차드(Prichard) 및 쉽만(Shipman)에 의해 기재되어 있다 [Antiviral Research. 14:181-206(1990); Prichard, MN, et al., 1993. MacSynergy II. Version 1.0. User's manual. University of Michan, Ann Arbor]. 이것은 3차원 모델이다: 각각의 약물에 대 한 하나 및 생물학적 효과에 관한 세번째. 이론적인 부가성 상호작용을, 부가성의 비유사 위치 모델(Bliss independence)에 기초하여, 개별 투약량-반응 곡선으로부터 계산하였다. 예측된 세포독성을 나타내는 계산된 부가성 표면을 실험 표면에서 공제하여 증가된 독성(시너지) 및 감소된 독성(안타고니즘)의 영역을 표현하였다. 생성된 표면은, 상호작용이 부가성이라면, 계산된 부가성 표면 위의 0% 저해에서 수평면으로서 나타난다. 이 평면에서 벗어나는 봉우리 및 골짜기는 각각 시너지 및 안타고니즘을 나타낸다. 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel) 기반 소프트웨어인 MacSynergy II을 사용하여 모든 계산을 자동적으로 수행하였다. 이 스프레드시트는 이론적인 부가성 상호작용을 계산하고, 95% 신뢰 수준에서 현저한 시너지성 및 안타고니즘성 상호작용의 위치를 찾고 정량한다. 결과는 3차원 플롯으로서, 또는 0%에서의 평면이 부가성인 상호작용을 나타내고, 및 봉우리 및 골짜기가 각각 두 약물 사이의 시너지 또는 안타고니즘의 영역을 나타내는 윤곽 플롯으로서 플로팅된다.

이 연구의 목적으로, 프릿차드 및 쉽만 방법을 통계적 현저성의 다른 수준(p-값 0.05, 0.1, 0.001)에서 조합 효과를 판별할 수 있도록 변경하였다. 0.05의 p-값이 현저하다고 여겨진다. 각 실험 내에서 통계적 변화성을 예측하는 방법을 또한 변경하였다. 본래의 버전에서는 변화성이 각 화합물 조합에 대하여 개별적으로 예측하였던 반면, 변화성을 모든 화합물 조합에 걸쳐서 판별하였다. 변경된 접근으로 변화성의 더 양호한 예상이 수득된다고 믿어진다. 일반적으로, 시너지 또는 안타고니즘 활성의 단일 점은 시너지성 또는 안타고니즘성 활성을 대표하는 것으로 여겨지지 않는다. 따라서, 단일 점 봉우리 또는 골짜기는 분석에서 무시된다. 나아가, 하나의 화합물의 단일 농도를 따라서만 발생하는 봉우리나 골짜기는, 인접, 측면 농도에서 시너지나 안타고니즘이 관찰되지 않는다면, 또한 무시된다. 마지막으로, 모든 실험은 2 회 이상 반복되며 시너지 및 안타고니즘의 판별은 모든 데이터의 검사에 의하여 이루어진다.

도 1 내지 3은 실험의 단일 세트로부터의 결과를 제공한다. MDA-MB-361 세포에서, 95% 신뢰 수준에서 0.012 ㎍/mL HKI-272의 농도에 대하여 0.11 내지 3 ㎍/mL 헤르셉틴에서 안타고니즘의 영역이 있었다. MCF7 세포에서, 95% 신뢰 수준에서 0.11 ㎍/mL HKI-272의 농도에 대하여 0.037 내지 0.33 ㎍/mL 헤르셉틴에서 시너지의 영역이 있었다. BT474 세포에 대하여, 95% 신뢰 수준에서 0.11 ㎍/mL HKI-272의 농도에 대하여 0.33 내지 1 ㎍/mL 헤르셉틴에서 안타고니즘의 영역이 있었다. 99% 신뢰 수준에서 반복한 때에는, 안타고니즘 또는 시너지의 통계적으로 현저한 영역이 발견되지 않았다. 상기 척도에 기초하여, 모든 농도에서 헤르셉틴 및 HKI-272의 조합이 부가성이라고 여겨진다.

이들 표준 약리학 시험 과정은 다수의 독립적인 실험으로부터 유래하였고, HKI-272의 조합이 현저하게 안타고니즘성 또는 시너지성이지 않고, 일정 농도 범위에 걸쳐서 부가성임을 나타낸다. 이들 데이터는 HER2+ 암의 치료에서의 조합의 사용을 지지한다. 2 이상의 활성 항신생물성 작용제를 함유하는 이들 조합으로서, 이러한 조합의 사용은, 하나 또는 양자 모두의 작용제가 치료유효량 미만의 투약량으로 사용되어 개별적 화학치료제와 연관된 독성을 줄이는 각 작용제의 조합의 사용이 제공된다.

본원에 참조된 모든 특허, 특허공보, 기사, 및 다른 문헌들은 참조문헌으로서 본원에 혼입된다. 본 발명의 범주에서 벗어남이 없이 본원에 기재된 특정 구현예에 변경이 가해질 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다.

Claims

HER2의 과다발현 또는 증폭과 연관된 신생물의 치료를 필요로 하는 포유동물에서의 HER2의 과다발현 또는 증폭과 연관된 신생물의 치료를 위한 조성물로서, 헤르셉틴 및 mTOR 저해자 및/또는 HKI-272를 포함하는 활성 성분의 조합의 유효량을 포함하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 조합이 HKI-272를 포함하는 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 활성 성분의 하나 이상이 치료유효량 미만으로 포함되는 조성물.
HER2의 과다발현 또는 증폭과 연관된 신생물의 치료를 필요로 하는 포유동물에서의 HER2의 과다발현 또는 증폭과 연관된 신생물의 치료를 위한 조성물로서, 라파마이신 및 HKI-272를 포함하는 조합의 유효량을 포함하는 조성물.
제 1 항, 제 2 항 또는 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 신생물이 세기관지폐포암종 및 비소세포폐암을 포함하는 폐암, 유방암, 골수종, 전립선암, 머리 및 목의 암, 또는 전이성 세포암종; 자궁경부의 소세포 및 대세포 신경내분비암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
제 1 항, 제 2 항 또는 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조합이 추가로 하나 이상의 항신생물성 알킬화제, 하나 이상의 대사길항 항신생물성 작용제, 하나 이상의 생화학 면역 조절자, 이마티니브, 하나 이상의 EGFR 저해자, 종양 세포 및 종양 맥관구조 양자 모두의 세린/트레오닌 및 수용체 티로신 키나아제를 표적으로 하는 다중-키나아제 저해자 또는 인터페론으로 이루어진 군으로부터 선택되는 또 다른 활성 성분을 포함하는 조성물.
제 6 항에 있어서, 상기 항신생물제가 메클로레타민, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 티오테파, 미토마이신, 부술판, 로무스틴, 카르무스틴, 프로카르바진, 테모졸로미드, 옥살리플라틴, 시스플라틴, 및 카르보플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
제 7 항에 있어서, 대사길항 항신생물성 작용제가 5-플루오로우라실; 플록수라딘; 티오구아닌; 시타라빈; 플루다라빈; 6-메르캅토푸린; 메토트렉세이트, 겜시타빈; 카페시타빈; 탁산; 펜토스타틴; 트리메트렉사텔; 및 클라드리빈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
제 7 항에 있어서, 생화학 조절제가 레우코보린 및 레보폴리네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
제 9 항에 있어서, 조합이 추가로 탁산을 포함하는 조성물.
제 1 항, 제 2 항 또는 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 라파마이신이 라파마이신인 조성물.
제 1 항, 제 2 항 또는 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 라파마이신이 42-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신인 조성물.
제 1 항, 제 2 항 또는 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 신생물이 전이성 유방암인 조성물.
섭생이 임의적으로 HKI-272를 추가로 포함하는, 헤르셉틴과 함께 섭생에서 투여가능한 라파마이신을 포함하는 항신생물성 약학 조성물, 또는 라파마이신과 함께 섭생에서 투여가능한 헤르셉틴을 포함하는 항신생물성 약학 조성물.
섭생이 임의적으로 헤르셉틴을 추가로 포함하는, HKI-272와 함께 섭생에서 투여가능한 라파마이신을 포함하는 항신생물성 약학 조성물, 또는 라파마이신과 함께 섭생에서 투여가능한 HKI-272 를 포함하는 항신생물성 약학 조성물.
섭생이 임의적으로 mTOR 저해자를 추가로 포함하는, HKI-272와 함께 섭생에서 투여가능한 헤르셉틴을 포함하는 항신생물성 약학 조성물, 또는 헤르셉틴과 함께 섭생에서 투여가능한 HKI-272 를 포함하는 항신생물성 약학 조성물.
제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물이 세기관지폐포암종 및 비소세포폐암을 포함하는 폐암, 유방암, 골수종, 전립선암, 머리 및 목의 암, 또는 전이성 세포암종; 자궁경부의 소세포 및 대세포 신경내분비암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신생물의 치료를 위한 것인 약학 조성물.
제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 라파마이신이 라파마이신인 약학 조성물.
제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 라파마이신이 42-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신인 약학 조성물.
제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물이 전이성 유방암의 치료를 위한 것인 약학 조성물.
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포유동물에서의 신생물의 치료에서 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 조합된 제제로서 템시롤리무스와 헤르셉틴을 함유하는 제품.
포유동물에서의 신생물의 치료에서 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 조합된 제제로서 라파마이신과 HKI-272를 함유하는 제품.
포유동물에서의 신생물의 치료에서 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 조합된 제제로서 헤르셉틴과 HKI-272를 함유하는 제품.
1 개별 포유동물의 항신생물성 치료의 과정을 함유하는 약학적 팩으로서, 팩이 단위 투약형으로 (a) 템시롤리무스의 1 단위 이상 및 (b) 헤르셉틴의 1 단위 이 상을 함유하는 약학적 팩.
1 개별 포유동물의 항신생물성 치료의 과정을 함유하는 약학적 팩으로서, 팩이 단위 투약형으로 (a) 라파마이신의 1 단위 이상 및 (b) HKI-272의 1 단위 이상을 함유하는 약학적 팩.
1 개별 포유동물의 항신생물성 치료의 과정을 함유하는 약학적 팩으로서, 팩이 단위 투약형으로 (a) 헤르셉틴의 1 단위 이상 및 (b) HKI-272의 1 단위 이상을 함유하는 약학적 팩.
포유동물에서의 신생물의 치료에 유용한 약학 조성물로서, 조성물이 단위 투약형으로 (a) 템시롤리무스의 1 단위 이상 및 (b) 헤르셉틴의 1 단위 이상, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
포유동물에서의 신생물의 치료에 유용한 약학 조성물로서, 조성물이 단위 투약형으로 (a) 라파마이신의 1 단위 이상 및 (b) HKI-272의 1 단위 이상, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
포유동물에서의 신생물의 치료에 유용한 약학 조성물로서, 조성물이 단위 투약형으로 (a) 헤르셉틴의 1 단위 이상 및 (b) HKI-272의 1 단위 이상, 및 하나 이 상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
섭생이 임의적으로 하기 화학식 A:

[식 중

R¹은 할로겐이고;

R²는 3 개 이하의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐, 피리디닐, 티오펜, 피리미딘, 또는 티아졸이고;

R³은 -O- 또는 -S-이고;

R⁴는 메틸 또는 CH₂CH₂OCH₃이고;

R⁵는 에틸 또는 메틸이고; 및

n은 0 또는 1임]

를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함하는, 헤르셉틴과 함께 섭생에서 투여가능한 라파마이신을 포함하는 항신생물성 약학 조성물, 또는 라파마이신과 함께 섭생에서 투여가능한 헤르셉틴을 포함하는 항신생물성 약학 조성물.
섭생이 임의적으로 헤르셉틴을 추가로 포함하는, 화학식 A(제 42 항에 기술 및 정의된 바와 같음)를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 섭생에서 투여가능한 라파마이신을 포함하는 항신생물성 약학 조성물, 또는 라파마이신과 함께 섭생에서 투여가능한 화학식 A(제 42 항에 기술 및 정의된 바와 같음)를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 항신생물성 약학 조성물.
섭생이 임의적으로 mTOR 저해자를 추가로 포함하는, 화학식 A(제 42 항에 기술 및 정의된 바와 같음)를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 섭생에서 투여가능한 헤르셉틴을 포함하는 항신생물성 약학 조성물, 또는 헤르셉틴과 함께 섭생에서 투여가능한 화학식 A(제 42 항에 기술 및 정의된 바와 같음)를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 항신생물성 약학 조성물.
제 1 항, 제 2 항 또는 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 라파마이신이 템시롤리무스인 조성물.
제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 라파마이신이 템시롤리무스인 약학 조성물.
제 34 항에 있어서, 라파마이신이 라파마이신, 템시롤리무스 및 42-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제품.
제 37 항에 있어서, 라파마이신이 라파마이신, 템시롤리무스 및 42-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 팩.
제 40 항에 있어서, 라파마이신이 라파마이신, 템시롤리무스 및 42-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
제 43 항에 있어서, 라파마이신이 라파마이신, 템시롤리무스 및 42-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.